甲基强的松龙冲击疗法联合肾综组方治疗激素抵抗型肾病综合征的临床观察
【摘要】 目的 观察甲基强的松龙冲击疗法联合肾综组方对激素抵抗型肾病综合征的临床疗效。方法 对符合入选标准的16例激素抵抗型肾病综合征运用甲基强的松龙冲击疗法联合肾综组方治疗，观察治疗前与治疗后8周患者24h尿、尿蛋白、血脂、血浆白蛋白等的变化。结果 治疗后1例无效，其余皆为显效或有效。总有效率93.75%。24h尿量较治疗前有显著增加(P<0.05)。24h尿蛋白定量较治疗前显著降低(P<0.05)。未有明显副作用。结论 甲基强的松龙冲击疗法联合肾综组方对激素抵抗性肾病综合征的治疗有效。
关键词 甲基强的松龙 激素抵抗型肾病综合征 中西医结合
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)18-2712-02
激素抵抗型肾病综合征，常规激素治疗时常反复发作，在大多数患者中，可发展到终末期肾病。以往的治疗方案常配合细胞毒药物或免疫抑制剂。使用此类药物，常因其毒副作用大，疗效差而受限。我们对广州市第十二人民医院自2001年8月～2003年3月住院患者应用甲基强的松龙冲击联合肾综组方治疗激素抵抗型肾病综合征病例进行疗效观察，并探讨其可能的作用机制。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 临床资料 激素抵抗型肾病综合征患者16例，男10例，女6例;年龄21～48岁，平均34岁。由于病人经济及其他原因，其中只有8例行肾活检。病理类型:膜性肾病2例，膜增生性肾炎1型5例，微小病变性肾病1例。
1.2 入选标准 原发性肾病综合征经过常规治疗方法(包括激素1～1.5mg·kg -1 d -1，治疗8～12周，卧床休息、降脂、降压、抗血小板凝聚及利尿消肿)，患者症状不缓解，仍有高度水肿及大量蛋白尿>3.5g/d;或者缓解后又复发者。病程较长，反复治疗或加用细胞毒药物或免疫抑制剂无效，同意接受冲击疗法者。
1.3 排除标准 (1)继发性肾综;(2)急进性肾炎;(3)年龄>65岁;(4)有明确心血管疾病者，包括高血压;(5)有糖尿病、溃疡病、合并感染者;(6)经补钾后，血钾>4mmol/L者;(7)精神病、产褥期、新近肠胃吻合术、角膜溃疡等;(8)出院后失访或治疗过程中接受其他治疗者。
, 百拇医药
1.4 治疗方法 采用甲基强的松龙1.0g/d加入5%葡萄糖300ml中静脉滴注1h，连续冲击3d为1疗程，如果无效，5天后再用1疗程，不超过3个疗程，接着应用强地松1mg·kg -1 d -1口服8周，以后逐渐减量，每周减原药量的10%，在剂量减到0.5mg/kg时改为两日药量，隔日清晨顿服;在使用甲基强的松龙同时口服我院自拟肾综组方，在甲基强的松龙冲击治疗阶段，用肾综1号，组成:女贞子15g，旱莲草15g，益母草20g，丹皮12g，地骨皮12g，全蝎2g，生地黄24g，枸杞子12g，知母15g，龟版30g(先煎)，玄参15g。在激素减量治疗阶段，用肾综Ⅱ号，组成:熟地15g，山药15g，山萸肉15g，茯苓15g，泽泻15g，丹皮3g，附子6g，肉桂6g，车前子30g(另包)，牛膝15g，麦冬12g。在激素维持治疗阶段，用肾 综Ⅲ号，组成:党参15g，北芪15g，白术10g，芡实10g，金樱子10g，补骨脂10g，当归15g，赤芍12g。
1.5 检测指标 (1)治疗前及治疗期间每周记录患者临床症状及体征，包括24h尿量、体重、血压、浮肿变化情况。(2)每周检测血常规、尿常规、血Cr、血BUN、血清K + 、Na +、Cl - 、Ca 2+ 、血糖、血脂、胸片、肾脏B超，于治疗前及治疗后各检查1次。
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1.6 统计学方法 试验数据均采用(ˉx±s)表示，计数资料采用率或构成比表示;显著性检验采用t检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 疗效评价标准 显效:尿蛋白定性持续3次(±～-)，24h尿蛋白定量<200mg，血常规及肾功能无变化;有效:尿蛋白定性(+～++)，24h尿蛋白定量减少0.5～1.0g，血常规及肾功能无变化;无效:尿蛋白定性无明显变化，24h尿蛋白定量减少<0.25g，血常规及肾功能无变化或加重。
