缺血性脑损伤后齿状回神经元再生的研究进展
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2004年5月26日
[关键词] 脑缺血；齿状回；神经元再生；5-溴脱氧尿核苷；调节机制
作者单位：710032 西安，第四军医大学西京医院神经内科
摘要 成年脑组织神经元再生的规律和机制的研究是近几年来神经科学领域研究的
热点。文章综述了缺血性脑损伤后成年脑组织海马齿状回神经元再生的研究现状，重点介绍了缺血性脑损伤后海马齿状回神经元再生的时间规律、新生神经元的移行
和分化特点，同时还介绍了影响神经元再生的因素和神经元再生的调节机制，并提
出了今后研究的方向和应解决的问题。
1998年，瑞典科学家Eriksson等应用胸腺嘧啶脱氧核苷类似物5-溴脱氧尿苷 (5-b
, 百拇医药
romodeoxyuridine，BrdU) 标记分裂细胞的方法，发现成年人脑中存在神经元再生
现象，由此打破了脑神经元作为终极细胞，不能再生的传统观点。此后，脑神经元
再生规律和机制的研究成为神经科学领导的研究热点[1-4]。本文着重对缺血性脑
损伤后海马齿状回神经元再生的规律和机制作一综述。
1 缺血性脑损伤后海马齿状回神经元再生
1.1全脑缺血损伤后齿状回神经元再生的时间规律
成年小鼠、大鼠、兔、豚鼠、鸟、猴和人脑中均有神经元再生现象，只不过目前发
, 百拇医药
现的这些再生现象仅局限于脑内某些特定区域，如海马齿状回颗粒层下增生带(su
bgranular proliferative zone，SGZ)和前脑脑室下带(subventricular zone，S
VZ)等 。实验研究证实，缺血性脑损伤可促进成年脑海马齿状回神经元(颗粒细胞)再生[5]。成年沙土鼠在夹闭双侧颈总动脉10 min造成短暂性全脑缺血后，齿状
回神经元再生水平升高，于缺血后第11天达到高峰，此时齿状回每平方微米BrdU标
记阳性的细胞数较未缺血对照组增加12倍；缺血14 d后，齿状回神经元再生水平开
始逐渐下降，但仍较未缺血对照组高；缺血3~5周后，神经元再生水平才逐渐降至
, 百拇医药
正常；缺血40 d后，成年沙土鼠齿状回出现的新生细胞中约61.5%分化为成熟神经
元[5，6]。小鼠全脑缺血性损伤后也同样存在齿状回神经元再生增强的现象。小鼠
全脑缺血性损伤后第7天，可观察到小鼠齿状回BrdU标记阳性细胞明显增加，第10
天时达到高峰，第17天时增生水平开始显著下降。目前，已进行的研究对小鼠齿状
回新生细胞进一步分化为成熟神经元的大致比率尚无一致的结论[7]。
1.2 局灶性脑缺血后齿状回神经元再生的时间规律
大鼠大脑中动脉闭塞造成局灶性脑缺血时，海马齿状回中也存在神经元再生增强的
, 百拇医药
现象。实验发现，大鼠缺血侧与未缺血侧齿状回神经元再生水平升高的时间规律基
本一致，且与全脑缺血后神经元再生水平升高的时间规律大致相同，但该模型大鼠
缺血侧齿状回与未缺血侧齿状回之间在神经元再生数量上存在差异[8]。这一结果
提示，在不同的缺血模型中，齿状回神经元再生的时间规律可能类似，即缺血性损
伤后齿状回神经元再生的高峰介于缺血后第7~第11天之间，缺血2~3周后神经元再
生开始下降，约3~6周下降至正常水平。由此也可进一步推测，齿状回神经元再生
不仅是齿状回对自身神经元缺血损伤后的反应，而且也是对缺血引起其他部位神经
, 百拇医药
元损伤的反应。
1.3 缺血时间对齿状回神经元再生水平的影响
脑缺血时间对缺血后齿状回神经元再生水平的变化存在一定的影响。在全脑缺血模
型中，脑缺血持续时间超过10 min后，延长缺血时间对神经元再生水平的影响不明
显；脑缺血持续时间少于8 min时，齿状回神经元再生水平明显低于缺血时间超过
10 min时[6]。在局灶性脑缺血模型中，缺血时间超过90 min后，缺血时间对缺血
诱导的齿状回神经元再生水平高低无明显影响。
2 缺血性脑损伤后海马齿状回新生神经元的移行和分化特点
, 百拇医药
