霉酚酸酯治疗顽固性狼疮性肾炎的临床观察
【文献标识码】 B 【文章编号】 1684-2030(2003)01-0042-02
顽固性狼疮性肾炎(LN)仍是临床治疗上的难题，传统的静脉用甲基强的松龙联合间断环磷酰胺静脉冲击疗法(双冲击疗法)虽然提高了疗效，但药物性肝损害、骨髓抑制、感染等并发症仍是LN治疗失败甚至死亡的重要原因 [1] ;其次，LN的病变性质及程度并不均一，不少病例对传统疗法无效。我科自1998年9月～2001年9月使用新型免疫抑制剂霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)治疗13例顽固性LN，观察其疗效及副作用，报告如下。
1 资料与方法
1.1 治疗对象 13例经肾活检证实的Ⅳ型LN患者，女12例，男1例，病程6个月～8年，年龄16～47岁(平均30±9岁)。这些患者除长期使用糖皮质激素治疗外，8例曾接受双冲击疗法治疗无效或复发，2例发生骨髓明显抑制，3例出现严重的感染。MMF治疗前所有患者均有狼疮活动及激素副作用出现。
, 百拇医药
1.2 治疗方案 采用小剂量激素联合MMF治疗，所有患者在使用MMF前确定无活动性感染，外周血白细胞数>3.5×10 9 /L。除1例在使用MMF前因出现狼疮性脑病及心包积液静脉应用甲基强的松龙(总剂量3.0g)治疗外，其余病例均维持原用小剂量口服强的松龙(10～30mg/d)并逐渐减量。在整个治疗过程中不合用其它免疫抑制剂。MMF初始剂量为0.75～1.5g/d其中使用0.75g/d者3例，1.0g/d者7例，1.5g/d者3例。MMF治疗时间3～6个月。
2 结果
MMF治疗后SLE活动均明显降低，狼疮活动均明显好转。肾脏损伤程度显著减轻，肾功能明显好转。4例肾功能不全患者，经MMF治疗后，2例肾功能恢复正常，另外2例肾功能明显好转。10例(76.9%)患者尿蛋白下降超过基础值的50%，其中4例(占30.9%)尿蛋白消失。治疗后平均尿蛋白由3.62±1.24g/24h降至1.32±0.86g/24h，血清白蛋白由26.4±5.6g/L升至38.6±7.8g/L。MMF降蛋白尿的作用与治疗时间有关，60.2%的患者在MMF治疗3个月后尿蛋白显著减少。经MMF治疗后2例肉眼血尿的患者肉眼血尿消失。对肾脏病理改善的影响因条件关系仅有2例重复肾活检，2例病变明显改善，光镜检查发现，MMF治疗后肾小球细胞增生，细胞浸润及细胞性新月体数量减少。多数患者治疗初期有轻度胃部不适，纳差，无1例发生白细胞减少及肝功能损害，但有2例并发细菌性肺炎，1例发生霉菌感染，2例发生皮肤带状疱疹。
, 百拇医药
3 讨论
MMF是近年来开发的一种新型免疫抑制剂 [2] 。最初主要用于预防和治疗移植物急性排斥反应，动物实验发现MMF能延迟狼疮小鼠大量蛋白尿的出现，保护肾功能 [3] 。MMF治疗人类LN，目前仅有少数报道，发现对重症LN有一定疗效。它能减轻蛋白尿或改善肾功能，但因病例数较少，缺乏系统性研究，对MMF治疗LN的疗效尚不能做出客观评价。本文首次对多例LN用MMF联合小剂量激素治疗，证明能消除或减轻蛋白尿和血尿，改善肾功能。对2例重复肾活检证实MMF治疗后活动性病变如肾小球细胞增生，细胞浸润及细胞新月体数量明显减少。因此，本文从临床和病理两方面证实MMF对Ⅳ型LN有一定的疗效。Ⅳ型LN是LN中最常见的一种类型，病情重，预后差，是目前LN治疗中的一项难题。近30年来，细胞毒药物如CTX联合激素治疗，改善了LN远期肾存活率，间断静脉用CTX冲击疗法，则进一步减少了CTX带来的副作用。尽管如此，现有的治疗Ⅳ型LN的免疫制剂仍然存在许多难以解决的临床问题，从而影响其治疗疗效:①副作用发生率高，特别是感染、骨髓抑制及肝毒性作用 [4] ;②Ⅳ型LN存在亚型，对激素和细胞毒性药物反应不一，有些病例单用激素即能取得很好的效果，而有些病例即使采用联合治疗也不能缓解LN活动。
, http://www.100md.com
本文用MMF治疗的这些LN患者病程长，治疗经过复杂，除已使用大剂量激素外，还使用过CTX及大剂量的免疫球蛋白，属于顽固性病例，并且出现了许多免疫抑制剂带来的副作用，如股骨头坏死，感染及骨髓抑制，因此病情重笃。对这些LN，如果不积极治疗，将迅速走向终末期肾功能衰竭，并出现全身性合并症，特别是感染。这类患者的处理非常棘手。我们认为MMF是这类重症性LN治疗中的一个新发展。
