优化放射治疗方法的探讨
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)04-0337-02
最近几年，大剂量适形放疗对肿瘤产生了很好的疗效，临床医生对大剂量适形放疗的兴趣大增，从而出现了一些非常重要的影象技术，如CT模拟机、三维适形放射治疗计划系统、计算机控制的加速器多叶光栏(multileaf comllimaˉtors，MLC)和电子验证影象设备(electronic portal imaging deˉvices，EPID)。这些先进技术的发展，能够保证一些重要技术和治疗计划顺利完成，如虚拟模拟、逆向计划和调强治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)。
由于采用了上述的先进技术，使照射较高的等剂量曲线能够适合肿瘤的形状，肿瘤周围正常组织的照射剂量迅速下降，从而使患者能够接受肿瘤根治剂量的照射，而又保护了肿瘤周围正常组织和重要器官，使他们免受放射损伤。随着新技术的应用，放射方法不断优化，得以最大程度改善肿瘤局部控制率。希望是这样的美好，然而适形高精度放疗也增加了一些不确定性因素，我们所关心的不仅是最优化的放射治疗计划，更重要的是要确保计划精确的实施并顺利完成，这样才能保证治疗成功。如果有异常的误差出现，它不仅影响放疗的疗效，而且可能得出错误的结论，甚至包括IMRT这样先进的治疗方法。
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1 临床靶体积和计划靶体积的确定
为了保证和满足这些技术的治疗精度，治疗过程中的治疗参数和相关误差必须反复检查和校对，以便使误差最小化。在这个过程中要非常注意临床靶体积(clinical target volume，CTV)的准确性，CTV的正确性和临床的认识水平和工作能力有关，解决问题的方法是增加知识和丰富经验。另外一个重要的影响因素是和治疗相关的几何物理参数的差异性和变异。从理论和实践的角度，确保治疗精度、减少系统性误差是非常重要的。
放射治疗过程中的几何误差有2种:一是分次治疗过程中的误差，包括体位的变化、器官的形状的改变和移动。如前列腺癌病人直肠充盈状态的不同，可导致前列腺位置的改变。二是单次治疗过程中的误差，包括肿瘤和器官的移动，特别是呼吸运动导致的胸腹部位的运动问题。要解决这些问题，使误差最小化，保证放射治疗的质量，首先要解决的问题是如何确定肿瘤的边界，现在普遍接受的方法是CTV和PTV(planning target volume，PTV)2种描述方法。CTV确定的是临床表现的肿瘤和可疑的亚临床灶，PTV是CTV加照射部位的活动度，它包括射野移动误差和分次治疗过程中和单次治疗过程中CTV的变化误差，包括患者脏器的运动和身体的移动。利用加速器的BEV(beam’s eye view，BEV)功能，可以知道照射线束覆盖PTV的情况，通过调整射野的大小和方向，以确保三维的PTV被95%和93%等剂量曲线所覆盖。考虑到摆位及其他因素的误差，要保证肿瘤的边缘置于照射野之内，必须增加照射野的大小。在对于肺癌患者的研究发现，实际测量95%的患者等中心移动小于9mm，少数患者的移动大于9mm，所以，肺癌患者必须考虑到呼吸运动的影响。而肝脏的活动度明显要大一些，可能在17～39mm。盆腔的前列腺、直肠和膀胱的移动度在10mm左右。只要把握好病灶的CTV和PTV，可以明显缩小照射体积，达到提高肿瘤组织剂量和减少正常组织剂量的目的。利用EPID可测出每一个患者的每次治疗误差，在确认操作程序无误的情况下，调整射野的大小，以达到预期的理想结果。
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2 分次照射的误差
适应性放疗(adaptive radiation therapy，ART)是最大限度减少分次治疗误差的有效方法，它是一个循环过程，根据治疗过程中检测到的信息，对于每一位患者的治疗过程进行系统优化，以确保分次治疗的照射野和首次治疗的一致性，并调节以后的每一次治疗。通过EPID，在病人开始的几次治疗时拍片，利用某一解剖标志，通过射野中心和该标记点和距离，得出的一组数据，然后再和首次治疗时的数据比较，得到分次治疗的误差，绝大多数患者的误差在0.5～1.0mm [1] 。以后的治疗可以根据此数据校正，使相关的误差得以补偿。另外的方法是每次治疗前拍片，并和首次治疗的定位片比较，立即校正摆位，然后正式治疗。也可以不校正摆位，而是直接调节多叶光栏(MLC)，以达到校正照射野的目的 [2] 。