实验证实，缺血性脑损伤可使齿状回SGZ BrdU标记阳性细胞的数量增加，但BrdU标
记阳性的细胞并不全部分化为新生神经元。Kee等[9]的研究发现，大鼠短暂性全脑
缺血后齿状回出现的新生细胞(即BrdU标记阳性细胞)约60%在2周后分化为幼稚神
经元，5周后60%新生的幼稚神经元表达钙结合蛋白等成熟神经元标志物，缺血后齿
状回SGZ的新生细胞在分化的同时逐渐向颗粒细胞层移行。沙土鼠全脑缺血15 d后
，已有的新生细胞绝大多数位于SGZ；26 d后，这些新生细胞中只有极少数仍位于
SGZ，绝大多数新生细胞可以在颗粒细胞层的各个层面观察到其正在移行； 40~96
, 百拇医药
d后，这些新生细胞中的大多数最终移行到颗粒细胞层，发育为成熟神经元，表达
成熟神经元标志物，并与周围神经元进行整合，成为颗粒细胞层的一部分[6]，但
目前尚不清楚这些再生的神经元是否能够恢复已受损的神经元回路结构和回路功能。在现有的报道中，有人认为再生的神经元可能参与了缺血性脑损伤后记忆功能的
恢复过程[10] 。缺血性脑损伤后，SGZ的新生细胞除一部分移行至颗粒细胞层外，剩余部分则移行到齿状回门区分化为星形细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。另外
，缺血性脑损伤发生后，在齿状回多形层和分子层中可同时观察到BrdU标记阳性的
新生细胞，多形层和分子层的新生细胞大多数分化为小胶质细胞，而不分化为神经
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元[11]。当前已完成的一系列研究认为，不同部位的新生细胞分化的差异可能与成
年脑组织不同部位之间突触联系、激素水平和内因子等许多因素存在差异有关[6]。
与不同脑缺血模型神经元再生的时间规律基本相同一样，在不同的脑缺血模型中，SGZ新生细胞的分化和移行规律也基本类似。在大鼠大脑中动脉闭塞造成的局灶性
脑缺血模型中，齿状回再生神经元的分化过程和移行特点与全脑缺血模型基本一致
[8]，惟一不同的是局灶性脑缺血时缺血侧齿状回体积较对侧更为饱满和隆起。缺
血后齿状回新生神经元与癫GFDA1后齿状回新生神经元的分化过程和移行特点
存在一定的差异，主要表现为缺血后齿状回的新生神经元没有弥散和异位移行现象
, 百拇医药
[11]。
此外，在大鼠局灶性脑缺血模型中，除观察到齿状回神经元再生外，还可观察到大
脑感觉皮质区3%~6%BrdU标记阳性的新生细胞表达特异的神经元标记物，其余BrdU
标记阳性的新生细胞则分化为胶质细胞[12]，提示在大脑皮质中可能存在少量神经
元再生。
3 缺血性脑损伤后海马齿状回神经元再生的可能机制
海马齿状回神经元的再生过程和机制十分复杂，受众多因素的调节和影响。目前，已有研究表明，年龄、种系、性别、遗传和饮食等许多因素都可影响海马齿状回神
经元的再生[13，14]。内环境中的激素水平、神经营养因子、5-羟色胺、细胞黏附
, 百拇医药
因子和趋化因子等也参与了神经元再生过程的调节[15，16]。目前研究较多和比较
明确的调节因素主要有：
3.1 谷氨酸受体和肾上腺素
谷氨酸受体的激活可迅速降低合成DNA的细胞数量。现已证实，谷氨酸受体拮抗剂
MK-801可使海马齿状回BrdU标记阳性的细胞数量增多，大鼠注射谷氨酸受体拮抗剂
2 d后，海马齿状回神经元的再生水平显著升高，且这种再生水平升高的趋势可持
续到注射后第7天[5]。缺血性脑损伤后，谷氨酸能神经元的死亡导致齿状回谷氨酸
释放显著增加，谷氨酸受体结合水平下降，抑制了谷氨酸受体的激活。缺血性脑损
, 百拇医药
伤1周后，谷氨酸受体结合水平下降约20%，2周时恢复正常。缺血性损伤后，谷氨
酸受体结合水平的变化与齿状回的细胞增殖水平变化的时间规律基本一致[17]。一
系列实验提示，谷氨酸受体参与了齿状回神经元再生过程的调节。神经元再生过程
也受肾上腺素水平变化的影响。Cameron等[18]发现，大鼠服用肾上腺素类药物后
齿状回新生神经元的数量显著减少，而摘除肾上腺后却显著增加。肾上腺素通过控
