EGFR-TK靶向药物与化疗联合的最佳效应需要合理的研究设计来评价
与化疗联合，是靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂未来临床应用的方向。我们在应用靶向药物前，一定要充分了解这类药物的作用特性，不要过分期望这类药物能达到现有联合化疗的效果；思路也一定要清晰，不要因为靶向药物对肿瘤仅起抑制作用，临床客观有效率不高，就对其临床使用信心不足，无谓地与化疗叠加。应根据不同靶向药物和化疗的作用机制和特点，通过严谨的临床前研究，来确定合理的联合方案、最适的给药时机和最佳的给药顺序。
最近，一直倍受国际肿瘤学界关注的、英国和美国同时进行的两项吉非替尼联合化疗治疗晚期非小细胞癌(NSCLC)的III期临床试验结果令人失望。这两项研究提示，与单纯的化疗相比，吉非替尼与紫杉醇+卡铂以及与吉西他滨+顺铂联合，并未延长病人的生存期。我们注意到，这两项研究的临床设计，都是以同时给药的模式，结果可能是吉非替尼抑制肿瘤的增殖生长，降低了化疗疗效，使药物联合不能达到协同或相加效果。因此，我们认为，有必要设计更为合理的临床试验，来评价吉非替尼与化疗联合的最佳方案。
, 百拇医药
现有临床研究模式单一，可能是影响结果的重要原因。由于抗Her-2/neu的曲妥珠单抗联合紫杉醇或多柔比星(阿霉素)，已证明能明显提高晚期乳腺癌的临床疗效，并延长生存期，因此，EGFR-TK抑制剂的临床研究，基本上是照搬曲妥珠单抗联合化疗的给药思路，没有充分认识不同靶向药物的作用机制和特性不同，没有充分考虑不同靶向药物与不同化疗药物联合的效应，也没有充分评价两类药物联合的最佳给药时机和给药顺序，而只是简单地从临床考虑，一概采用两类药物同时给予或靶向药物→化疗的顺序给药，这就可能影响它们联合的抗瘤效应，造成EGFR-TK靶向药物联合化疗的临床研究模式单一，导致几个靶向药物与化疗联合的临床研究的结果不一。
序贯用药的理论及 实验研究基础
EGFR-TK靶向药物的作用机制独特。目前知道的作用机制主要有以下几个方面：抑制EGFR-TK；抑制肿瘤细胞的损伤修复；阻滞细胞在G1期；诱导和维持细胞凋亡；抗新生血管形成。由于EGFR高表达的肿瘤，对化疗相对敏感；而肿瘤对化疗的抗药，与生长信号的降低有关，因此根据EGFR-TK靶向药物的作用机制，分析与化疗的联合效应，应该讲究给药的时机和给药的顺序。
, http://www.100md.com
从理论上讲，EGFR-TK靶向药物与化疗的联合，应考虑如何合理组方，最适的给药时机和最佳的给药顺序。因为：(1)如果靶向治疗与化疗同时或先于化疗，可能由于EGFR信号转导的抑制而降低化疗的效果。如果在靶向治疗之前，先给予化疗，则可能诱导肿瘤EGFR的表达，信号转导增强，使后续的靶向治疗的靶向性更强；(2)由于细胞在G2/M期开始DNA修复和分裂，因此在化疗诱导细胞损伤后，后续的靶向治疗使细胞阻滞在G1期，能进一步干扰损伤细胞的修复；(3)以前的基础研究表明，EGFR-TK靶向治疗与化疗联合，能进一步提高细胞凋亡。我们最近研究发现，EGFR-TK靶向药物能维持化疗诱导的凋亡，使细胞的凋亡指数即使在化疗药物去除后仍能持续不降；(4)研究表明，EGFR-TK靶向治疗能影响转化生长因子(TGF)α、血管内皮生长因子(VEGF)、白介素8和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达分泌，减少新生血管的形成。但是，这种作用可能对有效化疗后肿瘤微血管初期形成的效果明显，而对晚期肿瘤中较大的血管难以起到有效作用。
序贯用药临床研究数据
, 百拇医药
我院与意大利NCI的研究人员一同从分子药理学的角度，对吉非替尼与不同化疗药物联合的机制进行了探讨，系统研究了吉非替尼、化疗药物以及不同的联合方案，对抗瘤效应、细胞内药物浓度、信号转导分子调控的影响。结果显示，吉非替尼与奥沙利铂、伊立替康或5-氟尿嘧啶等化疗药物对大肠癌的联合效应均是方案依赖性的。首次提出吉非替尼与化疗药物的联合效应，存在最佳给药方案和时机的理论。
