终末期肝病合并糖尿病与肝移植的临床研究
【摘要】 目的 探讨终末期肝病合并糖尿病患者的肝移植手术成功率及糖尿病与肝移植的关系。方法 回顾性调查分析了肝移植前102例终末期肝病患者和移植术后6个月以上生存者糖尿病及其相关的临床随访资料。结果 移植前有糖尿病组和无糖尿病组6个月生存期分别为77.41%和80.28%，统计学处理差异无显著性。移植前无糖尿病的患者中有8例发生移植后糖尿病(11.3%)。移植前糖尿病患者术后12例痊愈(38.7%)。结论 糖尿病对肝移植术后6个月生存率无明显影响，合并糖尿病的终末期肝病患者仍可视为肝移植手术的适应证。
关键词 终末期肝病 糖尿病 肝移植
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)07-0593-02
Clinical research on the interaction between diabetes mellitus
, http://www.100md.com
and liver transplantation
Fan Xiaoling，Liu Jingyuan，Shen Zhongyang，et al.
Beijing Ditan Hospital，Beijing100011.
【Abstract】 Objective To study the relationship between diabetes and live
r-transplantation and interaction of end-stage liver disease with diabetes on the success of liver transplantation.Methods The clinic and experimenˉtal data(before and after the operation about6months)of102liver transplanted patients were retrospectively reviewed and analyzed.Results The data revealed that the6-month survival rates of liver transplantation were77.4%and80.8%for the patients of end-stage liver disease with and without diabetes，respectively.There was no significant difference between the two survival rates.Eight patients(11.3%)suffered new diabetes after the liver transplantation.On the patients with diabetes，the liver transplantation displayed complicated effects:the situation of diabetes in5case(16.1%)was stood，11(35.5%)aggravated，3(9.7%)improved and12(38.7%)cured completely after the operaˉtion.The administration of immunosuppressants for6months did not result in any new cases of diabetes.Conclusion Diabetes mellit us did not have any significant adverse influence on the6-month survival of liver transplantation.The patients with diabetes at the end-stage of liver disease could be still applicable to the liver transplantation.
, 百拇医药
Key words end-stage of liver disease diabetes mellitus liver transplantation
对终末期肝病患者实施肝移植手术，是治疗肝病的有效手段之一，可有效地恢复患者的肝功能，提高其生存率，已为越来越多的临床资料所证实 [1～3] 。慢性肝病患者有着较高的糖尿病发生率 [4] ，糖尿病是否会对终末期肝病患者实施的肝移植手术成功率产生不良影响，尚无明确定论，其原因较复杂，可能与肝脏基础病因不同有关。目前国内已有多家医院开展了肝移植手术，但尚无终末期肝病合并糖尿病患者的肝移植手术成功率及糖尿病与肝移植关系的研究报道。为此，北京地坛医院与天津第一中心医院移植部协作。对102例终末期肝病患者肝移植术前、术后肝病和糖尿病的情况进行了回顾性调查研究，现将结果分析报告如下。
1 资料和方法
, http://www.100md.com 1.1 研究对象 1998年4月～2001年6月在天津市第一中心医院器官移植部接受同种异基因原位肝移植(orthoˉtopic liver transplantation，OLT)的102例患者，其中男94例，女8例，年龄28～63岁，平均41岁。肝硬化62例，肝硬化合并肝癌34例，慢性重症肝炎4例，原发性胆汁性肝硬化 2例。其中HBV感染94例，HCV感染5例，自身免疫性肝炎3例。移植前有糖尿病者31例。所有患者均择期行异基因原位肝移植手术，移植后均接受糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢霉素A和FK-506等免疫抑制剂治疗。
