左氧氟沙星在社区获得性肺炎治疗中的疗效和安全性
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编者按 社区获得性肺炎(CAP)发病率高，对人类健康危害大。自20世纪90年代以来，多个国际学术组织都推荐使用新氟喹诺酮类(FQ)作为CAP门诊病人或住院病人的经验治疗。新FQ疗效好，使用安全，临床应用也越来越广。如何用好这类新药，延长其临床使用寿命，是当前广大医师需要考虑的问题。有关左氧氟沙星静滴液的使用方法，国内外差异很大。在美国，通常为500 mg或750 mg静脉滴注，每天1次；在国内，通常为200 mg，静脉滴注，每天1~2次。采用大剂量每天一次的疗法有何依据？左氧氟沙星的药代学/药效学特点有哪些？如何结合这些特点进行CAP经验治疗？
第一制药(北京)有限公司特邀美国俄亥俄州东北大学医学院内科学系主任James S. Tan教授以及上海复旦大学华山医院抗生素研究所所长张婴元教授进行有关左氧氟沙星(可乐必妥)500 mg静滴液临床应用与实验研究的演讲。本报根据两位专家的演讲材料，整理成文供广大读者参考。
左氧氟沙星最早于1993年在日本开始临床应用，是迄今唯一获得美国FAD批准用于耐青霉素肺炎链球菌肺炎治疗的FQ，也是目前全球临床使用经验最多者，用药病例已达3亿多例次。左氧氟沙星的广泛应用与该药的独特药理学特征以及CAP的发病特点相关。
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一、 CAP的发病特点
CAP是一种常见病，已越来越成为一个严重健康问题。该病以老年人最多见，发病率随年龄增大而升高，病原体以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体多见(图1)，并且常为多种病原体的同时感染或序贯感染。有很高比例CAP病人为肺炎衣原体与其他病原体的合并感染(表1)。鉴于CAP病人发病年龄大和经常为多重病原体感染的特点，在CAP治疗时，需要采用一种能迅速起效、广泛覆盖各种典型或不典型病原体、细菌耐药率低而安全性高的抗菌药物。左氧氟沙星的药理学研究表明，该药正是符合这一要求的药物。
图1 根据年龄分析的CAP住院率
(资料来自俄亥俄社区性肺炎发生率研究小组)
表1 62例肺炎衣原体感染病人的其他致病菌分布
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致病菌
例数(%)
肺炎链球菌
10(16.1)
肺炎支原体
6(9.7)
流感嗜血杆菌
6(9.7)
金黄色葡萄球菌
4(6.5)
卡他莫拉菌
2(3.2)
, http://www.100md.com 肺炎军团菌
1(1.6)
单一病原体(肺炎衣原体)
40(64.5)
二、 左氧氟沙星的药效学特征
多项研究显示，左氧氟沙星对下列病原体均有很好疗效：肺炎链球菌(包括对青霉素敏感、中敏或耐药者)、溶血性链球菌、对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌(包括ESBLs-和ESBLs+)、部分厌氧菌、支原体、衣原体、脲原体、军团菌属、分枝杆菌等(表2)。对铜绿假单胞菌的疗效与环丙沙星相似，对嗜麦芽窄食单胞菌的疗效与其他新FQ相似。另外，左氧氟沙星在肺组织和肺上皮黏液中浓度高，峰药浓度与给药剂量正相关，能有效地杀灭呼吸系统中的常见致病菌。左氧氟沙星能广泛覆盖各种典型或不典型病原体，这种特性使左氧氟沙星在CAP治疗中具有其他抗菌药物无法比拟的作用和地位。
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表2 左氧氟沙星药敏实验结果(MIC，mg/L)
细菌
株数
MIC50
MIC90
抑菌率%
肺炎链球菌(PSSP)
62
0.5
1
100
肺炎链球菌(PISP)
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38
0.5
1
100
肺炎链球菌(PRSP)
21
0.5
1
100
溶血性链球菌
42
0.5
0.5
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100
MSSA
56
0.125
4
87.5
流感嗜血杆菌
81
0.5
2
91.4
卡他莫拉菌
31
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≤0.06
≤0.06
100
肺炎克雷伯菌(ESBLs-)
35
≤0.06
1
91.4
肺炎克雷伯菌(ESBLs+)
62
2
8
54.8
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铜绿假单胞菌
50
1
16
60
嗜麦芽窄食单胞菌
50
0.5
2
92
临床研究也已经证实，采用对典型和非典型致病菌均有效的药物治疗可显著降低因CAP入院治疗老年病人的30天住院病死率(图2)。FQ治疗者病死率下降最明显，比头孢曲松治疗者显著降低36%。另有研究表明，左氧氟沙星单药治疗效果优于头孢曲松/头孢呋辛(+大环内酯类)和其他对照药物。
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图2 抗菌药物对CAP老年病人30天住院病死率的影响
