儿童的多巴反应性肌张力失常
中国人民解放军总医院神经内科
【摘要】 目的：加强对多巴反应性肌张力失常(DRD)或伴有明显昼夜间波动的遗传性进行性肌张力失常(HPD)的认识和重视。方法：描述我们近2年诊治的4例DRD患儿之临床表现、辅助检查与治疗。结果：男1例，女3例，均为独生子女，无家族史。发病年龄5.5~11y，平均8.5y(±3.19)，诊断前平均病程0.5~2y(±0.71)。表现为缓慢起病，肢体发僵，足趾屈曲、内翻畸形或伴有上肢震颤；症状均呈晨轻暮重。查体发现四肢肌张力强直性或齿轮样增高，双下肢腱反射活跃至亢进，3例病理征可疑阳性。辅助检查：血清学检查、CSF、头颅CT/ MRI和神经电生理检查均正常。来我院前均未确诊、治疗无效。对小剂量美多巴均有明显疗效，平均剂量为93.75mg/d(±36.08)。结论：本病为少见的遗传性运动障碍疾病，大部分在儿童期起病，典型者诊断不难。小剂量多巴制剂有显著、持久的疗效；早期用安坦、金刚烷胺治疗有效。
【关键词】 肌张力失常 左旋多巴
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多巴反应性肌张力失常(Dopa-responsive dystonia，DRD) 是一种具有独特临床表现的遗传运动障碍性疾病，呈常染色体显性或隐性遗传。由日本Segwa[1](1976)首先描述其临床特征，美国Nygaard-TG等[2](1988)提出DRD的概念，故又称Segwa-Nygaard综合征。同义名如伴有明显昼夜间波动的遗传进行性肌张力失常(HPD)或Segawa病、多巴反应性波动性肌张力失常、少年遗传性肌张力失常-帕金森症及多巴反应性肌张力失常(DRD)。大部分在儿童期起病，国内仅有少数病例报道，以往认为罕见。近2年我们遇到4例在外院未确诊的DRD，为了加强对本病的认识和重视，现报道如下。
1病例资料
例1 男，12 y，半年前开始出现左下肢无力，走路不自然，3mo后逐渐进展，行走时即出现左足尖内勾，行走困难。曾诊为"痉挛性截瘫"。"进行性脊髓性肌萎缩"。近来症状加重，晨起行走3~5m左足即内翻，右下肢明显僵硬，划弧样步态，躯干向右扭转，姿势异常。休息或卧床后症状消失，下午和晚上症状明显，晨起或午睡后症状明显减轻。经治疗无效。体检：智力正常，语言流利，脑神经正常，K-F环(-)，四肢肌力5级，张力增高，下肢最明显，痉挛步态，易跌倒，双上肢腱反射活跃，下肢亢进，双侧偶有病理征。脊柱稍向右屈曲。无小脑征，深浅感觉正常。血、尿、便常规、肝肾功能检查均正常。头颅CT、EEG、CSF检查均正常。诊为DRD，服用美多巴125 mg/d，3d后症状几乎消失，停服用美多巴1d，症状再现。随予美多巴62.5 mg/d，1w后症状显著好转出院。
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例2 女，7y，双手颤抖，行走困难、站立不稳，1.5y，加重8mo入院。于1999年6月家长发现患儿拧瓶盖时双手发抖、尤以写字、持物时明显，随后发现站立不稳，易向后倒，姿势失常，右下肢明显发僵，右足尖内勾，划弧样步态，行走困难，持续2~3min。休息后症状消失，疲劳时加重，下午和晚上症状明显。此后逐渐加重，走30~50 m后即变缓慢，右下肢明显拖步，四肢僵硬，双足尖着地，活动更加困难，但休息后活动可正常。下午后和晚间症状更重。发病前无诱因。检查：智力、语言正常，合作。K-F环(-)，双上肢写字、持物时明显细颤抖，动作缓慢，双上肢肌张力增高不恒定，右上肢伴随活动减少，下肢痉挛步态，易跌倒，双足尖跖屈状态，活动后出现姿势异常，下肢腱反射亢进，双侧偶有病理征。血、尿、便常规、血生化检查正常；血清铜氧化酶、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)轻度增高；脑CT、肝、脾、肾B-超、EEG、EMG均正常。诊为DRD，服用美多巴62.5 mg/d，3d后症状显著好转，之后用美多巴62.5 mg/次，2次/d，治疗5d显著好转出院。
