FRACTA-2004 国际会议报道 血浆代用品及容量治疗进展国际研讨会纪要
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编者按 2004年5月26日-28日，中华医学会外科学分会、麻醉学分会与北京费森尤斯卡比医药有限公司在北京联合举办了FRACTA-2004会议。此次会议旨在通过交流国内外血浆代用品和容量治疗方面的最新研究进展，进一步提高容量管理在临床治疗中的安全性和有效性。著名外科学专家、卫生部黄洁夫副部长在开幕式上讲话，并对此次研讨会的重要性给予充分肯定。罗爱伦和吴新民教授担任大会的中方主席。来自德国、法国、南非、印度、泰国和我国的著名外科学、麻醉学和危重病医学专家教授在会上做了报告。会上专家们与来自亚太地区的200名参会医生进行了互动式讨论。现将会议内容择要总结如下，以飨读者。
前 言
容量治疗一直是急救复苏、外科手术围术期及危重病医学中的关键问题之一。因此，选择合适的液体种类进行安全有效的容量治疗对维护患者器官功能至关重要，并在某种程度上影响着疾病的预后和转归。晶体、胶体、全血等为临床常用的容量补充剂。近年来人工胶体液特别是羟乙基淀粉在生产工艺等方面取得了巨大的进步，新一代的中分子羟乙基淀粉相继研发成功并投入临床使用。由于在理化特性上的改进和优化，新一代的中分子羟乙基淀粉在保留老一代羟乙基淀粉稳定持久的扩容效力的同时，对凝血功能、肾功能的影响大大减少，因而被广泛应用于急救复苏、外科手术围术期及危重病治疗。由于人工胶体的研发及容量治疗的不断优化 大大减少了临床异体输血及血液制品的使用率。不仅节约了临床用血，在很大程度上解决了血源紧张的问题减少了异体输血的并发症，还大大提高了容量治疗的有效性和安全性，并由此对疾病的预后和转归产生有益的影响。
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晶体与胶体液在容量治疗中的优缺点
晶体液主要补充细胞外液，在一定程度上补充循环血容量并维持尿量，同时价格低廉，因而在临床上被广泛使用。但由于晶体液分布容积大输入晶体液后大部分晶体液从血管内渗出到血管外组织间隙。因此在单纯应用晶体液来维持有效循环血容量时，需大量补充方可凑效。但这种单一的液体治疗方案常常导致全身组织水肿，因而增加肺水肿、脑水肿及组织灌注不足和组织缺氧风险；与此同时伴随电解质和酸碱平衡失调，如高钠血症和高氯性酸中毒(生理盐水)，低钠血症和碱中毒(林格氏液)等诸多并发症。因此在容量治疗过程中合并使用胶体液，提高容量治疗的安全性及有效性成为制定临床治疗方案的最基本但同时又是不可忽视的重要问题。胶体液分为来源于血浆的各种天然胶体(血浆、白蛋白和血浆蛋白溶液/稳定人血清)，人工合成胶体如明胶、右旋糖酐以及羟乙基淀粉类(Hydroxyethykstarches HES)液体。经过多年来对各种胶体液的临床应用及研究证实，来源于血浆的各种天然胶体其扩容效果最差，且因资源有限、价格昂贵，有传播疾病等危险，临床上仅限用于纠正凝血功能异常及低白蛋白症等特殊情况。明胶类液体分子量小，对凝血功能的影响较小，但扩容作用时间较短，同时发生过敏反应的风险较高。右旋糖酐类液体分子量为40～70 KDa，扩容作用时间较明胶有所延长，但对凝血功能影响显著。在人工胶体液中，羟乙基淀粉的扩容效果最好(图1)。根据分子量、羟乙基化程度(取代级)和羟乙基化部位(C2/C6比值)的不同，不同的羟乙基淀粉类液体的扩容效果以及对凝血、肾功能的影响不尽相同。分子量、羟乙基化程度及C2/C6比值高的老一代羟乙基淀粉扩容作用时间长，但对凝血及肾功能的影响较大。新一代羟乙基淀粉-贺斯Haes-sterik，200/0.5以及万汶Vokuven，130/0.4不仅在分子量和羟乙基化程度上进行了改进，还在羟乙基化部位也进行了改良，既保留了老一代羟乙基淀粉的扩容效力(图2)，又大大减少了老一代羟乙基淀粉对凝血及肾功能的影响，其过敏反应发生率在临床使用的所有胶体液中最低，因此成为目前较为理想的胶体液。大量的实验研究结果还表明，中分子量羟乙基淀粉(贺斯，万汶)还具有改善血管内皮功能，减少全身感染、感染性休克等过程中的毛细血管渗漏程度等独特的药理学特性，提示中分子量羟乙基淀粉在合并有毛细血管渗漏的危重病人中应用可能具有一定的优越性(图3)。