2.2 疗效评价及病理类型 治疗后除1例无效，病理类型为膜增生性肾炎Ⅰ型外，其余皆为显效或有效。总有效率93.75%。
2.3 临床症状及体征变化情况 经过治疗以后，患者的临床症状及体征均有不同程度的改善，浮肿减轻明显，除4例变化不明显外，其余病例浮肿基本消失。
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2.4 检测指标的变化 经过治疗后，24h尿量较治疗前有显著增加(P<0.05)。24h尿蛋白定量较治疗前显著降低(P<0.05)。治疗前后肝肾功能、血浆白蛋白、血糖、甘油三酯、血电解质方面差异无显著性。
2.5 副作用 经过随访观察未出现由于激素常见的副作用，如感染、皮肤痤疮、消化性溃疡、水电解质紊乱等而停药。有2例患者出现血压轻度升高，经过对症处理后血压恢复正常。
表1 治疗前后24h尿量和24h尿蛋白定量比较
注:与治疗前比较， ˇ P<0.05
3 讨论
本研究应用甲基强的松龙冲击，然后过渡到强的松口服，每周递减原药量最后应用维持量的激素同时联合肾综组方治疗激素抵抗型肾病综合征病例进行疗效观察，患者临床症状及体征均有明显改善。24h尿量及尿蛋白定量治疗前后比较差异有显著性。
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激素抵抗性肾病综合征在临床上治疗比较棘手，蛋白尿一般持续存在，是指一组具有不同的组织学表现的疾病。大多数患者最终进展为终末期肾病是其唯一的结果 [1，2] 。Hari等报道静脉给予超生理剂量的激素可用于需快速免疫抑制和抗炎治疗情况如系统性红斑狼疮、肾移植、激素抵抗性肾病综合征 [3] 。糖皮质激素与细胞浆中的糖皮质激素受体结合进入细胞核后:(1)结合于DNA启动子上的糖皮质激素反应元件，调控各种细胞因子的表达;(2)与激活蛋白-1(AP-1)结合并抑制其活性;(3)与核因子κB(NF-κB)结合而阻碍其功能，并促进核因子抑制因子(ⅠκB)的合成，从而抑制NF-κB活性。糖皮质激素通过上述机制可产生下列效应:(1)抑制炎症细胞向病变组织游走和聚集;(2)抑制多种致炎症因子的产生;(3)抑制抗体的产生和作用;(4)降低补体水平。糖皮质激素发挥抗免疫、抗炎症的作用。大剂量皮质激素可与细胞膜受体相结合或通过生物化学方式作用于细胞膜。这种作用发生迅速，可产生糖皮质激素冲击治疗的特色效应。另外，炎症细胞特别是CD4 + 的T淋巴细胞的凋亡只发生于糖皮质激素冲击治疗时 [4] 。在肾脏疾病方面，糖皮质激素能减轻急性炎症时的渗出，稳定溶酶体膜，减少纤维蛋白的沉着，降低毛细血管通透性而减少尿蛋白漏出;此外，尚可抑制各种细胞因子的合成如TNFα、IL-2和IL-6等并抑制慢性炎症中的增生反应，降低成纤维细胞活性，减轻组织修复所致的纤维化 [5] 。
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甲基强的松龙冲击疗法因为需较高剂量的静脉激素，这种治疗可能会带来严重副作用，包括高血压、心律失常、感染、骨质疏松、内分泌失调、水钠潴留等副作用。中医认为糖皮质激素是纯阳之品，大量引用会引起阴虚阳亢之症，如眩晕、口干、烦躁等表现，在大剂量使用糖皮质激素冲击 治疗阶段使用肾综Ⅰ号(二至丸合大补阴丸加减)滋阴降火，减少副作用。方中女贞子、枸杞子具有促进淋巴细胞转化功能的作用，鳖甲、元参有延长抗体存在时间的作用，且对某些细菌有抑制作用 [6] 。在激素减量阶段，患者常可阴损及阳、出现阴阳两虚，治宜阴阳双补，加重补阳药，应用肾综Ⅱ号(肾气丸加减)有助于减少机体对激素的依赖，防止症状反跳;具有抵抗外源性激素反馈抑制，防止出现皮质激素撤减综合征，具有调节下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的功能，还能增强细胞免疫和增加抗体以调整肾综的免疫紊乱 [7] 。在激素维持治疗阶段，以固本为主，脾肾乃先天及后天之本，治以温补脾肾。甲基强的松龙冲击疗法配合肾综组方的应用，不仅可以加强激素的治疗效果，并能减少和减轻大量使用激素引起的副作用。