1.2 诊断标准 重型肝炎，肝硬变依据2000年西安第六次全国传染病寄生虫病学术会议讨论修订的病毒性肝炎诊断标准，所有肝病患者均有肝组织病理学检查确诊结果。糖尿病按1985年世界卫生组织制定的标准诊断。移植前糖尿病(pre-LT DM)定义为不同时间两次以上空腹血糖(FBG)≥7.8mmol/L(140mg/dl)或餐后2h血糖(PBG2h)或任意时间血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)的病人。移植后糖尿病(post-LT DM)是指在移植后30天后血糖符合上述标准(正在接受胃肠外营养和急性排异反应治疗时的血糖不作为参考)。
, 百拇医药
1.3 肝移植对糖尿病影响标准 将其分为5种状况。治愈:移植后血糖恢复正常且无需降糖药者;好转:移植后血糖水平下降或所需降糖药物量减少者;无变化:移植前后血糖水平无明显改变者;加重:移植后血糖水平升高或所需降糖药物量增加者。移植后糖尿病:移植后发生的新糖尿病人。
1.4 研究分析方法 回顾性调查分析患者肝移植前以及移植后6个月以上的随访资料，6个月生存率采用直接法，全部资料和数据都输进计算机处理，应用GraphPad Prism2.01软件分析结果，统计学处理采用χ 2 检验。
2 结果
2.1 糖尿病对肝移植预后的影响 在所观察的102例终末期肝病患者中，有31例术前合并糖尿病，发生率为30.4%。实施肝移植术后的随访调查发现，是否合并糖尿病对患者肝移植术后6个月的生存率无显著性影响，见表1。其中1例移植前合并糖尿病的患者在围手术期死于糖尿病高渗昏迷，该患者血糖控制虽然较差，但是同时肝功能衰竭极其严重，因而不能完全归结于此原因。另外，两组围手术期感染率亦无明显差异发现。
, http://www.100md.com
表1 移植后6个月生存率略
2.2 肝移植对糖尿病的影响 在实施肝移植手术后，移植前无糖尿病的71例患者中有8例发生移植后糖尿病(11.27%)，但大部分患者(63例)的血糖水平无明显改变。而在移植前糖尿病组(31例)，肝移植手术对患者的糖尿病影响较复杂，5例无明显变化(16.1%)，11例加重(35.5%)，3例好转(9.7%)，12例痊愈(38.7%)。
2.3 移植术后免疫抑制剂对糖尿病的影响 肝移植术后病人均常规使用免疫抑制剂类固醇激素、FK-506或环孢霉素A，在连续使用免疫抑制剂6个月后，未出现新的糖尿病病例。绝大部分合并糖尿病患者，应用降糖药物后可理想控制血糖水平。其中1例移植后糖尿病人一度血糖控制不理想，在减少FK-506剂量后血糖控制良好。
3 讨论
糖尿病是慢性肝病较常见的肝外并发症之一。笔者曾对北京地区慢性肝炎和肝硬变合并糖尿病的发生率进行过调查，其结果为10.25% [4] 。在本次研究中发现，102例终末期肝病患者中，合并糖尿病患者为31例，发病率达到30.4%，远高于普通慢性肝病合并糖尿病的发生率，进一步提示应重视肝病合并糖尿病的防治。
, http://www.100md.com
终末期肝病的肝移植治疗，国内外专家已取得一定的成功经验。对于合并糖尿病终末期与无糖尿病的终末期肝病患者的手术成功率，国外已有部分报道 [2，3，5] ，认为糖尿病对肝移植无显著影响。但是国外研究的对象大多为酒精性肝硬化和肝癌，而我国终末期肝病主要与乙肝病毒感染相关，合并糖尿病者是否适应肝移植，目前尚无明确的定论。本研究结果显示，102例终末期肝病患者中，94例与HBV感染有关，5例与HCV感染有关，其肝移植手术成功率(术后6个月的生存率)为77.42%，与无糖尿病组80.28%相比较，差异无显著性。这表明，在手术条件和技术已经较成熟后，对终末期肝病合并糖尿病患者是可以实施肝移植手术的，糖尿病对肝移植受体的6个月生存率没有明显影响，结果与国外的报道基本一致。
在终末期肝病患者中，合并糖尿病的主要发病机制被认为是由于胰岛素抵抗和肝损伤致细胞膜特异性胰岛素受体减少引起糖代谢异常，因此有人称为“肝源性糖尿病” (hepatogenic diabetes)，但是慢性肝病合并糖尿病的发病机理是复杂的，从理论上讲，肝移植后能使肝功能恢复正常，因而这种糖尿病会痊愈或得到改善，但是结果是肝移植后糖尿病的转归表现为多样化，半数以上患者糖尿病痊愈或好转，说明这部分患者的糖尿病可能主要与肝脏受损害致肝功能减退有关;肝移植后一些患者糖尿病并不改善或加重，可能与HBV、HCV病毒直接对胰岛细胞损害和肝脏损害均有关，这些患者存在胰岛功能的衰竭，适合进行肝-胰联合移植 [2，3，5，6] 。
, 百拇医药
移植后糖尿病发生亦不容忽视，短期内未见对肝移植受体的不良影响，不代表对长期生存率也没有影响。肝移植手术本身就是一种较大的应激，另外移植后必须常规应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，这些已知的使血糖升高因素的存在使肝移植与糖尿病的相互影响变得较为复杂。移植后免疫抑制剂对血糖的影响可能有个体特异性，激素、FK-506对糖代谢的影响也已有报道，使用FK-506的患者中30.7%出现高血糖副作用，使用低剂量的FK-506，糖尿病的发病率降至10.5%。糖耐量的异常与这两种药物的剂量呈正相关 [5] 。但也有研究认为FK-506的剂量与移植后糖尿病的发生无关 [7] 。本组病例肝移植后应用免疫抑制剂半年，虽然无新糖尿病病例发生，并不能说明移植后糖尿病与之无关。发生移植后糖尿病中1例患者，一度血糖控制不理想，在减少FK-506用量后血糖控制明显改善。免疫抑制剂可能是移植后糖尿病的危险因素，故本组病例仍需追踪研究。
本研究结果显示，移植前糖尿病对肝移植的近期预后无明显不良影响。大多数患者移植前糖尿病移植后能得到不同程度的改善，但是有小部分患者糖尿病加重，还应对移植后糖尿病引起重视。无论移植前有无糖尿病，移植后均要密切注视血糖的变化，积极防治移植后糖尿病。合并糖尿病的终末期肝病患者也是肝移植的适应证，肝移植与糖尿病的相互影响是复杂且多方面的，将进一步研究。
, http://www.100md.com
参考文献
1 谷川，沈中阳，郝明利，等.原位肝移植70例报告.中华器官移植杂志，2001，22(2):75-77.