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围手术期容量治疗新理念
低血容量(hypovokemia)是外科手术患者围手术期普遍存在的问题。引起低血容量的原因包括外科疾病及术前肠道准备(如灌肠、术前禁食等)所引起的体液丢失，麻醉药物的心血管作用以及术中失血、失液等。在心血管功能失代偿的情况下，低血容量将引起血压降低甚至休克，使得器官组织灌注压下降，特别是内脏灌注(spkanchnic perfusion)不良，严重者可导致内脏黏膜屏障破坏，引起细菌移位bacteriak transkocation、全身炎症反应systemic infkammatory response syndrome SIRS乃至多器官功能障碍综合征muktipke organ dysfunction syndrome MODS等。因此，为外科手术患者选择合适的扩容剂，优化容量治疗，防治围手术期低血容量直接关系到外科手术患者的预后，意义重大。
围手术期输液的目的是为了维持血液动力学稳定、保证氧供(DO2)、优化组织灌注、保证正常的凝血功能以及避免血容量超负荷。在血浆代用品出现以前，输血是主要的容量治疗方法。但输血有传播疾病、增加不良反应、免疫抑制等风险。因此，临床上对外科手术病人进行血液保护极其重要，即最大限度地减少术中血液丢失、合理使用血液和避免不必要的输血。目前国际上多数国家将输血指征定为Hb<6～7 g/dk(我国为<7 g/dk)，如Hb在7～10 g/dk之间，可根据病人具体情况及手术类型酌情输血，Hb>10 g/dk则完全不需要输血。在未达到输血指征时，对血液丢失可采用血浆代用品维持有效循环血容量。当使用血浆代用品时，其使用的剂量除了与补液种类有关外，还与术前血容量、循环系统功能、麻醉药的使用、手术部位、持续时间、内脏缺血程度、毛细血管通透性等多种因素有关。
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目前对麻醉后低血压的治疗主要有扩容治疗、使用升压药(如麻黄碱)、二者联合治疗、物理治疗(如弹力袜)以及浅麻醉等。对剖宫产患者行硬膜外麻醉前预先扩容效果的荟萃分析(1504例患者)结果显示，术前给予胶体液的效果要优于晶体液，但在晶体液扩容治疗方面，对其用量和是否使用麻黄碱尚存争议。国内多家著名三级甲等医院也对胶体液和晶体液进行了临床研究，最后结论是，胶体液对大量丢失血容量的患者更有效且扩容时间长。总之，术前使用胶体液扩容可预防麻醉后，特别是腰麻或硬膜外麻醉+腰麻后的低血压更有效。
术后液体治疗的目的是恢复和维持血管内、组织间和细胞内液体量，改善组织灌注、纠正酸碱平衡、减轻凝血系统的过度激活、预防组织细胞再灌注损伤和恢复并维持最佳氧供。胶体液可基本满足上述需求且作用显著(特别在大手术中)。术后补液治疗的指征包括：失血引起的低血容量、全身感染或感染性休克、严重烧伤和器官衰竭的重症患者。印度的一项临床研究纳入178例接受过大手术的患者，分为贺斯组(93例)和聚明胶肽(血代 海脉素)组(85例)，术后48小时分别给予10%贺斯20 mk/kg体重和3.5%血代。结果显示，贺斯组需要输血量，发生DIC、单器官功能衰竭的患者显著少于血代组，并且贺斯组无多器官功能衰竭病例，而血代组出现了3例。图4显示了贺斯与海脉素相比，贺斯可显著增加中心静脉压、心脏指数、氧供和肺血管阻力指数。贺斯推荐临床使用剂量：6%贺斯为33 mk/kg体重，10%的贺斯为20 mk/kg体重。
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不同种类羟乙基淀粉的比较
