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蛋白质组研究为中医药发展带来新曙光
http://www.100md.com 2004年5月13日 《中国中医药报》 第2141期
     蛋白质组概念的提出

    “蛋白质组”概念,是由澳大利亚学者最先提出的,其定义为:蛋白质组是一个细胞或组织所表达的全部蛋白质成分。现在比较公认的概念是,在一种细胞内存在的全部蛋白质。

    蛋白质组研究与已往传统蛋白质研究大不相同,它通过对细胞内蛋白质进行大规模的分离和分析鉴定,获得相应蛋白的各参数,如相对分子量、等电点、表达量和胞内定位等,对不同时间和空间发挥功能的特定蛋白质群体进行研究,注重全面性和整体性。基因组基本上是稳定不变的,而蛋白质组的表达是动态的,具有时空性和可调节性。通过对蛋白质组的研究,可获得无法单独从基因水平上获得的信息。例如,基因预测产物是否与实际表达产物一致、基因产物的浓度以及翻译后修饰情况如何等。蛋白质组研究能独立于基因组的研究而进行,并且对基因组的研究是一种完善和补充。蛋白质表达图谱比基因组表达图谱更能真实地反映生物体的功能机制,所以蛋白质组的研究具有深远重大的意义。它是在组织细胞的整体蛋白质水平上,探索蛋白质作用模式、功能机理、调节控制以及蛋白质群体内的相互关系,而使人们获得对疾病过程、细胞生理病理过程及调控网络的全面而深入的认识,以揭示生命活动的基本规律。蛋白质组的研究也为临床诊断、基础生理病理研究、药物筛选和新药开发等诸多领域提供了理论依据。现代社会的中医研究如何借鉴和引入这些新观点、新技术?成为学者们当前普遍关注的重点和热点。
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    蛋白质组用于中医证本质研究

    中医药学是我国历代医家的宝贵经验总结。它经过数千年的发展,形成了以整体观念、恒动观念和辨证论治为特点的独特理论体系。鉴于蛋白质组研究为中医药研究带来了新的曙光,特别是对中医证的研究,最近,我国中西医结合学者提出了今后中医药研究的五点思路:证候与基因组的相关性研究;证候与蛋白质组的研究;体质与易感基因的研究;中药药理与基因及蛋白质组学研究;中医辨证论治的个体化治疗模式与疾病基因多态性关系的研究。

    中医理论的基本特点之一是辨证论治,而论治决定于辨证。中医学认为:正常的生理和心理活动过程,是机体内部及其内外环境的相对平衡和谐调;疾病的发生发展是致病因素作用下,机体内部及内外环境相互关系的失调;证候是疾病发展过程中某一阶段的病理变化实质的概括。因此,证本质是中西医结合研究最重要的攻克对象。从中西医结合医学的角度来看,中医证本质的含义是指,引起证发生发展的物质基础。这些物质决定着证的发生发展之动态变化过程,是证在这一过程中产生的特殊物质。于是,学者们提出了:中医证的本质,是细胞内基因诱生性表达的细胞因子;中医证的基本发病学机理,是由于细胞因子网络功能紊乱的结果。因此,细胞因子的本质,是多肽即蛋白质组研究的主要内容之一。
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    证有明显的整体性。蛋白质组研究亦从整体水平上,反映了疾病过程中,蛋白质表达的动态演变过程。这与中医辨证论治的认识方法具有极大的相似性。有学者认为:证本质研究的近期目标是,寻找和确定中医证的客观指标,对证进行定量的表达;远期目标是,用客观检测指标,对疾病做定量的证诊断;于是便实现了证本质研究的最终目的,即以现代医学的客观指标为中介,实现中、西两种医学本质上的交汇与融合。

