C-反应蛋白：心血管疾病危险的新标志物
尽管传统的心血管疾病危险因素，如血脂异常，与心血管事件之间的关系已经明确，但有一半的心肌梗死发生在血脂水平正常患者中。很多早发冠心病的患者并无任何已知的危险因素，因而促使人们去寻找新的，可用于评价心血管疾病的心血管标志物。同时，炎症在冠心病的病理生理学中，所起的作用已被进一步阐明。一些炎症的血清标志物已被试用于预测心血管事件的危险，包括C-反应蛋白、白介素6、血清淀粉样蛋白A。随着标准化的高敏感性C-反应蛋白检测方法的建立，有关C-反应蛋白测定作为辅助方法用于心血管疾病危险评价的研究日益增多。人群研究的汇总分析显示，C-反应蛋白可预测心血管疾病的危险。
炎症和心血管疾病
炎症在心血管疾病的动脉粥样硬化病变的发生和发展中所起的作用已被公认。在动脉粥样硬化病变的各阶段，从儿童期的先兆性脂质条纹到致死性心肌梗死患者的尸检标本中的复杂斑块，均可见巨噬细胞和淋巴细胞浸润。在早期动脉粥样硬化斑块中，炎症的成分以血管内皮中白细胞浸润为特征。动脉粥样硬化的发生和发展被认为是依赖于循环血中的白细胞粘附于内皮表面并穿越内皮的迁移，这一过程由细胞粘附分子介导。细胞粘附分子是参与细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间结合的一组不同蛋白质。白细胞分化为巨噬细胞，继而吞噬脂质产生泡沫细胞，形成脂质条纹；当有更多的炎症细胞聚集和平滑肌细胞增殖参与时，就形成一个成熟的粥样硬化斑块，变成一个纤维帽。激活的巨噬细胞能分泌蛋白溶解酶降解斑块，使其变薄弱而且易于破裂导致缺血性事件的发生。
, 百拇医药
研究者为进一步阐明并量化，参与动脉粥样硬化的发生和发展的炎症反应，已对几种血清标志物进行了评价。其中，C-反应蛋白被研究得最为深入。大量证据支持，它可作为辅助方法用于评价心血管疾病的危险。C-反应蛋白是人类主要的急性期反应物，在感染和组织损伤时其血清水平可急剧快速升高。
C-反应蛋白最早于20世纪30年代，在肺炎球菌性肺炎的急性期患者中被发现，因其可与细菌细胞壁的C多糖发生反应而得名。在上述患者中，C-反应蛋白水平升高得非常早，通常在几天之内，比特异性抗体反应要早1周，甚至更多。目前，C-反应蛋白被认为参与天然免疫，在白介素6的作用下，由肝细胞合成。白介素6及其他细胞因子则来源于多种途径，包括粥样硬化病变中的脂肪组织和炎症细胞。
最初，人们认为C-反应蛋白只是一种炎症标志物，并不直接参与炎症过程。但是，新近的研究证据间接表明，C-反应蛋白可直接导致一种促炎症状态。比如，C-反应蛋白可刺激单核细胞释放炎症性细胞因子和组织因子，并诱导内皮细胞表达细胞内粘附分子。在粥样硬化斑块中，C-反应蛋白、补体蛋白及其相关的信使RNA水平显著上调。在梗死的心肌中，人们发现C-反应蛋白可促进补体的激活。因此，在粥样硬化性心血管疾病的发生和发展中，C-反应蛋白密切参与了炎症过程，有可能是以因果性方式参与的。
, http://www.100md.com
C-反应蛋白测定
在炎症刺激下，C-反应蛋白水平可反应性地升高达1000倍。大多数正常个体的C-反应蛋白水平在2mg/L水平以下。标准C-反应蛋白测定方法的测定下限为3mg/L～8mg/L。目前使用的高敏感性测定方法可检出低于上述水平的C-反应蛋白变化，越来越多的证据支持高敏C-反应蛋白测定方法，可用于对心血管疾病危险的评价。
总体上讲，高敏C-反应蛋白测定已经标准化。与胆固醇测定一样，C-反应蛋白测定具有可重复性和稳定性。高敏感性C-反应蛋白的人群分布是右偏的。因此，有一些血管疾病危险预测算法将C-反应蛋白水平按人群分布划分为5个区段，使危险预测与整个炎症过程呈线性关系。美国心脏协会和疾病预防控制中心将高敏感性C-反应蛋白水平小于1mg/L定义为低危、1mg/L～3mg/L定义为中危、大于3
mg/L定义为高危。但患者的某些情况可影响C-反应蛋白水平，可能会干扰人群研究的结果和个体危险性的评价。
, 百拇医药
C-反应蛋白似乎不具有昼夜节律。低密度脂蛋白水平仅与C-反应蛋白水平呈弱相关，仅有小于3%的C-反应蛋白水平变化与血脂水平变化有关。这提示血脂异常与炎症是既相互独立，又是相互作用的两个过程。
C-反应蛋白与一级预防
根椐以上情况，我们可以得到如下印象：C-反应蛋白最重要的临床应用之一是作为筛选工具，对健康人群的心血管疾病危险进行评价。国外已有几项前瞻性研究，对健康人群中C-反应蛋白水平与心血管事件之间的关系进行了评估，最著名的是医师健康研究和女性健康研究。