制神经元前体增殖细胞的启动，停止再生信号和延长前体增殖细胞分裂的G1期或G
2/M期2种方式影响神经元的再生过程。由于大多数齿状回新生细胞没有肾上腺素受
, 百拇医药
体的表达，因此，肾上腺素仅对少数有肾上腺素受体的新生神经元的再生过程发挥
直接调节作用；对缺乏肾上腺素受体的新生神经元则可能是通过改变谷氨酸受体的
活性而发挥间接调节作用。Cameron等[18]认为，谷氨酸受体和肾上腺素可能通过
一条公共的信号传导途径调节海马齿状回神经元的再生，谷氨酸受体处于肾上腺素
的下游。
3.2 神经营养因子
体内存在许多与齿状回神经元再生有关的神经营养因子(NTF)，如表皮生长因子
(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、睫状神
, 百拇医药
经营养因子(CNTF)等，其中bFGF是成年大鼠脑内神经元前体细胞再生和分化过程
中已知的一种起重要作用的因子。bFGF可激活来自中枢神经系统不同区域的神经元
前体细胞潜在的再生能力，在体内仅能分化为胶质细胞的神经前体细胞在体外暴露
于bFGF后，可分化为神经元[19]。在前脑缺血20 min的成年大鼠脑内，10 d后海马
、豆状核、颞叶皮质Ⅲ-Ⅳ等部位大量神经元坏死，同时伴有bFGF的免疫反应性增
强[20]。短暂性脑缺血再灌注后，海马区bFGF mRNA水平于缺血后60 min增高，并
一直持续到2周后[21]，bFGF mRNA表达的时间规律与齿状回神经元再生的规律基本
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一致。bFGF水平的上调促进了齿状回神经元的再生。除bFGF 外，CNTF也是在成年
大鼠脑内神经元前体细胞再生和分化过程中发挥调节作用的一种重要的因子。脑室
内注射CNTF可使脑室下区神经元增殖，这些增殖的神经元迁移入新皮质，并进一步
分化为神经元[20，21]。缺血性脑损伤可诱导损伤部位CNTF表达和合成增加，CNT
F表达水平的增高不仅可以保护受损神经元，而且还可以促进脑内神经元前体增殖
细胞的增生和分化。
3.3 5-羟色胺
以往对5-羟色胺在缺血性脑损伤后的生理作用存在多种不同的认识，且相互矛盾。
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有关神经元再生的研究发现，5-羟色胺除了是一种神经递质外，还是神经元前体细
胞分化为神经元的启动信号，它可以促进皮质和海马神经元的分化[22]，出生前耗
竭5-羟色胺可延迟神经元增殖再生。在成年大鼠中，5-羟色胺通过维持皮质-海马
的突触联系参与神经元的再生和分化，抑制5-羟色胺的合成和选择性损毁5-羟色胺
能神经元均可减少齿状回神经元的再生 [23]。缺血性脑损伤可使脑组织中5-羟色
胺的释放增加，从而调节缺血后齿状回神经元的再生过程。
4 结语
缺血性脑损伤后，海马齿状回神经元再生的相关机制复杂多样，还存在着许多未知
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因素，如神经元凋亡与神经元再生的关系如何？一氧化氮是否参与了神经元再生的
调节？影响神经元再生的相关基因有哪些？新生神经元的纤维联系及其功能如何？
等等。对这些问题的研究，不仅可以加深我们对缺血性脑损伤机制的理解，而且还
将为缺血性脑血管病的治疗提供全新的思路。
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摘自：国外医学脑血管疾病分册, 百拇医药(王卫东 江文 王洪典 万琪)
作者单位：710032 西安，第四军医大学西京医院神经内科
摘要 成年脑组织神经元再生的规律和机制的研究是近几年来神经科学领域研究的
热点。文章综述了缺血性脑损伤后成年脑组织海马齿状回神经元再生的研究现状，重点介绍了缺血性脑损伤后海马齿状回神经元再生的时间规律、新生神经元的移行