适应性放疗(ART)不仅用于校正摆位误差，也同样用于器官移动误差的校正，比如前列腺癌病人放疗中，每天做CT扫描，根据骨性解剖参考点，可得出前列腺癌的位置是变化的，而且每个人之间的变化不同，这可能和膀胱和直肠的状态有关。通过数字重建图像(DRR)的比较，并测出前列腺移动的数据 [3] 。RTOG(radiation therapy oncology group)推荐计划靶体积(PTV)的边缘要比临床靶体积(CTV)的边缘放大1cm。虽然ART提供了校正治疗误差的方法，但是它并不适用于随机误差很大、误差随时间而改变和分割次数很多的治疗。因此，需要一个更直接的方法来判断误差，影象引导的放射治疗(image-guided radiation therapy，IGRT)便应运而生。最典型的IGRT是近距离放射治疗前列腺癌，同时有经直肠超声扫描、CT或MRI引导 [4] ，该方法同时解决了分次治疗中前列腺位置移动的问题，实时的超声图像也为实时的治疗计划提供了保证。为了研究IGRT在减少前列腺癌治疗误差的有效性，在放射治疗时，将热释光剂量仪放在直肠内，其可以记录直肠前壁的最大照射剂量，该剂量是处方剂量的54%，标准误差为9.7%，总体上小于10%。Martinez等 [5] 报告放射治疗前列腺癌，在5周时间外照射46Gy，在其中的第1周和第3周末分期组织间照射10.5Gy，在随后的2年观察期内，和单纯外照射66Gy相比，这个内外照射相结合的方法无明显的副作用。
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在外照射治疗中，最简单和方便的IGRT方法是利用兆伏或千伏电子定位影像，来实时校正患者的射野和体位的准确性，也对于实质性器官的肿瘤较为清晰和准确，而对于非实质性器官肿瘤的移动和变形，需要容积测量分析方法，在治疗之前给患者做CT扫描来确定。Uematsu等 [6] 发明了CT和直线加速器合二为一的设备，为放疗提供实时的影像引导。依柯达公司生产的可移动EPID的直线加速器(SL20系列)为实时引导放射治疗提供了基础。
利用美国GE公司生产的TAGETVIEW射野影像系统，发现各个部位摆位正确率依次为头颈部、盆腔和胸部。各个部位纵、横向移位发生机率以胸部纵向移位发生机率最高，其次为盆腔和头颈部。在实际放射治疗过程中，随机发生的摆位偏差是难以避免的，其允许的误差范围在5～6mm，呼吸及器官运动的影响为4mm。理想的结果是摆位误差越小越好。射野影像系统监控可以直接提示摆位是否正确并指导及时纠正摆位失误 [7] 。
, 百拇医药 如果没有实时定位影像设备，可在患者体位摆好后，采用加速器输出一定剂量拍摄放射治疗体位证实片，再和模拟定位机相同体位的模拟定位片相比较，最终得出摆位的移动误差。它分为系统误差和随机误差，系统误差是计算照射野体位证实片上参考点坐标值的平均值与相应模拟定位片上参考点坐标值的差值。所有照射野差值的平均值即系统误差，系统误差体现了在放射治疗机下复制模拟定位时体位的难度。随机误差是计算每一张体位证实片上参考点坐标值与相应照射野体位证实片上参考点坐标值的平均值之差，所有差值的平均值即是随机误差，随机误差反映了分次治疗之间的差异。在对头颈部肿瘤摆位误差测量后，发现前后野照射时上下和左右方向系统误差分别为2.6mm和2.2mm，随机误差分别为1.6mm和1.8mm。侧野照射时上下和左右方向系统误差分别为2.7mm和2.1mm，随机误差分别为1.6mm和1.7mm。鼻前野照射时挡块移位上下和左右方向系统误差分别为2.8mm和2.7mm，随机误差分别为2.3mm和2.4mm。从测量的结果来看，各个方向放射治疗-模拟定位移位的绝对值为5mm的累及频率均大于95%，这在确保临床靶体积处方剂量是足够的，因此，临床在治疗头颈部肿瘤的实际中，以临床靶体积加5mm的安全边缘作为计划靶体积是可行的方法 [8] 。
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3 放疗时器官运动的控制
在制定胸部和上腹部肿瘤的放射治疗计划时，必须考虑呼吸运动的影响，通过影像检查显示胸部和腹部肿瘤和器官的移动度在10～30mm，有时甚至超过30mm，通过一些方法，体位的误差可以控制小于3mm，但是10～15mm的在Z向外放边界还是必须的 [9] 。其中的一种方法是配合呼吸运动的间断照射方法，利用呼吸运动的周期循环性，在呼吸周期的某一特定时间段内进行照射，这个方法需要实时监测患者的呼吸和实时控制放射的输出量。另外的一种是尽量减少呼吸运动幅度的方法，利用一种自主性呼吸装置来训练、引导和调节患者的呼吸状态，达到平稳和有限度的主动呼吸。利用螺旋CT扫描，可以在横断面、失状面和冠状面上分析肝和肺的相对位置，在呼吸控制以前、呼吸控制当时、呼吸控制以后和分次治疗中多次螺 旋CT扫描，结果显示重复性很好，而且误差小于3mm。
还有一种方法是自主屏息以限制器官运动的方法，经过反复训练患者自主屏气，在X线片上，纵隔位置的移动可由自由呼吸的26mm，减小到2.5mm，屏气时间在12～16s。这种自主呼吸控制可以有效的减少器官的运动，即使这样，PTV依然需要给出安全边界 [10] 。主动性呼吸控制是一种简单、安全和可重复的方法，它不需要调整加速器的设置，可有效地减小呼吸运动的幅度，从而减少胸部和上腹部肿瘤放射治疗的射野大小，增加照射剂量。随着计算机技术的发展和影像信息技术的进步，放射治疗技术也得到很大提高，放射治疗已经进入了精确定位、精确计划和精确治疗的新时代。但是放射治疗的整个过程是不变的，这其中治疗计划、照射实施和校正是最重要的一环。现在的技术可以得到患者个体的特别息和影像，从而给患者放射治疗的质量带来最大的保障。