医师健康研究：最大的医师健康研究之一，是一项应用阿司匹林和β胡萝卜素在22071名冠心病的中年男性医师中进行的一级预防试验，平均随访时间8年。结果发现，后来发生心肌梗死或缺血性脑卒中者的C-反应蛋白水平高于对照组。但C-反应蛋白水平的升高与静脉血栓的发生无关。进而，这一研究将C-反应蛋白水平按人群分布划分为4个区段。结果显示，C-反应蛋白水平位于最高区段者发生心肌梗死的危险几乎是对照组的3倍，发生脑卒中的危险几乎是对照组的2倍。在这一研究中，一项病例对照亚组研究也显示，C-反应蛋白水平位于最高区段者发生心脏性猝死的危险是对照组的2.8倍。C-反应蛋白水平升高，作为心血管疾病的危险长期稳定存在，与是否吸烟无关，且独立于血脂成分和其他心血管疾病危险因素而存在。根据阿司匹林治疗的随机状态所进行的分层研究显示，阿司匹林对心血管带来的益处随着C-反应蛋白水平区段的降低而减少，即阿司匹林治疗对C-反应蛋白水平位于最低区段的男性来说，使心血管事件减少的可能性极小，无显著意义。这提示，阿司匹林带来的益处受潜在的炎症程度的影响而变化。鉴于脂质参数是已确定的心血管危险的血清标志物，在研究中，研究者进行了另一项配对的病例对照研究，以明确C-反应蛋白水平是否提高了胆固醇水平对心血管疾病危险的预测能力。最后的结论为：C-反应蛋白水平和总胆固醇水平均升高者，后来发生心肌梗死的危险高于单纯C-反应蛋白水平升高者或单纯总胆固醇水平升高者。
女性健康研究：由于医师健康研究的研究对象局限于男性人群，其结论显然不能推广应用到整个人群。女性健康研究是在28263名绝经后健康女性中应用阿司匹林和维生素E进行心血管疾病和肿瘤的一级预防试验。研究结果得出了与医师健康研究相似的结论，即发生心血管事件者的基础C-反应蛋白水平高于对照组。在各种血清标志物中，只有C-反应蛋白水平和总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值能独立预测心血管疾病的危险。在低密度脂蛋白胆固醇小于130mg/dl时，以往被认为属于低危的亚组人群中，伴有C-反应蛋白水平升高的女性将来发生心血管事件的危险较高。对整个研究队列的随访显示，C-反应蛋白水平是比低密度脂蛋白胆固醇更强的预测心血管事件的指标。, 百拇医药(刘震宇)
炎症和心血管疾病
炎症在心血管疾病的动脉粥样硬化病变的发生和发展中所起的作用已被公认。在动脉粥样硬化病变的各阶段，从儿童期的先兆性脂质条纹到致死性心肌梗死患者的尸检标本中的复杂斑块，均可见巨噬细胞和淋巴细胞浸润。在早期动脉粥样硬化斑块中，炎症的成分以血管内皮中白细胞浸润为特征。动脉粥样硬化的发生和发展被认为是依赖于循环血中的白细胞粘附于内皮表面并穿越内皮的迁移，这一过程由细胞粘附分子介导。细胞粘附分子是参与细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间结合的一组不同蛋白质。白细胞分化为巨噬细胞，继而吞噬脂质产生泡沫细胞，形成脂质条纹；当有更多的炎症细胞聚集和平滑肌细胞增殖参与时，就形成一个成熟的粥样硬化斑块，变成一个纤维帽。激活的巨噬细胞能分泌蛋白溶解酶降解斑块，使其变薄弱而且易于破裂导致缺血性事件的发生。
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研究者为进一步阐明并量化，参与动脉粥样硬化的发生和发展的炎症反应，已对几种血清标志物进行了评价。其中，C-反应蛋白被研究得最为深入。大量证据支持，它可作为辅助方法用于评价心血管疾病的危险。C-反应蛋白是人类主要的急性期反应物，在感染和组织损伤时其血清水平可急剧快速升高。
C-反应蛋白最早于20世纪30年代，在肺炎球菌性肺炎的急性期患者中被发现，因其可与细菌细胞壁的C多糖发生反应而得名。在上述患者中，C-反应蛋白水平升高得非常早，通常在几天之内，比特异性抗体反应要早1周，甚至更多。目前，C-反应蛋白被认为参与天然免疫，在白介素6的作用下，由肝细胞合成。白介素6及其他细胞因子则来源于多种途径，包括粥样硬化病变中的脂肪组织和炎症细胞。