我们的研究表明，吉非替尼能抑制化疗诱导的DNA损伤的修复；吉非替尼不但能诱导凋亡，更大的作用在于能维持化疗诱导的凋亡。进一步的研究发现，这种作用的基础是，吉非替尼能维持化疗药物的细胞内浓度，并调节EGFR的表型活性及其下游分子表达。同时发现，吉非替尼与化疗联合，不但存在最佳的给药顺序，还存在最适的剂量比率。
虽然我们历来提倡序贯化疗时应当是“效不更方，无效必改” 的原则，但是我们在明确吉非替尼与化疗联合的分子机制的基础上，提出吉非替尼与化疗联合的最佳模式应该是，化疗诱导起效后，停止化疗，序贯持续给予吉非替尼。推想采用这种序贯给药模式，有可能持续抑制肿瘤的生长。
, 百拇医药
骤然停用化疗的好处在于：(1)停止化疗毒副反应，使病人得以全面恢复。(2)单独观察吉非替尼的疗效。如果肿瘤病灶继续缩小，甚至消失，则可长期应用以巩固疗效；即便病灶未见缩小，只要稳定不变，也可长期用药，争取疾病稳定(SD)≥6个月的临床获益，相信他们的生存期能与完全缓解(CR)及部分缓解(PR)患者相仿。(3)一旦吉非替尼失败，因其血浆半衰期为24小时左右，而我们的体外研究表明，吉非替尼对细胞分裂增殖的影响在其清洗去除后数小时内就能恢复，因此，肿瘤对原来有效的化疗方案仍然可能敏感，在吉非替尼停药数天后，就可考虑重新开始化疗。
在目前进行的吉非替尼治疗晚期NSCLC和头颈部鳞癌的临床研究中，我们采用这种模式，治疗了54例病人，初步结果显示了序贯给药的优势。其中1例晚期NSCLC患者，双肺多发占位，并发现多发性骨转移、淋巴结转移、盆腔占位病灶。我们以依托泊苷+奥沙利泊+异环磷酰胺化疗1个周期，肿瘤明显退缩，2个周期后病灶进一步缩小，但是患者体质也明显下降。在此情况下，我们骤然停用化疗，序贯给予吉非替尼，1个月后复查评价为SD。患者用吉非替尼约2.5个月，病灶仍未见进展。
, 百拇医药
另1例右肺癌、右侧胸腔积液患者，在外院曾行长春瑞滨+顺铂2个周期、紫杉醇+卡铂 3个周期，疗效评价均为SD。后又以紫杉醇+卡铂、吉西他滨+顺铂化疗各1个周期，同时联合吉非替尼。结果2个周期的疗效评价均为疾病进展(PD)，患者体质明显下降。我们建议病人继续单药吉非替尼治疗，结果1个月后疗效评价为好转(mR)，临床症状明显减轻。现在病人单药吉非替尼治疗已经3个月，病灶无进展。
合理应用EGFR-TK靶向药物思路与观点的分析
国外学者对吉非替尼等EGFR-TK靶向药物治疗肿瘤的效果已经认可。但是，对于如何合理安排靶向治疗和化疗，目前多处于探索阶段。究竟是否要与化疗联合，如何联合，目前的状况就象当年治疗乳腺癌的内分泌药物他莫昔芬使用初期一样。
我们在美国、意大利的两次国际会议上，均谈到上述关于吉非替尼和化疗序贯用药的思路，结果反响不一。多数同行认同这一观点，但是，仍然有少数临床医师认为，终止有效的化疗，而改用肿瘤靶向治疗，存在牺牲病人利益等道义上的问题。我们知道，目前靶向治疗的临床应用，主要是针对晚期NSCLC、头颈部癌等化疗难以治愈的肿瘤。以晚期NSCLC为例，即便是当今公认最有效的化疗方案，比如紫杉醇+卡铂，或吉西他滨+顺铂，对初治病人的有效率仅为30%～40%，而完全缓解率更在5%以下。根据我们的临床经验，如果1个化疗方案有效，往往在2～3个周期后就应该被确认。一旦化疗起效后，即便是重复同一方案化疗达6个周期，也很少能见到在有效的基础上好上加好的病例。
多数文献报道，紫杉醇+卡铂或吉西他滨+顺铂等联合方案一线治疗晚期NSCLC 6个周期的中位疾病进展时间(TTP)仅4～6个月，二线或三线治疗的TTP更短。因此，后续几个周期的化疗，可能无非只是起到巩固作用。并且很多肿瘤在化疗2～3个周期后，就可能因产生抗药性而出现进展。因此，与其继续重复无谓的、毒性大的化疗，倒不如果断地终止，紧跟上靶向治疗，长期用药，以维持或扩大疗效，直至进展。, 百拇医药(军事医学科学院307医院 徐建明 宋三泰 与化疗联合，是靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)