, http://www.100md.com 例3 女，8y，因右足内翻、行走困难2y入院。1998年9月无诱因出现右足尖内勾，行走时右下肢发僵，划弧样步态，行走缓慢，易跌倒，不能跑步，逐渐加重。6mo后，晨起行走100m而后出现双下肢发僵，1y后加重，出现双足内翻，足尖着地，明显痉挛步态。服得理多50mg/次，2次/d，次日明显好转，维持约3w，上述症状复显，伴四肢抖动，继续治疗无效。发病无诱因。体检：智力正常，K-F环(-)，脑神经正常，四肢肌力、肌容积正常，连续活动后肌张力呈齿轮样增高，左上肢显著，双下肢痉挛步态，双下肢腱反射亢进，双踝震挛(+)，双侧病理征(+)，无小脑征。辅助检查：血、尿、便常规和血生化、肝功能、出凝血时间、免疫球蛋白、血清铜氧化酶、脑CT、腰段MRI、双肾B超检查均正常。诊为DRD，用美多巴62.5 mg/d，3d后症状显著好转，5d后肌张力正常，步态基本正常出院。
例4 女，13y，行走姿势异常2年于2000年8月门诊。无诱因出现左足尖着地、足内翻，数月后右下肢发僵，足尖着地，行走姿势和步态异常，动作慢，易跌倒。休息后症状消失，疲劳时加重，下午和晚上症状明显。此后逐渐加重。发病前无诱因，无家族史。检查：K-F环(-)，四肢无震颤，行走时姿势、步态异常，左足呈马蹄内翻，动作慢之，上肢基本正常，下肢肌张力增高，病理征(-)。脑CT(-)。试用美多巴半片/d， 治疗2w后症状基本完全控制。
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2讨论
DRD的实际患病率要比想象的多得多，在青少年常误为脑性瘫痪、遗传性痉挛性截瘫、肝豆状核变性、进行性脊髓性肌萎缩、儿童特发扭转肌张力失常、少年型帕金森症或帕金森病(PD)、苍白球-黑质色素变性(HSS)等；在成人多误为帕金森病或帕金森综合征以及进行性核上性麻痹(PSP)等。由于因本病对小剂量多巴有显著疗效，预后相对较好。因此对本病应有充分的认识和重视，以免误诊误治。
2.1本文4例有以下特点：①均具有帕金森症的一些临床表现，如震颤、肌强直、运动减少和姿势异常；②具有局部肌张力失常的某些特点，如足趾过度屈曲、足尖着地、内翻畸形；③儿童期发病，平均发病年龄8.5y(±3.19)；④此4例均为独生子女，无诱因，无家族史；⑤均有日间明显的症状波动，即早晨和午休后症状显著改善；⑥辅助检查：脑CT、三大常规、血清生化和血清铜氧化酶检查等均正常；⑦用小量美多巴取得显著效果(≤125mg/d)，剂量稍大不耐受。根据上述特点，可以否定帕金森症，也不同于一般的肌张力失常。符合DRD的诊断。DRD属常染色体显性或隐性遗传，可出现散发病例。本文4例无家族史、未做基因检查，对诊断不利。Nygaard[2] 指出，在儿童或青少年期出现肌张力失常的步态障碍，双侧性脑瘫，散发的痉挛性截瘫，共济失调症候群，及青少年的帕金森症的鉴别诊断，必须考虑到DRD。对左旋多巴发生戏剧性和快速的效果，因此，伴有这些症候群的所有患者均应该采取这种诊断性治疗。
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2.2 DRD的临床特征： Segawa-M[3](2000)将DRD的临床特征归纳为：⑴1~10岁发病伴有足的肌张力失常。极少数在成年有姿势性震颤；⑵症状明显的日间波动，而随年龄减弱(attenuates with age)；⑶20岁以前表现进展，而随年龄增长减弱，而40岁后无进展；⑷主要症状：下肢为主的姿势性肌张力失常，可发生头后仰的痉挛性斜颈，无轴性扭转肌张力失常或动眼危象；⑸后期发生8~10 Hz的姿势性震颤。无PD的4~5Hz的静止性震颤；⑹运动迟缓表现在后期，移动的活动度(locomotive activity)保持至晚期；⑺全部腱反射亢进，某些有踝阵挛或纹状趾(striatal toe)，无巴氏征；⑻对左旋多巴明显、持续有效，无任何副作用；后期可能减量；初期10年感到左旋多巴无效；⑼存在左侧优先受累；⑽女性多见；⑾矮身高；⑿常染色体显性遗传，外显率低。