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通过前面所述方法的联合应用，可以使患者治疗误差达到最小化，但还有一些问题需要进一步的讨论，如传统治疗方法的改变、确定获益最大的治疗部位、患者整体的改变和对临床个体的再认识，这些问题要求我们重新认识和思考放疗的全过程，得到最优化的治疗方法。
参考文献
1 Yan D，Wong J，Vicini F，et al.Adaptive modification of treatment planˉning to minimize the deleterious effect of treatment setup error.Int J Raˉdiat Oncol Biol Phys，1997，38:197-206.
2 Yan D，Ziaja E，Jaffray D，et al.The use of adaptive radiation therapy to reduce setup error:a prospective clinical study.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，41:715-720.
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3 Yan D，Lockman D，Brabbins D，et al.A prediction model for defining a proactive planning target volume in external beam treatment of prostate cancer[abstract].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，42:216.
4 D’Amico AV，Cormark R，Tempany CM，et al.Real-time magnetic resonance image-guided interstitial brachytherapy in the treatment of selected patients with clinically localized prostate cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，42:507-515.
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5 Martinez A，Gonzalez J.Stromberg J，et al.Conformal prostate brachytherapy:Initial experience of aⅠ/Ⅱphase dose escalating trial，Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，33:1019-1027.
6 Uematsu M，Fukui T，Shioda A，et al.A dual computed tomography linˉear accelerator unit for stereotactic radiation therapy:A new approach without cranially fixated stereotactis frames，Int J Radiat Oncol Biol Phys，1996，35:582-587.
7 王凡，杨树松.使用射野影像系统对摆位重复性的研究.中华放射肿瘤杂志，1999，8(3):173-175.
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8 谢丛华，周云峰，钟亚华，等.头颈部肿瘤放射治疗时体位误差的分析.中华放射肿瘤杂志，2001，10(4):266.
9 Aruga T，Itami J，Aruga M，et al.Targert volume definition for upper abˉdomen irradiation using CT scans obtained inhale and exhale phases.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，48:465-469.
10 于甬华，罗立民，于金明，等.呼吸运动对胸腹肿瘤精确放射治疗的影响.中华放射肿瘤杂志，2001，10(4):283-285.