最近，一直倍受国际肿瘤学界关注的、英国和美国同时进行的两项吉非替尼联合化疗治疗晚期非小细胞癌(NSCLC)的III期临床试验结果令人失望。这两项研究提示，与单纯的化疗相比，吉非替尼与紫杉醇+卡铂以及与吉西他滨+顺铂联合，并未延长病人的生存期。我们注意到，这两项研究的临床设计，都是以同时给药的模式，结果可能是吉非替尼抑制肿瘤的增殖生长，降低了化疗疗效，使药物联合不能达到协同或相加效果。因此，我们认为，有必要设计更为合理的临床试验，来评价吉非替尼与化疗联合的最佳方案。
, 百拇医药
现有临床研究模式单一，可能是影响结果的重要原因。由于抗Her-2/neu的曲妥珠单抗联合紫杉醇或多柔比星(阿霉素)，已证明能明显提高晚期乳腺癌的临床疗效，并延长生存期，因此，EGFR-TK抑制剂的临床研究，基本上是照搬曲妥珠单抗联合化疗的给药思路，没有充分认识不同靶向药物的作用机制和特性不同，没有充分考虑不同靶向药物与不同化疗药物联合的效应，也没有充分评价两类药物联合的最佳给药时机和给药顺序，而只是简单地从临床考虑，一概采用两类药物同时给予或靶向药物→化疗的顺序给药，这就可能影响它们联合的抗瘤效应，造成EGFR-TK靶向药物联合化疗的临床研究模式单一，导致几个靶向药物与化疗联合的临床研究的结果不一。
序贯用药的理论及 实验研究基础
EGFR-TK靶向药物的作用机制独特。目前知道的作用机制主要有以下几个方面：抑制EGFR-TK；抑制肿瘤细胞的损伤修复；阻滞细胞在G1期；诱导和维持细胞凋亡；抗新生血管形成。由于EGFR高表达的肿瘤，对化疗相对敏感；而肿瘤对化疗的抗药，与生长信号的降低有关，因此根据EGFR-TK靶向药物的作用机制，分析与化疗的联合效应，应该讲究给药的时机和给药的顺序。
, http://www.100md.com
从理论上讲，EGFR-TK靶向药物与化疗的联合，应考虑如何合理组方，最适的给药时机和最佳的给药顺序。因为：(1)如果靶向治疗与化疗同时或先于化疗，可能由于EGFR信号转导的抑制而降低化疗的效果。如果在靶向治疗之前，先给予化疗，则可能诱导肿瘤EGFR的表达，信号转导增强，使后续的靶向治疗的靶向性更强；(2)由于细胞在G2/M期开始DNA修复和分裂，因此在化疗诱导细胞损伤后，后续的靶向治疗使细胞阻滞在G1期，能进一步干扰损伤细胞的修复；(3)以前的基础研究表明，EGFR-TK靶向治疗与化疗联合，能进一步提高细胞凋亡。我们最近研究发现，EGFR-TK靶向药物能维持化疗诱导的凋亡，使细胞的凋亡指数即使在化疗药物去除后仍能持续不降；(4)研究表明，EGFR-TK靶向治疗能影响转化生长因子(TGF)α、血管内皮生长因子(VEGF)、白介素8和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达分泌，减少新生血管的形成。但是，这种作用可能对有效化疗后肿瘤微血管初期形成的效果明显，而对晚期肿瘤中较大的血管难以起到有效作用。
序贯用药临床研究数据
, 百拇医药
我院与意大利NCI的研究人员一同从分子药理学的角度，对吉非替尼与不同化疗药物联合的机制进行了探讨，系统研究了吉非替尼、化疗药物以及不同的联合方案，对抗瘤效应、细胞内药物浓度、信号转导分子调控的影响。结果显示，吉非替尼与奥沙利铂、伊立替康或5-氟尿嘧啶等化疗药物对大肠癌的联合效应均是方案依赖性的。首次提出吉非替尼与化疗药物的联合效应，存在最佳给药方案和时机的理论。
我们的研究表明，吉非替尼能抑制化疗诱导的DNA损伤的修复；吉非替尼不但能诱导凋亡，更大的作用在于能维持化疗诱导的凋亡。进一步的研究发现，这种作用的基础是，吉非替尼能维持化疗药物的细胞内浓度，并调节EGFR的表型活性及其下游分子表达。同时发现，吉非替尼与化疗联合，不但存在最佳的给药顺序，还存在最适的剂量比率。