DRD与帕金森病(PD)鉴别表
项 目 多巴反应性肌张力失常(DRD) 帕金森病(PD)
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遗传因素 常显遗传，基因定位于第14号染色体长臂；GTPCHⅠ基因突变有关 10%～15%有阳性家族史，常显遗传或多基因遗传；与线粒体DNA突变有关
发病机制 GTPCHⅠ活性部分降低，影响四氢生物喋呤的合成，间接影响纹状体DA的合成，导致DA功能不足 黑质DA神经元细胞变性、死亡，DA神经元减少，导致纹状体DA含量显著减少
纹状体内DA含量 正常或稍低 明显降低
18F-多巴摄取率(PET) 基本正常 降低，纹状体内DA和储蓄能力下降
病理学改变 黑质的DA神经元数量正常 黑质致密部的DA神经元显著减少，可见Lewy小体及胶质增生
发病年龄 多于儿童期发病，5~10年为症状高峰 50～60岁起病占2/3，30岁以下1%，青少年少见
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首发症状 以步态异常，如足尖行走、马蹄内翻足，姿势异常等常见 以表情减少、震颤、肌强直、运动迟缓和姿势障碍等多见
症状明显昼夜间波动 明显、常见，早晨或休息后症状明显减轻 不明显，午后可稍加重
双下肢反射活跃、伴拇趾强直性伸展 常见 偶见
足趾畸形、内翻 常见 无
表情减少、震颤、肌强直、运动迟缓和姿势障碍 部分具备，中、晚期可见 常见，中、晚期具全
对小量左旋多巴效应 显效 不佳
长期左旋多巴综合征 无 多见
2.3 治疗与预后
DRD对小量左旋多巴类药物反应良好，应用安坦、金刚烷胺以及卡马西平治疗有效。同时，小剂量多巴制剂(复方左旋多巴62.5mg~125mg/d)取得非常满意的效果，是关键的治疗性诊断。但本文4例均不能耐受较大剂量多巴制剂(≤125mg/d)。DRD有与PD同样的发病基础，即由于纹状体内多巴胺(DA)能神经元功能不足，故抗胆碱能药物可有较好的效果。金刚烷胺能促进突触前DA释放或抑制突触间隙的DA重吸收，因而也可改善DRD的症状。卡马西平对DA重吸收有一定阻滞作用，使兰斑中肾上腺素增加，后者缺乏可能与肌张力障碍有关，故对DRD亦有一定疗效(Nygaard，TG.1991)。经观察病程较长的患者，病程20年以上者仍可生活自理或能做部分家务，表明DRD比PD预后好得多；小量多巴类药物有显著疗效，而不出现长期左旋多巴治疗综合征。DRD患者由于缺乏BH4，TH早期减少，也影响结节漏斗的(tuberoinfundibular)DA神经元的DA-D4受体，并引起童年身高增长的停滞[3，4]。对于因长期肌张力失常所致的脊柱、足部畸形，可采用器械康复、功能锻炼等综合性方法帮助恢复。
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2.4 病因与发病机制的研究
近几年关于DRD的病因研究重点集中在GTPCHⅠ基因的研究。Nygaard，TG等[5](1993)报道DRD基因位于14q22.1。Ichinose H等[6] (1995)发现，DRD/HPD与鸟苷三磷酸环化水解酶Ⅰ(guanosine triphosphate cyclohydrolase I，GTPCHⅠ)基因突有相关，两者属同一种疾病单元。已克隆了人的GTPCHⅠ基因，并绘制HPD/DRD基因谱，将 CTPCH-1基因定位于染色体14 q22.l-q22.2.(Ann Neurol. 1995；37:405)Ichinose，H等[7](1999)又阐明致病基因有2种类型，常染色体显性遗传的DRD(AD-DRD)即Segawa 描述的HPD。