和分化特点，同时还介绍了影响神经元再生的因素和神经元再生的调节机制，并提
出了今后研究的方向和应解决的问题。
1998年，瑞典科学家Eriksson等应用胸腺嘧啶脱氧核苷类似物5-溴脱氧尿苷 (5-b
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romodeoxyuridine，BrdU) 标记分裂细胞的方法，发现成年人脑中存在神经元再生
现象，由此打破了脑神经元作为终极细胞，不能再生的传统观点。此后，脑神经元
再生规律和机制的研究成为神经科学领导的研究热点[1-4]。本文着重对缺血性脑
损伤后海马齿状回神经元再生的规律和机制作一综述。
1 缺血性脑损伤后海马齿状回神经元再生
1.1全脑缺血损伤后齿状回神经元再生的时间规律
成年小鼠、大鼠、兔、豚鼠、鸟、猴和人脑中均有神经元再生现象，只不过目前发
, 百拇医药
现的这些再生现象仅局限于脑内某些特定区域，如海马齿状回颗粒层下增生带(su
bgranular proliferative zone，SGZ)和前脑脑室下带(subventricular zone，S
VZ)等 。实验研究证实，缺血性脑损伤可促进成年脑海马齿状回神经元(颗粒细胞)再生[5]。成年沙土鼠在夹闭双侧颈总动脉10 min造成短暂性全脑缺血后，齿状
回神经元再生水平升高，于缺血后第11天达到高峰，此时齿状回每平方微米BrdU标
记阳性的细胞数较未缺血对照组增加12倍；缺血14 d后，齿状回神经元再生水平开
始逐渐下降，但仍较未缺血对照组高；缺血3~5周后，神经元再生水平才逐渐降至
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正常；缺血40 d后，成年沙土鼠齿状回出现的新生细胞中约61.5%分化为成熟神经
元[5，6]。小鼠全脑缺血性损伤后也同样存在齿状回神经元再生增强的现象。小鼠
全脑缺血性损伤后第7天，可观察到小鼠齿状回BrdU标记阳性细胞明显增加，第10
天时达到高峰，第17天时增生水平开始显著下降。目前，已进行的研究对小鼠齿状
回新生细胞进一步分化为成熟神经元的大致比率尚无一致的结论[7]。
1.2 局灶性脑缺血后齿状回神经元再生的时间规律
大鼠大脑中动脉闭塞造成局灶性脑缺血时，海马齿状回中也存在神经元再生增强的
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现象。实验发现，大鼠缺血侧与未缺血侧齿状回神经元再生水平升高的时间规律基
本一致，且与全脑缺血后神经元再生水平升高的时间规律大致相同，但该模型大鼠
缺血侧齿状回与未缺血侧齿状回之间在神经元再生数量上存在差异[8]。这一结果
提示，在不同的缺血模型中，齿状回神经元再生的时间规律可能类似，即缺血性损
伤后齿状回神经元再生的高峰介于缺血后第7~第11天之间，缺血2~3周后神经元再
生开始下降，约3~6周下降至正常水平。由此也可进一步推测，齿状回神经元再生
不仅是齿状回对自身神经元缺血损伤后的反应，而且也是对缺血引起其他部位神经
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元损伤的反应。
1.3 缺血时间对齿状回神经元再生水平的影响
脑缺血时间对缺血后齿状回神经元再生水平的变化存在一定的影响。在全脑缺血模
型中，脑缺血持续时间超过10 min后，延长缺血时间对神经元再生水平的影响不明
显；脑缺血持续时间少于8 min时，齿状回神经元再生水平明显低于缺血时间超过
10 min时[6]。在局灶性脑缺血模型中，缺血时间超过90 min后，缺血时间对缺血
诱导的齿状回神经元再生水平高低无明显影响。
2 缺血性脑损伤后海马齿状回新生神经元的移行和分化特点
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实验证实，缺血性脑损伤可使齿状回SGZ BrdU标记阳性细胞的数量增加，但BrdU标
记阳性的细胞并不全部分化为新生神经元。Kee等[9]的研究发现，大鼠短暂性全脑