三、左氧氟沙星的PK/PD(药代/药动学)特征
在使用左氧氟沙星时，大剂量单次给药与小剂量多次给药哪种方式更合理呢？根据药物浓度与细菌最小抑菌浓度(MIC)的关系，抗菌药物可以分为时间依赖性杀菌药和浓度依赖性杀菌药两类。左氧氟沙星属于浓度依赖性杀菌药，疗效主要取决于峰药浓度(Cmax)与MIC的比值以及24小时药时曲线下面积(AUC24)与MIC的比值。因此，在使用左氧氟沙星时，最大程度提高Cmax/MIC比值及AUC24/MIC比值，可加快杀菌速度，提高疗效并减少细菌耐药性产生(图3)。另外，本类药物抗生素后效应较长(3~4小时)，也支持在安全的前提下大剂量给药的方式。左氧氟沙星的这些特征表明，左氧氟沙星大剂量给药可取得更佳的疗效。临床研究也已经证实，左氧氟沙星500~750 mg每天一次治疗有很好的疗效。
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图3 FQ的浓度依赖性杀菌作用
(血浆浓度越高，杀菌作用越迅速)
左氧氟沙星半衰期长(6~8小时)，口服生物利用度高(99%以上)，口服给药与静脉滴注几乎等效。因此，对病重病人可以采用先静滴，在病情缓解后改口服的序贯用药方式，这样可节省医疗费用，增加病人依从性。
四、左氧氟沙星大剂量治疗的安全性
临床经验表明接受左氧氟沙星750 mg每天一次者与接受从250 mg每天1次至500 mg每天2次者相比，不良事件的总发生率、类型和分布相似；在剂量为250 mg~750 mg范围时，总安全性资料基本无变化，病人都能良好耐受，因而左氧氟沙星可使用大剂量。但并不是所有FQ都可依浓度依赖性原则增加治疗剂量的。自FQ类上市以来，已有数种FQ因不良反应而中止开发或撤出市场(表3)。
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表3 FQ安全性标志性事件
日 期
事 件
1992年6月
替马沙星：因溶血综合征自动撤出市场(N=92)
1993年3月
洛美沙星：上市后光敏毒性反应
1996年12月
司氟沙星：药物说明书中增加光敏毒性反应和QTc间期延长
2001年
曲伐沙星：因严重肝脏不良反应撤出市场(N=40)
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1999年11月
克林沙星：开发中止(光敏毒性反应)
1999年12月
莫西沙星和加替沙星：药物说明书中增加QTc间期延长
2002年
加替沙星：低血糖/高血糖
五、左氧氟沙星作为呼吸道感染治疗用药的优点
对常见呼吸道致病菌有非常好的抗菌活性；非常好的生物利用度；呼吸道上皮细胞中药物浓度高。虽然世界范围内，呼吸道常见致病菌对FQ的耐药性正在不断上升，但总的来说还是很低的(个别情况例外)。当前临床使用左氧氟沙星，有其他药物无法比拟的安全性。临床经验表明，无论是单用还是合用，治愈率都非常高，副作用极少。
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六、 治疗建议
由于CAP病人多为老年人，并且常有其他合并症，不及时采取有效抗菌治疗，则会发生严重后果。在病人入院后8小时内必须给予抗菌药物治疗，否则30天病死率将升高。最近美国已建议，要在病人就诊挂号后4小时内即给予抗菌治疗。
病人住院后，重症感染者或暂不能口服者可采用先给予静脉滴注再改为口服的序贯疗法。注射液的滴注时间应在60分钟以上，以减少局部药物不良反应。在病情缓解后，可改为口服左氧氟沙星治疗。口服剂量同静脉给药剂量(表4)。改口服治疗的标准是：咳嗽和呼吸改善；T<37.8℃至少8小时；白细胞计数正常；能充分进食。
表4 建议给药方案
感染
主要病原
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每日剂量(mg)
疗程(日)
社区获得性肺炎
肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体
500
7~14
医院获得性肺炎
肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌
500~750
7~14
慢性支气管炎急性加重
肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌
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500
7
急性窦炎
肺炎链球菌、流感嗜血杆菌
500
10~14
皮肤软组织感染
溶血性链球菌
MSSA，革兰阴性杆菌
300
500
7~14
7~14
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急性肾盂肾炎
大肠埃希菌
300~500
10
单纯性下尿路感染
大肠埃希菌
300
3~5
结 语
左氧氟沙星疗效明显，安全性好，口服生物利用度高，与静脉用药效价相等，可以每天给药一次，使用方便。住院病人可先静脉滴注，病情好转后再改为口服治疗。妊娠期和哺乳期妇女以及婴幼儿不可使用，未成年人在无明确指征时仍应尽量避免应用。
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