MMF经口服在体内迅速水解为具有免疫抑制活性产物的霉酚酸(MPA)，MPA通过抑制细胞鸟嘌呤核苷酸的生物合成，来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞合成 [5] 。MPA是一种可逆性抑制鸟嘌呤核苷酸以经典合成途径中的限速酶，对鸟嘌呤核苷酸合成的另一条途径即补救途径无影响。因此，MMF主要影响B淋巴细胞和T淋巴细胞，对其它细胞尤其肝、骨髓细胞无影响，因而无肝及骨髓毒性作用。这就是MMF副作用小的关键所在。
虽然使用MMF未发现肝损害及骨髓抑制，但MMF导致感染的合并症仍很高，而且在治疗当中可能出现反跳现象。因此，我们认为MMF在治疗LN尚在探索阶段，有许多问题有待研究:如治疗LN，哪一类型最适宜，其合理剂量及 疗程应如何掌握。从现有的资料看，合并血管病变的LN，往往对常规抗狼疮治疗无效，但对MMF都有良好的反应。
, 百拇医药
参考文献
1 Segal BH，Sneller MC.Infectious complication of munosuooressive theraˉpyin patienfs wifh rheumafic disease.Rheum Dis Clin North Am，1997，23(2):219.
2 Sollinger HW.Mycophenolate mofetil.Kidney Int，1995，48(52):14.
3 Cirna D，Morigi M，Facchineffi D，et al.Mycophenolate mofetil Iimits reˉnal damege andprolongs life in murin lupws awfoimmune disease.Kidˉney Int，1997，51:1583.
4 胡伟新，黎磊在.重症狼疮性肾炎合并感染和肾衰应用霉酚酸酯治疗.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(5):491.
5 胡伟新.霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎及血管并发症.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(3):264.
(收稿日期:2002-10-14)
作者单位:230041武警安徽省总队医院肾内科
(编辑晓 勇), 百拇医药(陈利宏)
顽固性狼疮性肾炎(LN)仍是临床治疗上的难题，传统的静脉用甲基强的松龙联合间断环磷酰胺静脉冲击疗法(双冲击疗法)虽然提高了疗效，但药物性肝损害、骨髓抑制、感染等并发症仍是LN治疗失败甚至死亡的重要原因 [1] ;其次，LN的病变性质及程度并不均一，不少病例对传统疗法无效。我科自1998年9月～2001年9月使用新型免疫抑制剂霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)治疗13例顽固性LN，观察其疗效及副作用，报告如下。
1 资料与方法
1.1 治疗对象 13例经肾活检证实的Ⅳ型LN患者，女12例，男1例，病程6个月～8年，年龄16～47岁(平均30±9岁)。这些患者除长期使用糖皮质激素治疗外，8例曾接受双冲击疗法治疗无效或复发，2例发生骨髓明显抑制，3例出现严重的感染。MMF治疗前所有患者均有狼疮活动及激素副作用出现。
, 百拇医药
1.2 治疗方案 采用小剂量激素联合MMF治疗，所有患者在使用MMF前确定无活动性感染，外周血白细胞数>3.5×10 9 /L。除1例在使用MMF前因出现狼疮性脑病及心包积液静脉应用甲基强的松龙(总剂量3.0g)治疗外，其余病例均维持原用小剂量口服强的松龙(10～30mg/d)并逐渐减量。在整个治疗过程中不合用其它免疫抑制剂。MMF初始剂量为0.75～1.5g/d其中使用0.75g/d者3例，1.0g/d者7例，1.5g/d者3例。MMF治疗时间3～6个月。
2 结果
MMF治疗后SLE活动均明显降低，狼疮活动均明显好转。肾脏损伤程度显著减轻，肾功能明显好转。4例肾功能不全患者，经MMF治疗后，2例肾功能恢复正常，另外2例肾功能明显好转。10例(76.9%)患者尿蛋白下降超过基础值的50%，其中4例(占30.9%)尿蛋白消失。治疗后平均尿蛋白由3.62±1.24g/24h降至1.32±0.86g/24h，血清白蛋白由26.4±5.6g/L升至38.6±7.8g/L。MMF降蛋白尿的作用与治疗时间有关，60.2%的患者在MMF治疗3个月后尿蛋白显著减少。经MMF治疗后2例肉眼血尿的患者肉眼血尿消失。对肾脏病理改善的影响因条件关系仅有2例重复肾活检，2例病变明显改善，光镜检查发现，MMF治疗后肾小球细胞增生，细胞浸润及细胞性新月体数量减少。多数患者治疗初期有轻度胃部不适，纳差，无1例发生白细胞减少及肝功能损害，但有2例并发细菌性肺炎，1例发生霉菌感染，2例发生皮肤带状疱疹。