缺血后齿状回出现的新生细胞(即BrdU标记阳性细胞)约60%在2周后分化为幼稚神
经元，5周后60%新生的幼稚神经元表达钙结合蛋白等成熟神经元标志物，缺血后齿
状回SGZ的新生细胞在分化的同时逐渐向颗粒细胞层移行。沙土鼠全脑缺血15 d后
，已有的新生细胞绝大多数位于SGZ；26 d后，这些新生细胞中只有极少数仍位于
SGZ，绝大多数新生细胞可以在颗粒细胞层的各个层面观察到其正在移行； 40~96
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d后，这些新生细胞中的大多数最终移行到颗粒细胞层，发育为成熟神经元，表达
成熟神经元标志物，并与周围神经元进行整合，成为颗粒细胞层的一部分[6]，但
目前尚不清楚这些再生的神经元是否能够恢复已受损的神经元回路结构和回路功能。在现有的报道中，有人认为再生的神经元可能参与了缺血性脑损伤后记忆功能的
恢复过程[10] 。缺血性脑损伤后，SGZ的新生细胞除一部分移行至颗粒细胞层外，剩余部分则移行到齿状回门区分化为星形细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。另外
，缺血性脑损伤发生后，在齿状回多形层和分子层中可同时观察到BrdU标记阳性的
新生细胞，多形层和分子层的新生细胞大多数分化为小胶质细胞，而不分化为神经
, http://www.100md.com
元[11]。当前已完成的一系列研究认为，不同部位的新生细胞分化的差异可能与成
年脑组织不同部位之间突触联系、激素水平和内因子等许多因素存在差异有关[6]。
与不同脑缺血模型神经元再生的时间规律基本相同一样，在不同的脑缺血模型中，SGZ新生细胞的分化和移行规律也基本类似。在大鼠大脑中动脉闭塞造成的局灶性
脑缺血模型中，齿状回再生神经元的分化过程和移行特点与全脑缺血模型基本一致
[8]，惟一不同的是局灶性脑缺血时缺血侧齿状回体积较对侧更为饱满和隆起。缺
血后齿状回新生神经元与癫GFDA1后齿状回新生神经元的分化过程和移行特点
存在一定的差异，主要表现为缺血后齿状回的新生神经元没有弥散和异位移行现象
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[11]。
此外，在大鼠局灶性脑缺血模型中，除观察到齿状回神经元再生外，还可观察到大
脑感觉皮质区3%~6%BrdU标记阳性的新生细胞表达特异的神经元标记物，其余BrdU
标记阳性的新生细胞则分化为胶质细胞[12]，提示在大脑皮质中可能存在少量神经
元再生。
3 缺血性脑损伤后海马齿状回神经元再生的可能机制
海马齿状回神经元的再生过程和机制十分复杂，受众多因素的调节和影响。目前，已有研究表明，年龄、种系、性别、遗传和饮食等许多因素都可影响海马齿状回神
经元的再生[13，14]。内环境中的激素水平、神经营养因子、5-羟色胺、细胞黏附
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因子和趋化因子等也参与了神经元再生过程的调节[15，16]。目前研究较多和比较
明确的调节因素主要有：
3.1 谷氨酸受体和肾上腺素
谷氨酸受体的激活可迅速降低合成DNA的细胞数量。现已证实，谷氨酸受体拮抗剂
MK-801可使海马齿状回BrdU标记阳性的细胞数量增多，大鼠注射谷氨酸受体拮抗剂
2 d后，海马齿状回神经元的再生水平显著升高，且这种再生水平升高的趋势可持
续到注射后第7天[5]。缺血性脑损伤后，谷氨酸能神经元的死亡导致齿状回谷氨酸
释放显著增加，谷氨酸受体结合水平下降，抑制了谷氨酸受体的激活。缺血性脑损
, 百拇医药
伤1周后，谷氨酸受体结合水平下降约20%，2周时恢复正常。缺血性损伤后，谷氨
酸受体结合水平的变化与齿状回的细胞增殖水平变化的时间规律基本一致[17]。一
系列实验提示，谷氨酸受体参与了齿状回神经元再生过程的调节。神经元再生过程