2 Steinmuller T，Stockmann M，Jonas S，et al.The Impact of liver transˉplantation on diabetes mellitus.Transplantation Proceedings，2001，33(1-2):1393.
3 Shetty A，Wilson S，Kuo P，et al.Liver transplantation improves cirrhosis-
associated impaired oral glucose tolerance.Transplantation，2000，69(11):2451-2455.
, 百拇医药
4 范小玲，徐道振，李景，等.北京地区慢性病毒性肝炎合并糖尿病的临床调查.中华传染病杂志，2001，19(2):115-116.
5 Ericzon B，Groth C，Bismuth H，et al.Glucose metabolism in liver transˉplant recipients treated with FK506or cyclosporin in the European mulˉticentre study.Transpl Int，1994，Suppl1:11-14.
6 Perseghin G，Mazzaferro V，Sereni L P，et al.Contribution of reduced inˉsulin sensitivity and secretion to the pathogenesis of hepatogenous diaˉbetes;effect of liver transplantation.Hepatology，2000，31:694-703.
, http://www.100md.com
7 Fernandez L A，Lehmann R，Luzi L，et al.The effects of maintenance doses of FK506versus cyclosporine A on glucose and lipid metabolism after orthotopic liver transplantation.Transplantation，1999，68:1532-1541.
作者单位:1 100011北京地坛医院
2 天津第一中心医院
(收稿日期:2003-04-03)
(编辑 于少伟), 百拇医药
关键词 终末期肝病 糖尿病 肝移植
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)07-0593-02
Clinical research on the interaction between diabetes mellitus
, http://www.100md.com
and liver transplantation
Fan Xiaoling，Liu Jingyuan，Shen Zhongyang，et al.
Beijing Ditan Hospital，Beijing100011.
【Abstract】 Objective To study the relationship between diabetes and live
r-transplantation and interaction of end-stage liver disease with diabetes on the success of liver transplantation.Methods The clinic and experimenˉtal data(before and after the operation about6months)of102liver transplanted patients were retrospectively reviewed and analyzed.Results The data revealed that the6-month survival rates of liver transplantation were77.4%and80.8%for the patients of end-stage liver disease with and without diabetes，respectively.There was no significant difference between the two survival rates.Eight patients(11.3%)suffered new diabetes after the liver transplantation.On the patients with diabetes，the liver transplantation displayed complicated effects:the situation of diabetes in5case(16.1%)was stood，11(35.5%)aggravated，3(9.7%)improved and12(38.7%)cured completely after the operaˉtion.The administration of immunosuppressants for6months did not result in any new cases of diabetes.Conclusion Diabetes mellit us did not have any significant adverse influence on the6-month survival of liver transplantation.The patients with diabetes at the end-stage of liver disease could be still applicable to the liver transplantation.