, 百拇医药
3 讨论
MMF是近年来开发的一种新型免疫抑制剂 [2] 。最初主要用于预防和治疗移植物急性排斥反应，动物实验发现MMF能延迟狼疮小鼠大量蛋白尿的出现，保护肾功能 [3] 。MMF治疗人类LN，目前仅有少数报道，发现对重症LN有一定疗效。它能减轻蛋白尿或改善肾功能，但因病例数较少，缺乏系统性研究，对MMF治疗LN的疗效尚不能做出客观评价。本文首次对多例LN用MMF联合小剂量激素治疗，证明能消除或减轻蛋白尿和血尿，改善肾功能。对2例重复肾活检证实MMF治疗后活动性病变如肾小球细胞增生，细胞浸润及细胞新月体数量明显减少。因此，本文从临床和病理两方面证实MMF对Ⅳ型LN有一定的疗效。Ⅳ型LN是LN中最常见的一种类型，病情重，预后差，是目前LN治疗中的一项难题。近30年来，细胞毒药物如CTX联合激素治疗，改善了LN远期肾存活率，间断静脉用CTX冲击疗法，则进一步减少了CTX带来的副作用。尽管如此，现有的治疗Ⅳ型LN的免疫制剂仍然存在许多难以解决的临床问题，从而影响其治疗疗效:①副作用发生率高，特别是感染、骨髓抑制及肝毒性作用 [4] ;②Ⅳ型LN存在亚型，对激素和细胞毒性药物反应不一，有些病例单用激素即能取得很好的效果，而有些病例即使采用联合治疗也不能缓解LN活动。
, http://www.100md.com
本文用MMF治疗的这些LN患者病程长，治疗经过复杂，除已使用大剂量激素外，还使用过CTX及大剂量的免疫球蛋白，属于顽固性病例，并且出现了许多免疫抑制剂带来的副作用，如股骨头坏死，感染及骨髓抑制，因此病情重笃。对这些LN，如果不积极治疗，将迅速走向终末期肾功能衰竭，并出现全身性合并症，特别是感染。这类患者的处理非常棘手。我们认为MMF是这类重症性LN治疗中的一个新发展。
MMF经口服在体内迅速水解为具有免疫抑制活性产物的霉酚酸(MPA)，MPA通过抑制细胞鸟嘌呤核苷酸的生物合成，来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞合成 [5] 。MPA是一种可逆性抑制鸟嘌呤核苷酸以经典合成途径中的限速酶，对鸟嘌呤核苷酸合成的另一条途径即补救途径无影响。因此，MMF主要影响B淋巴细胞和T淋巴细胞，对其它细胞尤其肝、骨髓细胞无影响，因而无肝及骨髓毒性作用。这就是MMF副作用小的关键所在。
虽然使用MMF未发现肝损害及骨髓抑制，但MMF导致感染的合并症仍很高，而且在治疗当中可能出现反跳现象。因此，我们认为MMF在治疗LN尚在探索阶段，有许多问题有待研究:如治疗LN，哪一类型最适宜，其合理剂量及 疗程应如何掌握。从现有的资料看，合并血管病变的LN，往往对常规抗狼疮治疗无效，但对MMF都有良好的反应。
, 百拇医药
参考文献
1 Segal BH，Sneller MC.Infectious complication of munosuooressive theraˉpyin patienfs wifh rheumafic disease.Rheum Dis Clin North Am，1997，23(2):219.
2 Sollinger HW.Mycophenolate mofetil.Kidney Int，1995，48(52):14.
3 Cirna D，Morigi M，Facchineffi D，et al.Mycophenolate mofetil Iimits reˉnal damege andprolongs life in murin lupws awfoimmune disease.Kidˉney Int，1997，51:1583.
4 胡伟新，黎磊在.重症狼疮性肾炎合并感染和肾衰应用霉酚酸酯治疗.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(5):491.
5 胡伟新.霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎及血管并发症.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(3):264.
(收稿日期:2002-10-14)
作者单位:230041武警安徽省总队医院肾内科
(编辑晓 勇), 百拇医药(陈利宏)