也受肾上腺素水平变化的影响。Cameron等[18]发现，大鼠服用肾上腺素类药物后
齿状回新生神经元的数量显著减少，而摘除肾上腺后却显著增加。肾上腺素通过控
制神经元前体增殖细胞的启动，停止再生信号和延长前体增殖细胞分裂的G1期或G
2/M期2种方式影响神经元的再生过程。由于大多数齿状回新生细胞没有肾上腺素受
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体的表达，因此，肾上腺素仅对少数有肾上腺素受体的新生神经元的再生过程发挥
直接调节作用；对缺乏肾上腺素受体的新生神经元则可能是通过改变谷氨酸受体的
活性而发挥间接调节作用。Cameron等[18]认为，谷氨酸受体和肾上腺素可能通过
一条公共的信号传导途径调节海马齿状回神经元的再生，谷氨酸受体处于肾上腺素
的下游。
3.2 神经营养因子
体内存在许多与齿状回神经元再生有关的神经营养因子(NTF)，如表皮生长因子
(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、睫状神
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经营养因子(CNTF)等，其中bFGF是成年大鼠脑内神经元前体细胞再生和分化过程
中已知的一种起重要作用的因子。bFGF可激活来自中枢神经系统不同区域的神经元
前体细胞潜在的再生能力，在体内仅能分化为胶质细胞的神经前体细胞在体外暴露
于bFGF后，可分化为神经元[19]。在前脑缺血20 min的成年大鼠脑内，10 d后海马
、豆状核、颞叶皮质Ⅲ-Ⅳ等部位大量神经元坏死，同时伴有bFGF的免疫反应性增
强[20]。短暂性脑缺血再灌注后，海马区bFGF mRNA水平于缺血后60 min增高，并
一直持续到2周后[21]，bFGF mRNA表达的时间规律与齿状回神经元再生的规律基本
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一致。bFGF水平的上调促进了齿状回神经元的再生。除bFGF 外，CNTF也是在成年
大鼠脑内神经元前体细胞再生和分化过程中发挥调节作用的一种重要的因子。脑室
内注射CNTF可使脑室下区神经元增殖，这些增殖的神经元迁移入新皮质，并进一步
分化为神经元[20，21]。缺血性脑损伤可诱导损伤部位CNTF表达和合成增加，CNT
F表达水平的增高不仅可以保护受损神经元，而且还可以促进脑内神经元前体增殖
细胞的增生和分化。
3.3 5-羟色胺
以往对5-羟色胺在缺血性脑损伤后的生理作用存在多种不同的认识，且相互矛盾。
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有关神经元再生的研究发现，5-羟色胺除了是一种神经递质外，还是神经元前体细
胞分化为神经元的启动信号，它可以促进皮质和海马神经元的分化[22]，出生前耗
竭5-羟色胺可延迟神经元增殖再生。在成年大鼠中，5-羟色胺通过维持皮质-海马
的突触联系参与神经元的再生和分化，抑制5-羟色胺的合成和选择性损毁5-羟色胺
能神经元均可减少齿状回神经元的再生 [23]。缺血性脑损伤可使脑组织中5-羟色
胺的释放增加，从而调节缺血后齿状回神经元的再生过程。
4 结语
缺血性脑损伤后，海马齿状回神经元再生的相关机制复杂多样，还存在着许多未知
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因素，如神经元凋亡与神经元再生的关系如何？一氧化氮是否参与了神经元再生的
调节？影响神经元再生的相关基因有哪些？新生神经元的纤维联系及其功能如何？
等等。对这些问题的研究，不仅可以加深我们对缺血性脑损伤机制的理解，而且还
将为缺血性脑血管病的治疗提供全新的思路。
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摘自：国外医学脑血管疾病分册, 百拇医药(王卫东 江文 王洪典 万琪)