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本研究纳入病例病程较长，其他方法治疗效果差，应用甲基强的松龙冲击联合中医辨证分型治疗取得较好效果的短期疗效。但由于研究条件所限，未能实现全部病例的病理分型支持，样本量小，观察时间较短，缺乏对照组比较。实验得出初步结论，有待进一步扩大样本含量深入研究。
参考文献
1 Brodchl J.Conventional therapy for idopathic nephrotic syndrome in children.Clin Nephrol，1991，35:8-15.
2 Ponticellic，Passerini P.Conventional treatment of idiopathic rephrotic syndrome and membranous nephropathy in adults.Clin Nephrol，1991，35:16-21.
, http://www.100md.com
3 Hari P，Srivastava RH.Pulse corticosteroid therapy with melthylpredˉnisolone or dexamethsone.Indian J Pediatr，1998，65(4):557-560.
4 叶任高，周树录.甲基强的松龙冲击疗法临床应用的经验.肾脏病与透析肾移植杂志，2002，11(5):437-438.
5 陈灏珠.实用内科学.第11版.北京:人民卫生出版社，2001，2204.
6 叶任高，张芸菁.皮质激素治疗成人原发性肾病综合征的研究.中华肾脏病杂志，1990，6(5):271.
7 魏连波，刘冠贤.叶任高肾脏病临床备要.北京:人民卫生出版社，1997，153-162.
作者单位:510000广东省广州市第十二人民医院
广州中医药大学第二临床医学院
(编辑秋 实), http://www.100md.com(杨瑞玲)
关键词 甲基强的松龙 激素抵抗型肾病综合征 中西医结合
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)18-2712-02
激素抵抗型肾病综合征，常规激素治疗时常反复发作，在大多数患者中，可发展到终末期肾病。以往的治疗方案常配合细胞毒药物或免疫抑制剂。使用此类药物，常因其毒副作用大，疗效差而受限。我们对广州市第十二人民医院自2001年8月～2003年3月住院患者应用甲基强的松龙冲击联合肾综组方治疗激素抵抗型肾病综合征病例进行疗效观察，并探讨其可能的作用机制。
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1 资料与方法
1.1 临床资料 激素抵抗型肾病综合征患者16例，男10例，女6例;年龄21～48岁，平均34岁。由于病人经济及其他原因，其中只有8例行肾活检。病理类型:膜性肾病2例，膜增生性肾炎1型5例，微小病变性肾病1例。
1.2 入选标准 原发性肾病综合征经过常规治疗方法(包括激素1～1.5mg·kg -1 d -1，治疗8～12周，卧床休息、降脂、降压、抗血小板凝聚及利尿消肿)，患者症状不缓解，仍有高度水肿及大量蛋白尿>3.5g/d;或者缓解后又复发者。病程较长，反复治疗或加用细胞毒药物或免疫抑制剂无效，同意接受冲击疗法者。
1.3 排除标准 (1)继发性肾综;(2)急进性肾炎;(3)年龄>65岁;(4)有明确心血管疾病者，包括高血压;(5)有糖尿病、溃疡病、合并感染者;(6)经补钾后，血钾>4mmol/L者;(7)精神病、产褥期、新近肠胃吻合术、角膜溃疡等;(8)出院后失访或治疗过程中接受其他治疗者。