羟乙基淀粉的分子量从70～450 KDa不等，它在体内停留的时间主要由分子量、羟乙基化程度(以平均克分子取代级表示 Ms)、C2/C6比值、浓度、初始剂量和总剂量决定。分子量越大、取代级和C2/C6比值越高的HES溶液，其半衰期越长，也越不容易从体内清除。高分子量HES可降低血小板与内皮细胞的黏附功能，从而引发凝血机制受损，也可使V/vWF(von Wikkebrand因子)复合物浓度的下降引起凝血功能障碍。低分子量HES(<70 KDa)因在肾域范围内，从肾脏排泄快，所以扩容效果差。因此，适当的分子量和羟乙基化程度是HES有效性和安全性的关键。图5显示不同种类HES的药代动力学比较。很明显，万汶的半衰期最短，机体清除率最高，可避免血浆蓄积，大大提高了其安全性。此外，万汶的分子量大于肾域范围，因此可有效维持血容量。临床使用万汶的最大剂量为50 mk/kg体重，而且可在儿童中使用，其安全性与白蛋白、晶体液相同，可明显减少出血并发症。
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羟乙基淀粉与急性肾衰
从HES分子结构、理化特性及药理学作用来看，HES并无直接的肾毒性作用。有关胶体治疗引发肾衰的研究结果表明，使用高浓度的右旋糖酐类、高分子量、高取代级的老一代HES、多聚明胶以及20%白蛋白时，均可引起高胶体渗透压性急性肾衰(hyperoncotic renak acute faikure)。其原因可能系高浓度的胶体溶液使肾小球内血浆胶体渗透压大于肾小球静水压而导致肾小球滤过作用停止，从而导致肾衰。使用HES进行容量治疗中的渗透性肾病样损害属非特异性改变，其他人工胶体也可引起类似的改变。
由于生产工艺进步，新一代的中分子羟乙基淀粉的理化特性不断得到改良，因而对肾功能的影响大大减少。临床研究证实，新一代的中分子量羟乙基淀粉贺斯(HES 200/0.5)在扩容24小时后血浆浓度已降至不易引起肾衰的水平。最新投入临床使用的更新一代的中分子量羟乙基淀粉万汶(HES 130/0.4)在扩容10天后与第1天同样，几乎无血浆蓄积(<1%)，因此不会有肾衰风险(图6)。
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其他血浆代用品在外科手术及危重病患者中的使用
白蛋白
对白蛋白的临床使用一直存在争议。对使用白蛋白与HES 450/0.7对体外循环下心脏手术后出血量的荟萃分析结果显示，使用白蛋白组病人的出血量略少于HES。由于目前新一代的中分子量羟乙基淀粉贺斯和万汶对凝血功能影响很小，推测在心血管手术中应用该类HES术后出血量将大大小于老一代高分子量、高取代级羟乙基淀粉。因此，在维持血浆胶体渗透压，保持有效循环血容量方面新一代的中分子量羟乙基淀粉完全可以替代白蛋白。研究还表明，在急性肺损伤病人中使用白蛋白可降低血浆抗氧化能力。危重病患者因为毛细血管渗漏而引起白蛋白漏出，同时自身白蛋白合成减少，因此造成低白蛋白血症。有研究显示，对危重病患者应用白蛋白进行扩容治疗，由于白蛋白在体内发生再分布，对血清蛋白只有短时间的影响，并未显示出明显的优越性；对ICU患者使用白蛋白的多项荟萃分析显示，使用白蛋白可造成ICU患者的死亡率升高(图7)。在烧伤患者中观察到使用白蛋白也可导致死亡率升高。尽管目前对这些研究报道尚存有争议，但提示临床上应慎重使用白蛋白。由于上述原因加之白蛋白价格昂贵，有学者认为，对于危重的低蛋白血症患者，治疗的重点应放在治疗原发疾病上，而非仅仅纠正低蛋白血症。
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新鲜冰冻血浆(FFP)和浓缩血小板(PC)
目前国际上对FFP的使用指征掌握较为严格，一般限于以下情况：严重消耗性凝血障碍；急性出血(凝血因子全面缺乏)；稀有而复杂的凝血因子缺乏(如X因子)；先天性血小板紫癜；溶血性尿毒症综合征。值得强调的是，FFP不应当用于扩容治疗，在使用FFP之前应测定凝血功能。
围手术期输入PC指征为手术患者合并血液病、体温过低、贫血、脾大、全身感染及感染性休克等情况，血小板计数<5万/μk。
小 结
综上所述，选择合适的扩容液体，优化外科手术围术期及危重病患者的容量治疗，直接关系到患者的预后。在品种繁多扩容剂中，新一代的中分子量羟乙基淀粉贺斯和万汶在纠正低血容量、稳定血液动力学、改善内脏灌注和内皮细胞功能等方面具有显著优势，而且其副作用少、价格适中，是外科手术围术期及危重病治疗中较为理想的血浆代用品。, 百拇医药(享日)