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恶性肿瘤的磁性药物靶向治疗
http://www.100md.com 2004年6月17日 《中国中医药报》 第2161期
     恶性肿瘤严重危害人民的生命健康,据世界卫生组织统计,全世界每年新发病例约1000万,死亡700万。

    目前,主要的治疗方法包括手术、化疗和放疗等。手术是首选治疗方法,但大部分患者就诊时就已发现有转移病灶,或原发病灶已不能手术切除,因此化疗往往是可供选择的主要治疗方法。但是,应用常规的注射途径、方法使用化疗药物,就会使这些药物均匀分地布在全身循环中。而它们在到达恶性肿瘤之前,要经过蛋白结合、代谢、排泄等步骤,血液中的药物浓度迅速降低,最终只有少量药物到达恶性肿瘤部位。以往的方法是,要提高恶性肿瘤内的化疗药物浓度,就必须提高全身循环系统的药物浓度,也就必须加大药物剂量,从而也加大了化疗药物的不良反应,患者的顺从性较差。

    靶向治疗概念,最早由德国细菌学家于1906年提出。靶向治疗目的是提高治疗部位的药物浓度,降低不良反应,减少药物用量,提高药物的安全性、有效性和患者的顺从性。恶性肿瘤的磁性靶向治疗,是将药物与适当的磁活性成分配置在药物稳定系统中,在足够强的外磁场作用下将载体定位于肿瘤,使其所含药物定位释放,并集中于肿瘤部位而发挥作用。
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    磁性药物靶向治疗的发展

    磁性药物靶向治疗的发展经历了几个阶段。最早在20世纪70、80年代,多采用磁性白蛋白微球作为载体,微球直径1μm左右,是一种包裹有磁性颗粒和药物的变性白蛋白复合体。磁性白蛋白微球合成简单、药物携带率高、靶向性较好、便于保存,原本有希望应用于临床,但后来大量实验发现它可引起血栓样血管栓塞,甚至引起实验动物死亡。20世纪80年代末,免疫磁性脂质体成为新兴的药物载体。应用脂质体包裹磁性颗粒和药物后,还在脂质体表面联合上特异性抗体,进一步加强其靶向性。近年来,随着纳米科技和医用高分子材料的研究进展,磁性纳米粒作为靶向药物载体成为研究的热点。

    纳米粒作为抗肿瘤药物的载体,主要通过改变药物在体内的分布和药物动力学特性,确保药物对肿瘤的靶向性。磁性纳米粒与高分子物质结合形成磁性高分子后,表现出良好的表面效应,当粒径达到纳米级时,磁性纳米粒携带的药物增加,在外加磁场作用下快速运动和分离,可以提高药物疗效。
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    磁性靶向药物的主要材料

    磁性靶向药物主要由磁性材料、骨架材料、化疗药物组成。常用的磁性材料有三类。一类是单体,如单纯的铁、钴、镍等;另一类是合金,如铁镍合金、铁铝合金等;还有一类是氧化物,如氧化钴、四氧化三铁等。骨架材料有白蛋白、聚多糖、淀粉、磷脂酰胆碱、乙基纤微素、聚丙交酯等。为了提高其稳定性,有时加入其他成分,如胆固醇等。磁性靶向药物的的制做:常用机械分散法、逆相蒸发法等制备磁场性脂质体;应用单体阴离子聚合法、共沉淀法等制备磁场性毫微粒;应用加热固化法、加交联剂固化法或单凝聚冻缩法等制备磁场性微球。

    常见磁性靶向药物类型

    磁性脂质体:1965年,英国科学家将磷脂悬浮于水中,首次制得脂质体。1970年,国外研究者认为脂质体可作为药物载体,脂质体引起各国学者的关注。磁性脂质体是在脂质体中加入铁磁性物质,利用体外磁场效应引导药物在体内定向移动并定位于肿瘤部位,靶向性和专一性更强,治疗更加准确快速,从而达到高效、速效和低毒的治疗效果。
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    毫微粒:磁性毫微粒研究是目前国内外靶向制剂和医用高分子材料领域研究的热点之一,在细胞分离和药物靶向治疗方面有着潜在的广阔应用前景。早期应用的载体多为葡聚糖磁性毫微粒,经静脉注射给药后往往由于网状内皮系统的吞噬而被动靶向于肝、脾。通过改变磁性毫微粒的表面性质,可以抑制网状内皮系统对其的吞噬作用,减少肝、脾的被动靶向。一般通过在药物毫微粒表面吸附大分子表面活性剂来改善其表面性能。采用羧甲基葡聚糖磁性毫微粒代替葡聚糖磁性毫微粒作载体,使其带有弱负电性,可以更好地实现主动靶向治疗。用生物可降解材料制备的毫微粒胶体混悬液,可携带放射性核素靶向于肿瘤,从而提高疗效。