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1.4 治疗方法 采用甲基强的松龙1.0g/d加入5%葡萄糖300ml中静脉滴注1h，连续冲击3d为1疗程，如果无效，5天后再用1疗程，不超过3个疗程，接着应用强地松1mg·kg -1 d -1口服8周，以后逐渐减量，每周减原药量的10%，在剂量减到0.5mg/kg时改为两日药量，隔日清晨顿服;在使用甲基强的松龙同时口服我院自拟肾综组方，在甲基强的松龙冲击治疗阶段，用肾综1号，组成:女贞子15g，旱莲草15g，益母草20g，丹皮12g，地骨皮12g，全蝎2g，生地黄24g，枸杞子12g，知母15g，龟版30g(先煎)，玄参15g。在激素减量治疗阶段，用肾综Ⅱ号，组成:熟地15g，山药15g，山萸肉15g，茯苓15g，泽泻15g，丹皮3g，附子6g，肉桂6g，车前子30g(另包)，牛膝15g，麦冬12g。在激素维持治疗阶段，用肾 综Ⅲ号，组成:党参15g，北芪15g，白术10g，芡实10g，金樱子10g，补骨脂10g，当归15g，赤芍12g。
1.5 检测指标 (1)治疗前及治疗期间每周记录患者临床症状及体征，包括24h尿量、体重、血压、浮肿变化情况。(2)每周检测血常规、尿常规、血Cr、血BUN、血清K + 、Na +、Cl - 、Ca 2+ 、血糖、血脂、胸片、肾脏B超，于治疗前及治疗后各检查1次。
, http://www.100md.com
1.6 统计学方法 试验数据均采用(ˉx±s)表示，计数资料采用率或构成比表示;显著性检验采用t检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 疗效评价标准 显效:尿蛋白定性持续3次(±～-)，24h尿蛋白定量<200mg，血常规及肾功能无变化;有效:尿蛋白定性(+～++)，24h尿蛋白定量减少0.5～1.0g，血常规及肾功能无变化;无效:尿蛋白定性无明显变化，24h尿蛋白定量减少<0.25g，血常规及肾功能无变化或加重。
2.2 疗效评价及病理类型 治疗后除1例无效，病理类型为膜增生性肾炎Ⅰ型外，其余皆为显效或有效。总有效率93.75%。
2.3 临床症状及体征变化情况 经过治疗以后，患者的临床症状及体征均有不同程度的改善，浮肿减轻明显，除4例变化不明显外，其余病例浮肿基本消失。
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2.4 检测指标的变化 经过治疗后，24h尿量较治疗前有显著增加(P<0.05)。24h尿蛋白定量较治疗前显著降低(P<0.05)。治疗前后肝肾功能、血浆白蛋白、血糖、甘油三酯、血电解质方面差异无显著性。
2.5 副作用 经过随访观察未出现由于激素常见的副作用，如感染、皮肤痤疮、消化性溃疡、水电解质紊乱等而停药。有2例患者出现血压轻度升高，经过对症处理后血压恢复正常。
表1 治疗前后24h尿量和24h尿蛋白定量比较
注:与治疗前比较， ˇ P<0.05
3 讨论
本研究应用甲基强的松龙冲击，然后过渡到强的松口服，每周递减原药量最后应用维持量的激素同时联合肾综组方治疗激素抵抗型肾病综合征病例进行疗效观察，患者临床症状及体征均有明显改善。24h尿量及尿蛋白定量治疗前后比较差异有显著性。
, 百拇医药
激素抵抗性肾病综合征在临床上治疗比较棘手，蛋白尿一般持续存在，是指一组具有不同的组织学表现的疾病。大多数患者最终进展为终末期肾病是其唯一的结果 [1，2] 。Hari等报道静脉给予超生理剂量的激素可用于需快速免疫抑制和抗炎治疗情况如系统性红斑狼疮、肾移植、激素抵抗性肾病综合征 [3] 。糖皮质激素与细胞浆中的糖皮质激素受体结合进入细胞核后:(1)结合于DNA启动子上的糖皮质激素反应元件，调控各种细胞因子的表达;(2)与激活蛋白-1(AP-1)结合并抑制其活性;(3)与核因子κB(NF-κB)结合而阻碍其功能，并促进核因子抑制因子(ⅠκB)的合成，从而抑制NF-κB活性。