最初，人们认为C-反应蛋白只是一种炎症标志物，并不直接参与炎症过程。但是，新近的研究证据间接表明，C-反应蛋白可直接导致一种促炎症状态。比如，C-反应蛋白可刺激单核细胞释放炎症性细胞因子和组织因子，并诱导内皮细胞表达细胞内粘附分子。在粥样硬化斑块中，C-反应蛋白、补体蛋白及其相关的信使RNA水平显著上调。在梗死的心肌中，人们发现C-反应蛋白可促进补体的激活。因此，在粥样硬化性心血管疾病的发生和发展中，C-反应蛋白密切参与了炎症过程，有可能是以因果性方式参与的。
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C-反应蛋白测定
在炎症刺激下，C-反应蛋白水平可反应性地升高达1000倍。大多数正常个体的C-反应蛋白水平在2mg/L水平以下。标准C-反应蛋白测定方法的测定下限为3mg/L～8mg/L。目前使用的高敏感性测定方法可检出低于上述水平的C-反应蛋白变化，越来越多的证据支持高敏C-反应蛋白测定方法，可用于对心血管疾病危险的评价。
总体上讲，高敏C-反应蛋白测定已经标准化。与胆固醇测定一样，C-反应蛋白测定具有可重复性和稳定性。高敏感性C-反应蛋白的人群分布是右偏的。因此，有一些血管疾病危险预测算法将C-反应蛋白水平按人群分布划分为5个区段，使危险预测与整个炎症过程呈线性关系。美国心脏协会和疾病预防控制中心将高敏感性C-反应蛋白水平小于1mg/L定义为低危、1mg/L～3mg/L定义为中危、大于3
mg/L定义为高危。但患者的某些情况可影响C-反应蛋白水平，可能会干扰人群研究的结果和个体危险性的评价。
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C-反应蛋白似乎不具有昼夜节律。低密度脂蛋白水平仅与C-反应蛋白水平呈弱相关，仅有小于3%的C-反应蛋白水平变化与血脂水平变化有关。这提示血脂异常与炎症是既相互独立，又是相互作用的两个过程。
C-反应蛋白与一级预防
根椐以上情况，我们可以得到如下印象：C-反应蛋白最重要的临床应用之一是作为筛选工具，对健康人群的心血管疾病危险进行评价。国外已有几项前瞻性研究，对健康人群中C-反应蛋白水平与心血管事件之间的关系进行了评估，最著名的是医师健康研究和女性健康研究。
医师健康研究：最大的医师健康研究之一，是一项应用阿司匹林和β胡萝卜素在22071名冠心病的中年男性医师中进行的一级预防试验，平均随访时间8年。结果发现，后来发生心肌梗死或缺血性脑卒中者的C-反应蛋白水平高于对照组。但C-反应蛋白水平的升高与静脉血栓的发生无关。进而，这一研究将C-反应蛋白水平按人群分布划分为4个区段。结果显示，C-反应蛋白水平位于最高区段者发生心肌梗死的危险几乎是对照组的3倍，发生脑卒中的危险几乎是对照组的2倍。在这一研究中，一项病例对照亚组研究也显示，C-反应蛋白水平位于最高区段者发生心脏性猝死的危险是对照组的2.8倍。C-反应蛋白水平升高，作为心血管疾病的危险长期稳定存在，与是否吸烟无关，且独立于血脂成分和其他心血管疾病危险因素而存在。根据阿司匹林治疗的随机状态所进行的分层研究显示，阿司匹林对心血管带来的益处随着C-反应蛋白水平区段的降低而减少，即阿司匹林治疗对C-反应蛋白水平位于最低区段的男性来说，使心血管事件减少的可能性极小，无显著意义。这提示，阿司匹林带来的益处受潜在的炎症程度的影响而变化。鉴于脂质参数是已确定的心血管危险的血清标志物，在研究中，研究者进行了另一项配对的病例对照研究，以明确C-反应蛋白水平是否提高了胆固醇水平对心血管疾病危险的预测能力。最后的结论为：C-反应蛋白水平和总胆固醇水平均升高者，后来发生心肌梗死的危险高于单纯C-反应蛋白水平升高者或单纯总胆固醇水平升高者。
女性健康研究：由于医师健康研究的研究对象局限于男性人群，其结论显然不能推广应用到整个人群。女性健康研究是在28263名绝经后健康女性中应用阿司匹林和维生素E进行心血管疾病和肿瘤的一级预防试验。研究结果得出了与医师健康研究相似的结论，即发生心血管事件者的基础C-反应蛋白水平高于对照组。在各种血清标志物中，只有C-反应蛋白水平和总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值能独立预测心血管疾病的危险。在低密度脂蛋白胆固醇小于130mg/dl时，以往被认为属于低危的亚组人群中，伴有C-反应蛋白水平升高的女性将来发生心血管事件的危险较高。对整个研究队列的随访显示，C-反应蛋白水平是比低密度脂蛋白胆固醇更强的预测心血管事件的指标。, 百拇医药(刘震宇)