    磁性微球:迄今为止,我国对磁性微球研究最多。研究证实,多柔比星磁性微球联合外加磁场在动物和人体内具有良好的靶向定位作用,对进展期胃癌的辅助化疗具有一定的临床应用价值。有研究者应用同位素标记的磁性明胶微球经兔耳静脉注射,在兔颈部加磁场20分钟后用γ相机照相并计数,结果微球主要集中于头颈部靶区,为未加磁场的15倍;而未加磁场时明胶微球主要集中于心、肺。施加的磁场时间越长、强度越高,越有利于磁性微球在靶区的定位。磁性微球亦可用于净化骨髓,除去骨髓中的癌细胞。将患者的骨髓抽出,加入经表面醛基化并连接有单克隆抗体的磁性微球,微球上的单抗同骨髓中的癌细胞结合,外加磁场将微球和癌细胞滞留,再将净化的骨髓输入患者体内,可以达到自身骨髓移植治疗肿瘤的目的。
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    给药方式和靶向性影响因素

    根据患者临床情况的不同,需要采用不同的给药方式,如动脉导管给药、静注射给药、口服给药和局部给药等。而不同的给药方式决定了外加磁场的类型、磁场强度和磁场梯度底大小。

    影响磁性药物靶向性的因素有:一为磁性药物本身的性质,如载体粒径大小、磁粉含量、化疗药物含量及稳定性、释药速率等;二为磁场性质,如磁场强度、磁场梯度、磁场类型和磁场作用时间等;三为肿瘤性质,如肿瘤局部的血管分布、通透性、肿瘤与磁场和给药部位的距离等。

    动物实验和临床研究

    国外研究者应用逆相蒸发法制备磁性阿霉素脂质体治疗仓鼠骨肉瘤。脂质体平均直径为146nm,在恶性肿瘤内植入磁场的引导下,静脉注射磁性阿霉素脂质体后,恶性肿瘤内的阿霉素浓度比静脉注射同剂量游离阿霉素高出4倍,而心脏、肾脏内的阿霉素浓度要比静脉注射同剂量的游离阿霉素低。磁性阿霉素脂质体外加磁场组抑制肿瘤生长长达2周,组织学检查发现肿瘤血管内大量磁粒积聚。该实验表明磁性脂质体靶向治疗可以有效控制实体瘤生长而无明显不良反应。
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    国外研究者应用粒径100nm的铁流体作为化疗药物表阿霉素载体,采用末端带有一个负电荷的磷酸基团脱水葡萄糖包裹磁性颗粒,再与表阿霉素上带正电的氨基糖基结合制成磁性纳米材料,试验大鼠和裸小鼠对空白和载药磁性纳米材料的耐受性,并考察载药磁性纳米材料的药效。结果在实验条件下,动物对不同浓度的空白及载药磁性材料都未表现出任何不良反应;只有在非常高的剂量下,动物才在1~2天内表现嗜睡。而且在移植的肾癌和结肠癌模型上,载药磁性材料也能使肿瘤完全缓解。

    在此基础上,国外研究者对14例晚期实体瘤患者进行了载表阿霉素磁性纳米材料的Ⅰ期临床实验。其中,3例接受了1个疗程、9例接受了2个疗程,另2例接受了3个疗程的治疗。他们的治疗包括动脉注射剂量渐增,即每平方米体表面积给予表阿霉素5mg~100mg,在体外肿瘤部位应用磁场60~120分钟。实验结果表明,患者对磁靶向药物的耐受性良好。通过核磁共振、药代动力学和组织学检查,有大约一半患者中,磁性纳米材料,即铁流成功地到达恶性肿瘤部位,而在治疗中,药物对的器官毒性并未增加。
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    总之,磁性靶向药物具有无毒、原料易得、外加磁场靶向效果好等优点,为肿瘤的靶向治疗提供了一个新的途径,尤其适用于距离体表较近的肿瘤,如乳腺癌、口腔颌面癌、食管癌等。尽管治疗的安全性较好,但有五个方面的问题仍需要得到最后解决:第一个方面是,使用何种途径给药则药物容易到达靶部位,同时能减少网状内皮系统对药物的清除?第二是,针对不同部位和不同恶性肿瘤,外加多大磁场强度和载体粒径才能吸引磁性纳米微粒到达靶部位?第三是,如何提高治疗的有效性?第四是,如何使治疗方案不依赖于个体和肿瘤情况?第五是,如何降低生产成本、简化生产步骤,同时又使治疗变得简单而易于推广?目前,有关恶性肿瘤靶向治疗的研究大多处于动物实验阶段,进入临床研究的还不是很多。随着基础学科研究的进一步深入,可以预见磁性载体作为一种控释药物的靶向载体将在临床肿瘤化学治疗中获得广泛的应用。, 百拇医药(周平红)