糖皮质激素通过上述机制可产生下列效应:(1)抑制炎症细胞向病变组织游走和聚集;(2)抑制多种致炎症因子的产生;(3)抑制抗体的产生和作用;(4)降低补体水平。糖皮质激素发挥抗免疫、抗炎症的作用。大剂量皮质激素可与细胞膜受体相结合或通过生物化学方式作用于细胞膜。这种作用发生迅速，可产生糖皮质激素冲击治疗的特色效应。另外，炎症细胞特别是CD4 + 的T淋巴细胞的凋亡只发生于糖皮质激素冲击治疗时 [4] 。在肾脏疾病方面，糖皮质激素能减轻急性炎症时的渗出，稳定溶酶体膜，减少纤维蛋白的沉着，降低毛细血管通透性而减少尿蛋白漏出;此外，尚可抑制各种细胞因子的合成如TNFα、IL-2和IL-6等并抑制慢性炎症中的增生反应，降低成纤维细胞活性，减轻组织修复所致的纤维化 [5] 。
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甲基强的松龙冲击疗法因为需较高剂量的静脉激素，这种治疗可能会带来严重副作用，包括高血压、心律失常、感染、骨质疏松、内分泌失调、水钠潴留等副作用。中医认为糖皮质激素是纯阳之品，大量引用会引起阴虚阳亢之症，如眩晕、口干、烦躁等表现，在大剂量使用糖皮质激素冲击 治疗阶段使用肾综Ⅰ号(二至丸合大补阴丸加减)滋阴降火，减少副作用。方中女贞子、枸杞子具有促进淋巴细胞转化功能的作用，鳖甲、元参有延长抗体存在时间的作用，且对某些细菌有抑制作用 [6] 。在激素减量阶段，患者常可阴损及阳、出现阴阳两虚，治宜阴阳双补，加重补阳药，应用肾综Ⅱ号(肾气丸加减)有助于减少机体对激素的依赖，防止症状反跳;具有抵抗外源性激素反馈抑制，防止出现皮质激素撤减综合征，具有调节下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的功能，还能增强细胞免疫和增加抗体以调整肾综的免疫紊乱 [7] 。在激素维持治疗阶段，以固本为主，脾肾乃先天及后天之本，治以温补脾肾。甲基强的松龙冲击疗法配合肾综组方的应用，不仅可以加强激素的治疗效果，并能减少和减轻大量使用激素引起的副作用。
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本研究纳入病例病程较长，其他方法治疗效果差，应用甲基强的松龙冲击联合中医辨证分型治疗取得较好效果的短期疗效。但由于研究条件所限，未能实现全部病例的病理分型支持，样本量小，观察时间较短，缺乏对照组比较。实验得出初步结论，有待进一步扩大样本含量深入研究。
参考文献
1 Brodchl J.Conventional therapy for idopathic nephrotic syndrome in children.Clin Nephrol，1991，35:8-15.
2 Ponticellic，Passerini P.Conventional treatment of idiopathic rephrotic syndrome and membranous nephropathy in adults.Clin Nephrol，1991，35:16-21.
, http://www.100md.com
3 Hari P，Srivastava RH.Pulse corticosteroid therapy with melthylpredˉnisolone or dexamethsone.Indian J Pediatr，1998，65(4):557-560.
4 叶任高，周树录.甲基强的松龙冲击疗法临床应用的经验.肾脏病与透析肾移植杂志，2002，11(5):437-438.
5 陈灏珠.实用内科学.第11版.北京:人民卫生出版社，2001，2204.
6 叶任高，张芸菁.皮质激素治疗成人原发性肾病综合征的研究.中华肾脏病杂志，1990，6(5):271.
7 魏连波，刘冠贤.叶任高肾脏病临床备要.北京:人民卫生出版社，1997，153-162.
作者单位:510000广东省广州市第十二人民医院
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