, 百拇医药
Key words end-stage of liver disease diabetes mellitus liver transplantation
对终末期肝病患者实施肝移植手术，是治疗肝病的有效手段之一，可有效地恢复患者的肝功能，提高其生存率，已为越来越多的临床资料所证实 [1～3] 。慢性肝病患者有着较高的糖尿病发生率 [4] ，糖尿病是否会对终末期肝病患者实施的肝移植手术成功率产生不良影响，尚无明确定论，其原因较复杂，可能与肝脏基础病因不同有关。目前国内已有多家医院开展了肝移植手术，但尚无终末期肝病合并糖尿病患者的肝移植手术成功率及糖尿病与肝移植关系的研究报道。为此，北京地坛医院与天津第一中心医院移植部协作。对102例终末期肝病患者肝移植术前、术后肝病和糖尿病的情况进行了回顾性调查研究，现将结果分析报告如下。
1 资料和方法
, http://www.100md.com 1.1 研究对象 1998年4月～2001年6月在天津市第一中心医院器官移植部接受同种异基因原位肝移植(orthoˉtopic liver transplantation，OLT)的102例患者，其中男94例，女8例，年龄28～63岁，平均41岁。肝硬化62例，肝硬化合并肝癌34例，慢性重症肝炎4例，原发性胆汁性肝硬化 2例。其中HBV感染94例，HCV感染5例，自身免疫性肝炎3例。移植前有糖尿病者31例。所有患者均择期行异基因原位肝移植手术，移植后均接受糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢霉素A和FK-506等免疫抑制剂治疗。
1.2 诊断标准 重型肝炎，肝硬变依据2000年西安第六次全国传染病寄生虫病学术会议讨论修订的病毒性肝炎诊断标准，所有肝病患者均有肝组织病理学检查确诊结果。糖尿病按1985年世界卫生组织制定的标准诊断。移植前糖尿病(pre-LT DM)定义为不同时间两次以上空腹血糖(FBG)≥7.8mmol/L(140mg/dl)或餐后2h血糖(PBG2h)或任意时间血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)的病人。移植后糖尿病(post-LT DM)是指在移植后30天后血糖符合上述标准(正在接受胃肠外营养和急性排异反应治疗时的血糖不作为参考)。
, 百拇医药
1.3 肝移植对糖尿病影响标准 将其分为5种状况。治愈:移植后血糖恢复正常且无需降糖药者;好转:移植后血糖水平下降或所需降糖药物量减少者;无变化:移植前后血糖水平无明显改变者;加重:移植后血糖水平升高或所需降糖药物量增加者。移植后糖尿病:移植后发生的新糖尿病人。
1.4 研究分析方法 回顾性调查分析患者肝移植前以及移植后6个月以上的随访资料，6个月生存率采用直接法，全部资料和数据都输进计算机处理，应用GraphPad Prism2.01软件分析结果，统计学处理采用χ 2 检验。
2 结果
2.1 糖尿病对肝移植预后的影响 在所观察的102例终末期肝病患者中，有31例术前合并糖尿病，发生率为30.4%。实施肝移植术后的随访调查发现，是否合并糖尿病对患者肝移植术后6个月的生存率无显著性影响，见表1。其中1例移植前合并糖尿病的患者在围手术期死于糖尿病高渗昏迷，该患者血糖控制虽然较差，但是同时肝功能衰竭极其严重，因而不能完全归结于此原因。另外，两组围手术期感染率亦无明显差异发现。
, http://www.100md.com
表1 移植后6个月生存率略
2.2 肝移植对糖尿病的影响 在实施肝移植手术后，移植前无糖尿病的71例患者中有8例发生移植后糖尿病(11.27%)，但大部分患者(63例)的血糖水平无明显改变。而在移植前糖尿病组(31例)，肝移植手术对患者的糖尿病影响较复杂，5例无明显变化(16.1%)，11例加重(35.5%)，3例好转(9.7%)，12例痊愈(38.7%)。
2.3 移植术后免疫抑制剂对糖尿病的影响 肝移植术后病人均常规使用免疫抑制剂类固醇激素、FK-506或环孢霉素A，在连续使用免疫抑制剂6个月后，未出现新的糖尿病病例。绝大部分合并糖尿病患者，应用降糖药物后可理想控制血糖水平。其中1例移植后糖尿病人一度血糖控制不理想，在减少FK-506剂量后血糖控制良好。
3 讨论
糖尿病是慢性肝病较常见的肝外并发症之一。笔者曾对北京地区慢性肝炎和肝硬变合并糖尿病的发生率进行过调查，其结果为10.25% [4] 。在本次研究中发现，102例终末期肝病患者中，合并糖尿病患者为31例，发病率达到30.4%，远高于普通慢性肝病合并糖尿病的发生率，进一步提示应重视肝病合并糖尿病的防治。
, http://www.100md.com
终末期肝病的肝移植治疗，国内外专家已取得一定的成功经验。对于合并糖尿病终末期与无糖尿病的终末期肝病患者的手术成功率，国外已有部分报道 [2，3，5] ，认为糖尿病对肝移植无显著影响。但是国外研究的对象大多为酒精性肝硬化和肝癌，而我国终末期肝病主要与乙肝病毒感染相关，合并糖尿病者是否适应肝移植，目前尚无明确的定论。本研究结果显示，102例终末期肝病患者中，94例与HBV感染有关，5例与HCV感染有关，其肝移植手术成功率(术后6个月的生存率)为77.42%，与无糖尿病组80.28%相比较，差异无显著性。这表明，在手术条件和技术已经较成熟后，对终末期肝病合并糖尿病患者是可以实施肝移植手术的，糖尿病对肝移植受体的6个月生存率没有明显影响，结果与国外的报道基本一致。