而发现大量的异质接合的GTPCHⅠ缺失，它不能以通常的基因组DNA顺序分析来检测。Furukawa-Y等[8](1996)导致大脑GTP-CH I活性部分的减少为GTP-CH I基因突变的结果。测量CSF新蝶呤浓度，在鉴别DRD 和早发PD伴肌张力失常(EOP-D)是有用的。Bezin L等[9](1998)在GCH1基因的编码区， 70%的DRD病例已发现60种突变，而另外一些GCH1机能障碍的原因尚未明了。已发现DRD患者中有两种GTPCHⅠ基因突变，该基因突变导致GTPCHⅠ活性部分降低而影响四氢生物喋呤的合成，研究证实患者脑脊液中四氢生物喋呤水平降低，喋呤代谢障碍间接影响纹状体DA的合成，导致纹状体DA功能不足的表现，如肌张力失常、帕金森症表现等[10，11] 。尽管大多数DRD患者有GTPCHⅠ基因功能障碍，但该基因的常规基因组DNA序列测定该酶编码，大约有40%DRD患者未发现任何突变，而使分子学诊断陷入困难。对一代3例的DRD家庭的研究，推断大的基因组GTPCHⅠ的缺失可以说明，某些"突变-阴性" (mutation-negative)的患者伴显性遗传的DRD[11]。DRD多属常染色体显性遗传或少数隐性遗传和部分散发病例。
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Segawa，M[3]在其多年研究的基础上，2000年对DRD的病因与发病机制发表综述性报道。HPD/DRD的基因位于14q22.1-q22.2。系由于GTPCHⅠ的基因异常引起的一种常染色体显性遗传的肌张力失常。杂合基因异常引起四氢生物蝶呤(BH4)部分地减少，并选择性地影响酪氨酸羟化酶 (TH) 的合成。在黑质纹状体(NS)的末梢存在DA神经元TH的减少，主要在纹状体的腹区域，并阻碍(disfacilitates)纹状体的D1受体直接通路。因而解除抑制性传出通路和经特殊的通路下降到网状脊髓束而发生姿势性肌张力失常，和通过上升通路到丘脑的腹外侧核而产生姿势性震颤。这还阻止传出至上丘，并且影响眼的随意急动，而避免影响桥脑脚核(PPN)，临床上保留移动的(locomotive)运动。在HPD/DRD的病理生理中，纹状体的间接通路或传出与这些通路联接，DA-D2受体未受累及。因此，未发现帕金森症的塑料样的强直、静止性震颤、齿轮样强直或L-多巴引起的异动症。神经病理未发现变性的改变。实验室检查提示：在整个病程中，TH和DA活动水平在正常价值的20%左右。因此，年龄依赖的临床过程，明显的进展是在前10~15年，20~30岁趋于平稳，30岁以后大概为稳定的过程，恰反映与年龄相关的正常的黑质纹状体(NS)DA神经元的末梢，TH活性减退的变化。日间的波动也是反映末梢的TH活性的生理性波动。纹状体间接通路功能的成熟在前10~15年和在前30年，DA-D2受体发生减少的变化，也反映症状随年龄变化，通过调整肌张力为基础。基底节到丘脑的上升性传出神经后来功能的发生，可以引起姿势性震颤，在10~20岁出现，而在30~40岁占优势。在HPD/DRD由于缺乏BH4，TH早期减少，也影响结节漏斗部的DA神经元的DA-D4受体，和引起童年身高增加停滞。NS-DA神经元重要的正常保存功能，由末梢的DA含量代替L-多巴，使运动症状完全缓解并且维持效果而没有任何副作用。如果在青春期前应用L-多巴，也可改善矮的身高。到目前，GCH1基因被检测出60个突变。除了2在家庭有不同的人种的背景外，在众多家庭中基因突变的部位不同，而显示出相同的突变。在试验上，一个异常的杂合基因减少酶的生产不到50%，例如某些低于20%，其他在30%~40%左右，这种情况在临床上分别为有症状的患者和无征状的携带者。另外的试验显性负效应，不同家族或突变部位不同。这些可能是发生家庭内产生变化的背景，那就是，某些有遗传早发现象(anticipation)，而其它的症状和临床过程是完全相同的，或在一个家庭中差别与一代人(generation)无任何关系。