虽然我们历来提倡序贯化疗时应当是“效不更方，无效必改” 的原则，但是我们在明确吉非替尼与化疗联合的分子机制的基础上，提出吉非替尼与化疗联合的最佳模式应该是，化疗诱导起效后，停止化疗，序贯持续给予吉非替尼。推想采用这种序贯给药模式，有可能持续抑制肿瘤的生长。
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骤然停用化疗的好处在于：(1)停止化疗毒副反应，使病人得以全面恢复。(2)单独观察吉非替尼的疗效。如果肿瘤病灶继续缩小，甚至消失，则可长期应用以巩固疗效；即便病灶未见缩小，只要稳定不变，也可长期用药，争取疾病稳定(SD)≥6个月的临床获益，相信他们的生存期能与完全缓解(CR)及部分缓解(PR)患者相仿。(3)一旦吉非替尼失败，因其血浆半衰期为24小时左右，而我们的体外研究表明，吉非替尼对细胞分裂增殖的影响在其清洗去除后数小时内就能恢复，因此，肿瘤对原来有效的化疗方案仍然可能敏感，在吉非替尼停药数天后，就可考虑重新开始化疗。
在目前进行的吉非替尼治疗晚期NSCLC和头颈部鳞癌的临床研究中，我们采用这种模式，治疗了54例病人，初步结果显示了序贯给药的优势。其中1例晚期NSCLC患者，双肺多发占位，并发现多发性骨转移、淋巴结转移、盆腔占位病灶。我们以依托泊苷+奥沙利泊+异环磷酰胺化疗1个周期，肿瘤明显退缩，2个周期后病灶进一步缩小，但是患者体质也明显下降。在此情况下，我们骤然停用化疗，序贯给予吉非替尼，1个月后复查评价为SD。患者用吉非替尼约2.5个月，病灶仍未见进展。
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另1例右肺癌、右侧胸腔积液患者，在外院曾行长春瑞滨+顺铂2个周期、紫杉醇+卡铂 3个周期，疗效评价均为SD。后又以紫杉醇+卡铂、吉西他滨+顺铂化疗各1个周期，同时联合吉非替尼。结果2个周期的疗效评价均为疾病进展(PD)，患者体质明显下降。我们建议病人继续单药吉非替尼治疗，结果1个月后疗效评价为好转(mR)，临床症状明显减轻。现在病人单药吉非替尼治疗已经3个月，病灶无进展。
合理应用EGFR-TK靶向药物思路与观点的分析
国外学者对吉非替尼等EGFR-TK靶向药物治疗肿瘤的效果已经认可。但是，对于如何合理安排靶向治疗和化疗，目前多处于探索阶段。究竟是否要与化疗联合，如何联合，目前的状况就象当年治疗乳腺癌的内分泌药物他莫昔芬使用初期一样。
我们在美国、意大利的两次国际会议上，均谈到上述关于吉非替尼和化疗序贯用药的思路，结果反响不一。多数同行认同这一观点，但是，仍然有少数临床医师认为，终止有效的化疗，而改用肿瘤靶向治疗，存在牺牲病人利益等道义上的问题。我们知道，目前靶向治疗的临床应用，主要是针对晚期NSCLC、头颈部癌等化疗难以治愈的肿瘤。以晚期NSCLC为例，即便是当今公认最有效的化疗方案，比如紫杉醇+卡铂，或吉西他滨+顺铂，对初治病人的有效率仅为30%～40%，而完全缓解率更在5%以下。根据我们的临床经验，如果1个化疗方案有效，往往在2～3个周期后就应该被确认。一旦化疗起效后，即便是重复同一方案化疗达6个周期，也很少能见到在有效的基础上好上加好的病例。
多数文献报道，紫杉醇+卡铂或吉西他滨+顺铂等联合方案一线治疗晚期NSCLC 6个周期的中位疾病进展时间(TTP)仅4～6个月，二线或三线治疗的TTP更短。因此，后续几个周期的化疗，可能无非只是起到巩固作用。并且很多肿瘤在化疗2～3个周期后，就可能因产生抗药性而出现进展。因此，与其继续重复无谓的、毒性大的化疗，倒不如果断地终止，紧跟上靶向治疗，长期用药，以维持或扩大疗效，直至进展。, 百拇医药(军事医学科学院307医院 徐建明 宋三泰 与化疗联合，是靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)