在终末期肝病患者中，合并糖尿病的主要发病机制被认为是由于胰岛素抵抗和肝损伤致细胞膜特异性胰岛素受体减少引起糖代谢异常，因此有人称为“肝源性糖尿病” (hepatogenic diabetes)，但是慢性肝病合并糖尿病的发病机理是复杂的，从理论上讲，肝移植后能使肝功能恢复正常，因而这种糖尿病会痊愈或得到改善，但是结果是肝移植后糖尿病的转归表现为多样化，半数以上患者糖尿病痊愈或好转，说明这部分患者的糖尿病可能主要与肝脏受损害致肝功能减退有关;肝移植后一些患者糖尿病并不改善或加重，可能与HBV、HCV病毒直接对胰岛细胞损害和肝脏损害均有关，这些患者存在胰岛功能的衰竭，适合进行肝-胰联合移植 [2，3，5，6] 。
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移植后糖尿病发生亦不容忽视，短期内未见对肝移植受体的不良影响，不代表对长期生存率也没有影响。肝移植手术本身就是一种较大的应激，另外移植后必须常规应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，这些已知的使血糖升高因素的存在使肝移植与糖尿病的相互影响变得较为复杂。移植后免疫抑制剂对血糖的影响可能有个体特异性，激素、FK-506对糖代谢的影响也已有报道，使用FK-506的患者中30.7%出现高血糖副作用，使用低剂量的FK-506，糖尿病的发病率降至10.5%。糖耐量的异常与这两种药物的剂量呈正相关 [5] 。但也有研究认为FK-506的剂量与移植后糖尿病的发生无关 [7] 。本组病例肝移植后应用免疫抑制剂半年，虽然无新糖尿病病例发生，并不能说明移植后糖尿病与之无关。发生移植后糖尿病中1例患者，一度血糖控制不理想，在减少FK-506用量后血糖控制明显改善。免疫抑制剂可能是移植后糖尿病的危险因素，故本组病例仍需追踪研究。
本研究结果显示，移植前糖尿病对肝移植的近期预后无明显不良影响。大多数患者移植前糖尿病移植后能得到不同程度的改善，但是有小部分患者糖尿病加重，还应对移植后糖尿病引起重视。无论移植前有无糖尿病，移植后均要密切注视血糖的变化，积极防治移植后糖尿病。合并糖尿病的终末期肝病患者也是肝移植的适应证，肝移植与糖尿病的相互影响是复杂且多方面的，将进一步研究。
, http://www.100md.com
参考文献
1 谷川，沈中阳，郝明利，等.原位肝移植70例报告.中华器官移植杂志，2001，22(2):75-77.
2 Steinmuller T，Stockmann M，Jonas S，et al.The Impact of liver transˉplantation on diabetes mellitus.Transplantation Proceedings，2001，33(1-2):1393.
3 Shetty A，Wilson S，Kuo P，et al.Liver transplantation improves cirrhosis-
associated impaired oral glucose tolerance.Transplantation，2000，69(11):2451-2455.
, 百拇医药
4 范小玲，徐道振，李景，等.北京地区慢性病毒性肝炎合并糖尿病的临床调查.中华传染病杂志，2001，19(2):115-116.
5 Ericzon B，Groth C，Bismuth H，et al.Glucose metabolism in liver transˉplant recipients treated with FK506or cyclosporin in the European mulˉticentre study.Transpl Int，1994，Suppl1:11-14.
6 Perseghin G，Mazzaferro V，Sereni L P，et al.Contribution of reduced inˉsulin sensitivity and secretion to the pathogenesis of hepatogenous diaˉbetes;effect of liver transplantation.Hepatology，2000，31:694-703.
, http://www.100md.com
7 Fernandez L A，Lehmann R，Luzi L，et al.The effects of maintenance doses of FK506versus cyclosporine A on glucose and lipid metabolism after orthotopic liver transplantation.Transplantation，1999，68:1532-1541.
作者单位:1 100011北京地坛医院
2 天津第一中心医院
(收稿日期:2003-04-03)
(编辑 于少伟), 百拇医药