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参考文献
1 Segawa M， Hosaka A， Miyagawa F， et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Adv Neurol，1976，14:215-233.
2 Nygaard TG， Marsden CD， Duvoisin RC. Dopa-responsive dystonia. Adv Neurol， 1988， 50: 377-384.
3 Segawa-M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain-Dev. 2000，22(Suppl 1)：S65-80
4 Furukawa Y，Guttman M，Sparagana SP，et al. Dopa-responsive dystonia due to a large deletion in the GTP cyclohydrolase I gene. Ann Neurol. 2000，47(4): 517-20
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5 Nygaard，TG，Wilhelmsen，KC， Risch，NJ，et al. Linkage mapping of dopa-responsive dystonia (DRD) to chromosome 14q. Nat-Genet. 1993，5(4): 386-91
6 Ichinose H，Ohye T，Takahashi E，et al. CTPCH-1 gene mapped to 14 q22.l-q22.2. Ann Neurol. 1995，37:405-408
7 Ichinose H， Suzuki T， Inagaki H，et al. Molecular genetics of dopa-responsive dystonia. Biol-Chem. 1999; 380 (12): 1355-64
8 Furukawa Y， Shimadzu M，Rajput AH， et al. GTP-cyclohydrolase I gene mutations in hereditary progressive amd dopa-responsive dystonia. Ann Neurol. 1996; 39 (5): 609-617
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9 Bezin L， Nygaard TG， Neville JD， et al. Reduced lymphoblast neopterin detects GTP cyclohydrolase dysfunction in dopa-responsive dystonia [see comments]. Neurology. 1998; 50(4): 1021-1027
10 Tassin J， Durr A， Bonnet AM，et al. Levodopa-responsive dystonia. GTP cyclohydrolase I or parkin mutations? Brain. 2000 ， 123 ( Pt 6): 1112-21
11 Greene PE， Bressman SB， Ford B，et al. Parkinsonism， dystonia， and hemiatrophy. Mov-Disord. 2000，15(3): 537-41
2001-8-14, 百拇医药(《中华儿科杂志》)
【摘要】 目的：加强对多巴反应性肌张力失常(DRD)或伴有明显昼夜间波动的遗传性进行性肌张力失常(HPD)的认识和重视。方法：描述我们近2年诊治的4例DRD患儿之临床表现、辅助检查与治疗。结果：男1例，女3例，均为独生子女，无家族史。发病年龄5.5~11y，平均8.5y(±3.19)，诊断前平均病程0.5~2y(±0.71)。表现为缓慢起病，肢体发僵，足趾屈曲、内翻畸形或伴有上肢震颤；症状均呈晨轻暮重。查体发现四肢肌张力强直性或齿轮样增高，双下肢腱反射活跃至亢进，3例病理征可疑阳性。辅助检查：血清学检查、CSF、头颅CT/ MRI和神经电生理检查均正常。来我院前均未确诊、治疗无效。对小剂量美多巴均有明显疗效，平均剂量为93.75mg/d(±36.08)。结论：本病为少见的遗传性运动障碍疾病，大部分在儿童期起病，典型者诊断不难。小剂量多巴制剂有显著、持久的疗效；早期用安坦、金刚烷胺治疗有效。
【关键词】 肌张力失常 左旋多巴