    蛋白质组的研究有助于诊疗手段的提高。传统的中医辨病只停留在用望、闻、问、切四诊来收集临床资料,其中问诊占有相当重要的地位,具有一定的主观性,而其余三诊又缺乏客观的量化指标,影响了辨病的客观性。加上各人对客观事物即疾病的把握尺度不同、理解也不相同,很多具有重要意义的临床经验仅为医家各自多年的心得体会,对后辈的传道解惑缺乏统一的、客观的描述指标,阻碍了中医事业的继承和发展。而在疾病的发生发展过程中,机体内蛋白质的合成、分解代谢及表达都会发生异常改变。通过对正常及病变样本中,蛋白质组成分差异的比较;再通过对相同疾病的不同证型,其异同点之间进行比较。这样,人们就有可能从整体上,发现某些疾病、同病异证的特有蛋白质表达,建立蛋白质多态性与疾病中医分型、辨证用药之间,系统的、有规律的联系。在复杂的多种致病因素作用下找到证候的共同本质,从而制订出标准参照物,使得疾病的辨证分型及用药具有客观性、准确性及重复性。这将进一步提高中医对疾病规律的认识和治疗水平,有助于疾病的早期诊断和治疗。同时,中医证本质的研究将对中药临床药效学的研究提供帮助。而且,基于用蛋白质组研究解释辨证论治,是应用现代科学语言对传统中医理论进行更好的阐释,会使中医更易在国际上获得认可,使中医走向世界。
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    蛋白质组研究在中药发展中的应用

    药物遗传学、药物基因学和药物蛋白质组学等生物技术手

    段已成为全新的现代药物研究方法,并逐步成为发现新的药物治疗靶、鉴定先导化合物、论证新药物的药理作用、研究新药物代谢规律及毒副反应的有效方法。有学者认为:中药的基本作用机理是调节细胞因子网络的功能态平衡,从而起到治疗中医

    “证” 和相关西医“病”的目的及效果。中药的作用方式是多靶点、多环节、多层次的调节方式,以中医理论为指导,采用现代的科学技术方法,走中西医结合的道路,已是专业人士对中药现代化研究的共识。

    中药进入人体发挥作用的最终环节大多是药物分子与蛋白质的反应。通过对蛋白质组的研究可以为中药新药开发研究提供靶蛋白。据文献报道,可以被用于靶蛋白的蛋白质种类在1000~4000种之间。
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    有学者认为,蛋白质组研究在药物开发中的应用主要有:药物靶点的发现;靶点的评价、认定和筛选的优化;药物毒理学分子与临床前安全性评价。因此,以基因及蛋白质表达为指标,以基因及蛋白质调控改变体内环境和进行功能修饰为研究方向,进行中药复方多组分的多环节、多靶点作用研究,可望对中药复方的作用机理研究取得突破性进展。这就是,药物包括中药的蛋白质组研究具有巨大的、潜在的经济和社会效益所在。

    还有学者认为:蛋白质组研究有助于治疗手段的提高;还可以促进新药的开发和利用,通过了解经典复方不同配伍组方与相应蛋白质表达的差异性,进而了解不同组方的分子作用机制,可从中发现治疗相关疾病定性、定量的复方新药;还有助于药物毒性分析及药物疗效的评价,因为用药前后机体蛋白质组表达的变化,为寻找标志药物毒性和疗效好坏的特征蛋白质提供了可能。此外,蛋白质芯片技术的发展,为单味药有效成分的筛选提供了技术支持。

    分子生物学理论技术的崛起和发展,为实现我国的中医药现代化提供了良好的机遇和条件。我们可以充分地把中医药现代化研究与生命科学相联系,用生命科学,尤其是用后基因组时代的思路和方法来推动中药现代化的发展。

    中医作为一门研究人体的学科,其发展与其他各门科学的发展是相互联系、相互渗透、相互促进以及不可分割的。只有将传统中医与现代科学技术紧密结合起来,寻找有效结合点,利用相关学科的发展来不断自我完善,走与现代化科学知识和技术相结合的实验科学之路,才能从根本上推动中医药事业的发展。随着基因图谱的完成,生物医学研究进入后基因组时代,蛋白质作为生命活动的功能物质,使人们的研究热点再一次转向了蛋白质。蛋白质是生物功能的体现者,蛋白质组的研究使得人们对生命的科学认识进一步深化,其发展对医学的发展具有重要意义。中医学也不例外,二者的充分结合将为中医药的自身发展创新提供有力的技术支持,基于蛋白质组研究,我国中医药事业必将获得极大的发展。, http://www.100md.com( 刘晓燕 吕志平)