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多巴反应性肌张力失常(Dopa-responsive dystonia，DRD) 是一种具有独特临床表现的遗传运动障碍性疾病，呈常染色体显性或隐性遗传。由日本Segwa[1](1976)首先描述其临床特征，美国Nygaard-TG等[2](1988)提出DRD的概念，故又称Segwa-Nygaard综合征。同义名如伴有明显昼夜间波动的遗传进行性肌张力失常(HPD)或Segawa病、多巴反应性波动性肌张力失常、少年遗传性肌张力失常-帕金森症及多巴反应性肌张力失常(DRD)。大部分在儿童期起病，国内仅有少数病例报道，以往认为罕见。近2年我们遇到4例在外院未确诊的DRD，为了加强对本病的认识和重视，现报道如下。
1病例资料
例1 男，12 y，半年前开始出现左下肢无力，走路不自然，3mo后逐渐进展，行走时即出现左足尖内勾，行走困难。曾诊为"痉挛性截瘫"。"进行性脊髓性肌萎缩"。近来症状加重，晨起行走3~5m左足即内翻，右下肢明显僵硬，划弧样步态，躯干向右扭转，姿势异常。休息或卧床后症状消失，下午和晚上症状明显，晨起或午睡后症状明显减轻。经治疗无效。体检：智力正常，语言流利，脑神经正常，K-F环(-)，四肢肌力5级，张力增高，下肢最明显，痉挛步态，易跌倒，双上肢腱反射活跃，下肢亢进，双侧偶有病理征。脊柱稍向右屈曲。无小脑征，深浅感觉正常。血、尿、便常规、肝肾功能检查均正常。头颅CT、EEG、CSF检查均正常。诊为DRD，服用美多巴125 mg/d，3d后症状几乎消失，停服用美多巴1d，症状再现。随予美多巴62.5 mg/d，1w后症状显著好转出院。
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例2 女，7y，双手颤抖，行走困难、站立不稳，1.5y，加重8mo入院。于1999年6月家长发现患儿拧瓶盖时双手发抖、尤以写字、持物时明显，随后发现站立不稳，易向后倒，姿势失常，右下肢明显发僵，右足尖内勾，划弧样步态，行走困难，持续2~3min。休息后症状消失，疲劳时加重，下午和晚上症状明显。此后逐渐加重，走30~50 m后即变缓慢，右下肢明显拖步，四肢僵硬，双足尖着地，活动更加困难，但休息后活动可正常。下午后和晚间症状更重。发病前无诱因。检查：智力、语言正常，合作。K-F环(-)，双上肢写字、持物时明显细颤抖，动作缓慢，双上肢肌张力增高不恒定，右上肢伴随活动减少，下肢痉挛步态，易跌倒，双足尖跖屈状态，活动后出现姿势异常，下肢腱反射亢进，双侧偶有病理征。血、尿、便常规、血生化检查正常；血清铜氧化酶、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)轻度增高；脑CT、肝、脾、肾B-超、EEG、EMG均正常。诊为DRD，服用美多巴62.5 mg/d，3d后症状显著好转，之后用美多巴62.5 mg/次，2次/d，治疗5d显著好转出院。
, http://www.100md.com 例3 女，8y，因右足内翻、行走困难2y入院。1998年9月无诱因出现右足尖内勾，行走时右下肢发僵，划弧样步态，行走缓慢，易跌倒，不能跑步，逐渐加重。6mo后，晨起行走100m而后出现双下肢发僵，1y后加重，出现双足内翻，足尖着地，明显痉挛步态。服得理多50mg/次，2次/d，次日明显好转，维持约3w，上述症状复显，伴四肢抖动，继续治疗无效。发病无诱因。体检：智力正常，K-F环(-)，脑神经正常，四肢肌力、肌容积正常，连续活动后肌张力呈齿轮样增高，左上肢显著，双下肢痉挛步态，双下肢腱反射亢进，双踝震挛(+)，双侧病理征(+)，无小脑征。辅助检查：血、尿、便常规和血生化、肝功能、出凝血时间、免疫球蛋白、血清铜氧化酶、脑CT、腰段MRI、双肾B超检查均正常。诊为DRD，用美多巴62.5 mg/d，3d后症状显著好转，5d后肌张力正常，步态基本正常出院。
例4 女，13y，行走姿势异常2年于2000年8月门诊。无诱因出现左足尖着地、足内翻，数月后右下肢发僵，足尖着地，行走姿势和步态异常，动作慢，易跌倒。休息后症状消失，疲劳时加重，下午和晚上症状明显。此后逐渐加重。发病前无诱因，无家族史。检查：K-F环(-)，四肢无震颤，行走时姿势、步态异常，左足呈马蹄内翻，动作慢之，上肢基本正常，下肢肌张力增高，病理征(-)。脑CT(-)。试用美多巴半片/d， 治疗2w后症状基本完全控制。
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2讨论
DRD的实际患病率要比想象的多得多，在青少年常误为脑性瘫痪、遗传性痉挛性截瘫、肝豆状核变性、进行性脊髓性肌萎缩、儿童特发扭转肌张力失常、少年型帕金森症或帕金森病(PD)、苍白球-黑质色素变性(HSS)等；在成人多误为帕金森病或帕金森综合征以及进行性核上性麻痹(PSP)等。由于因本病对小剂量多巴有显著疗效，预后相对较好。因此对本病应有充分的认识和重视，以免误诊误治。
2.1本文4例有以下特点：①均具有帕金森症的一些临床表现，如震颤、肌强直、运动减少和姿势异常；②具有局部肌张力失常的某些特点，如足趾过度屈曲、足尖着地、内翻畸形；③儿童期发病，平均发病年龄8.5y(±3.19)；④此4例均为独生子女，无诱因，无家族史；⑤均有日间明显的症状波动，即早晨和午休后症状显著改善；⑥辅助检查：脑CT、三大常规、血清生化和血清铜氧化酶检查等均正常；⑦用小量美多巴取得显著效果(≤125mg/d)，剂量稍大不耐受。根据上述特点，可以否定帕金森症，也不同于一般的肌张力失常。符合DRD的诊断。DRD属常染色体显性或隐性遗传，可出现散发病例。本文4例无家族史、未做基因检查，对诊断不利。Nygaard[2] 指出，在儿童或青少年期出现肌张力失常的步态障碍，双侧性脑瘫，散发的痉挛性截瘫，共济失调症候群，及青少年的帕金森症的鉴别诊断，必须考虑到DRD。对左旋多巴发生戏剧性和快速的效果，因此，伴有这些症候群的所有患者均应该采取这种诊断性治疗。
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2.2 DRD的临床特征： Segawa-M[3](2000)将DRD的临床特征归纳为：⑴1~10岁发病伴有足的肌张力失常。极少数在成年有姿势性震颤；⑵症状明显的日间波动，而随年龄减弱(attenuates with age)；⑶20岁以前表现进展，而随年龄增长减弱，而40岁后无进展；⑷主要症状：下肢为主的姿势性肌张力失常，可发生头后仰的痉挛性斜颈，无轴性扭转肌张力失常或动眼危象；⑸后期发生8~10 Hz的姿势性震颤。无PD的4~5Hz的静止性震颤；⑹运动迟缓表现在后期，移动的活动度(locomotive activity)保持至晚期；⑺全部腱反射亢进，某些有踝阵挛或纹状趾(striatal toe)，无巴氏征；⑻对左旋多巴明显、持续有效，无任何副作用；后期可能减量；初期10年感到左旋多巴无效；⑼存在左侧优先受累；⑽女性多见；⑾矮身高；⑿常染色体显性遗传，外显率低。
DRD与帕金森病(PD)鉴别表
项 目 多巴反应性肌张力失常(DRD) 帕金森病(PD)
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遗传因素 常显遗传，基因定位于第14号染色体长臂；GTPCHⅠ基因突变有关 10%～15%有阳性家族史，常显遗传或多基因遗传；与线粒体DNA突变有关
发病机制 GTPCHⅠ活性部分降低，影响四氢生物喋呤的合成，间接影响纹状体DA的合成，导致DA功能不足 黑质DA神经元细胞变性、死亡，DA神经元减少，导致纹状体DA含量显著减少
纹状体内DA含量 正常或稍低 明显降低
18F-多巴摄取率(PET) 基本正常 降低，纹状体内DA和储蓄能力下降
病理学改变 黑质的DA神经元数量正常 黑质致密部的DA神经元显著减少，可见Lewy小体及胶质增生
发病年龄 多于儿童期发病，5~10年为症状高峰 50～60岁起病占2/3，30岁以下1%，青少年少见
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首发症状 以步态异常，如足尖行走、马蹄内翻足，姿势异常等常见 以表情减少、震颤、肌强直、运动迟缓和姿势障碍等多见
症状明显昼夜间波动 明显、常见，早晨或休息后症状明显减轻 不明显，午后可稍加重
双下肢反射活跃、伴拇趾强直性伸展 常见 偶见
足趾畸形、内翻 常见 无
表情减少、震颤、肌强直、运动迟缓和姿势障碍 部分具备，中、晚期可见 常见，中、晚期具全
对小量左旋多巴效应 显效 不佳
长期左旋多巴综合征 无 多见
2.3 治疗与预后
DRD对小量左旋多巴类药物反应良好，应用安坦、金刚烷胺以及卡马西平治疗有效。同时，小剂量多巴制剂(复方左旋多巴62.5mg~125mg/d)取得非常满意的效果，是关键的治疗性诊断。但本文4例均不能耐受较大剂量多巴制剂(≤125mg/d)。DRD有与PD同样的发病基础，即由于纹状体内多巴胺(DA)能神经元功能不足，故抗胆碱能药物可有较好的效果。金刚烷胺能促进突触前DA释放或抑制突触间隙的DA重吸收，因而也可改善DRD的症状。卡马西平对DA重吸收有一定阻滞作用，使兰斑中肾上腺素增加，后者缺乏可能与肌张力障碍有关，故对DRD亦有一定疗效(Nygaard，TG.1991)。经观察病程较长的患者，病程20年以上者仍可生活自理或能做部分家务，表明DRD比PD预后好得多；小量多巴类药物有显著疗效，而不出现长期左旋多巴治疗综合征。DRD患者由于缺乏BH4，TH早期减少，也影响结节漏斗的(tuberoinfundibular)DA神经元的DA-D4受体，并引起童年身高增长的停滞[3，4]。对于因长期肌张力失常所致的脊柱、足部畸形，可采用器械康复、功能锻炼等综合性方法帮助恢复。
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2.4 病因与发病机制的研究
近几年关于DRD的病因研究重点集中在GTPCHⅠ基因的研究。Nygaard，TG等[5](1993)报道DRD基因位于14q22.1。Ichinose H等[6] (1995)发现，DRD/HPD与鸟苷三磷酸环化水解酶Ⅰ(guanosine triphosphate cyclohydrolase I，GTPCHⅠ)基因突有相关，两者属同一种疾病单元。已克隆了人的GTPCHⅠ基因，并绘制HPD/DRD基因谱，将 CTPCH-1基因定位于染色体14 q22.l-q22.2.(Ann Neurol. 1995；37:405)Ichinose，H等[7](1999)又阐明致病基因有2种类型，常染色体显性遗传的DRD(AD-DRD)即Segawa 描述的HPD。而发现大量的异质接合的GTPCHⅠ缺失，它不能以通常的基因组DNA顺序分析来检测。Furukawa-Y等[8](1996)导致大脑GTP-CH I活性部分的减少为GTP-CH I基因突变的结果。测量CSF新蝶呤浓度，在鉴别DRD 和早发PD伴肌张力失常(EOP-D)是有用的。Bezin L等[9](1998)在GCH1基因的编码区， 70%的DRD病例已发现60种突变，而另外一些GCH1机能障碍的原因尚未明了。已发现DRD患者中有两种GTPCHⅠ基因突变，该基因突变导致GTPCHⅠ活性部分降低而影响四氢生物喋呤的合成，研究证实患者脑脊液中四氢生物喋呤水平降低，喋呤代谢障碍间接影响纹状体DA的合成，导致纹状体DA功能不足的表现，如肌张力失常、帕金森症表现等[10，11] 。尽管大多数DRD患者有GTPCHⅠ基因功能障碍，但该基因的常规基因组DNA序列测定该酶编码，大约有40%DRD患者未发现任何突变，而使分子学诊断陷入困难。对一代3例的DRD家庭的研究，推断大的基因组GTPCHⅠ的缺失可以说明，某些"突变-阴性" (mutation-negative)的患者伴显性遗传的DRD[11]。DRD多属常染色体显性遗传或少数隐性遗传和部分散发病例。
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Segawa，M[3]在其多年研究的基础上，2000年对DRD的病因与发病机制发表综述性报道。HPD/DRD的基因位于14q22.1-q22.2。系由于GTPCHⅠ的基因异常引起的一种常染色体显性遗传的肌张力失常。杂合基因异常引起四氢生物蝶呤(BH4)部分地减少，并选择性地影响酪氨酸羟化酶 (TH) 的合成。在黑质纹状体(NS)的末梢存在DA神经元TH的减少，主要在纹状体的腹区域，并阻碍(disfacilitates)纹状体的D1受体直接通路。因而解除抑制性传出通路和经特殊的通路下降到网状脊髓束而发生姿势性肌张力失常，和通过上升通路到丘脑的腹外侧核而产生姿势性震颤。这还阻止传出至上丘，并且影响眼的随意急动，而避免影响桥脑脚核(PPN)，临床上保留移动的(locomotive)运动。在HPD/DRD的病理生理中，纹状体的间接通路或传出与这些通路联接，DA-D2受体未受累及。因此，未发现帕金森症的塑料样的强直、静止性震颤、齿轮样强直或L-多巴引起的异动症。神经病理未发现变性的改变。实验室检查提示：在整个病程中，TH和DA活动水平在正常价值的20%左右。因此，年龄依赖的临床过程，明显的进展是在前10~15年，20~30岁趋于平稳，30岁以后大概为稳定的过程，恰反映与年龄相关的正常的黑质纹状体(NS)DA神经元的末梢，TH活性减退的变化。日间的波动也是反映末梢的TH活性的生理性波动。纹状体间接通路功能的成熟在前10~15年和在前30年，DA-D2受体发生减少的变化，也反映症状随年龄变化，通过调整肌张力为基础。基底节到丘脑的上升性传出神经后来功能的发生，可以引起姿势性震颤，在10~20岁出现，而在30~40岁占优势。在HPD/DRD由于缺乏BH4，TH早期减少，也影响结节漏斗部的DA神经元的DA-D4受体，和引起童年身高增加停滞。NS-DA神经元重要的正常保存功能，由末梢的DA含量代替L-多巴，使运动症状完全缓解并且维持效果而没有任何副作用。如果在青春期前应用L-多巴，也可改善矮的身高。到目前，GCH1基因被检测出60个突变。除了2在家庭有不同的人种的背景外，在众多家庭中基因突变的部位不同，而显示出相同的突变。在试验上，一个异常的杂合基因减少酶的生产不到50%，例如某些低于20%，其他在30%~40%左右，这种情况在临床上分别为有症状的患者和无征状的携带者。另外的试验显性负效应，不同家族或突变部位不同。这些可能是发生家庭内产生变化的背景，那就是，某些有遗传早发现象(anticipation)，而其它的症状和临床过程是完全相同的，或在一个家庭中差别与一代人(generation)无任何关系。
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2001-8-14, 百拇医药(《中华儿科杂志》)