作者单位:200433上海第二军医大学长海医院放射治疗科
(编辑亦 平), 百拇医药
最近几年，大剂量适形放疗对肿瘤产生了很好的疗效，临床医生对大剂量适形放疗的兴趣大增，从而出现了一些非常重要的影象技术，如CT模拟机、三维适形放射治疗计划系统、计算机控制的加速器多叶光栏(multileaf comllimaˉtors，MLC)和电子验证影象设备(electronic portal imaging deˉvices，EPID)。这些先进技术的发展，能够保证一些重要技术和治疗计划顺利完成，如虚拟模拟、逆向计划和调强治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)。
由于采用了上述的先进技术，使照射较高的等剂量曲线能够适合肿瘤的形状，肿瘤周围正常组织的照射剂量迅速下降，从而使患者能够接受肿瘤根治剂量的照射，而又保护了肿瘤周围正常组织和重要器官，使他们免受放射损伤。随着新技术的应用，放射方法不断优化，得以最大程度改善肿瘤局部控制率。希望是这样的美好，然而适形高精度放疗也增加了一些不确定性因素，我们所关心的不仅是最优化的放射治疗计划，更重要的是要确保计划精确的实施并顺利完成，这样才能保证治疗成功。如果有异常的误差出现，它不仅影响放疗的疗效，而且可能得出错误的结论，甚至包括IMRT这样先进的治疗方法。
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1 临床靶体积和计划靶体积的确定
为了保证和满足这些技术的治疗精度，治疗过程中的治疗参数和相关误差必须反复检查和校对，以便使误差最小化。在这个过程中要非常注意临床靶体积(clinical target volume，CTV)的准确性，CTV的正确性和临床的认识水平和工作能力有关，解决问题的方法是增加知识和丰富经验。另外一个重要的影响因素是和治疗相关的几何物理参数的差异性和变异。从理论和实践的角度，确保治疗精度、减少系统性误差是非常重要的。
放射治疗过程中的几何误差有2种:一是分次治疗过程中的误差，包括体位的变化、器官的形状的改变和移动。如前列腺癌病人直肠充盈状态的不同，可导致前列腺位置的改变。二是单次治疗过程中的误差，包括肿瘤和器官的移动，特别是呼吸运动导致的胸腹部位的运动问题。要解决这些问题，使误差最小化，保证放射治疗的质量，首先要解决的问题是如何确定肿瘤的边界，现在普遍接受的方法是CTV和PTV(planning target volume，PTV)2种描述方法。CTV确定的是临床表现的肿瘤和可疑的亚临床灶，PTV是CTV加照射部位的活动度，它包括射野移动误差和分次治疗过程中和单次治疗过程中CTV的变化误差，包括患者脏器的运动和身体的移动。利用加速器的BEV(beam’s eye view，BEV)功能，可以知道照射线束覆盖PTV的情况，通过调整射野的大小和方向，以确保三维的PTV被95%和93%等剂量曲线所覆盖。考虑到摆位及其他因素的误差，要保证肿瘤的边缘置于照射野之内，必须增加照射野的大小。在对于肺癌患者的研究发现，实际测量95%的患者等中心移动小于9mm，少数患者的移动大于9mm，所以，肺癌患者必须考虑到呼吸运动的影响。而肝脏的活动度明显要大一些，可能在17～39mm。盆腔的前列腺、直肠和膀胱的移动度在10mm左右。只要把握好病灶的CTV和PTV，可以明显缩小照射体积，达到提高肿瘤组织剂量和减少正常组织剂量的目的。利用EPID可测出每一个患者的每次治疗误差，在确认操作程序无误的情况下，调整射野的大小，以达到预期的理想结果。
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2 分次照射的误差
适应性放疗(adaptive radiation therapy，ART)是最大限度减少分次治疗误差的有效方法，它是一个循环过程，根据治疗过程中检测到的信息，对于每一位患者的治疗过程进行系统优化，以确保分次治疗的照射野和首次治疗的一致性，并调节以后的每一次治疗。通过EPID，在病人开始的几次治疗时拍片，利用某一解剖标志，通过射野中心和该标记点和距离，得出的一组数据，然后再和首次治疗时的数据比较，得到分次治疗的误差，绝大多数患者的误差在0.5～1.0mm [1] 。以后的治疗可以根据此数据校正，使相关的误差得以补偿。另外的方法是每次治疗前拍片，并和首次治疗的定位片比较，立即校正摆位，然后正式治疗。也可以不校正摆位，而是直接调节多叶光栏(MLC)，以达到校正照射野的目的 [2] 。
适应性放疗(ART)不仅用于校正摆位误差，也同样用于器官移动误差的校正，比如前列腺癌病人放疗中，每天做CT扫描，根据骨性解剖参考点，可得出前列腺癌的位置是变化的，而且每个人之间的变化不同，这可能和膀胱和直肠的状态有关。通过数字重建图像(DRR)的比较，并测出前列腺移动的数据 [3] 。RTOG(radiation therapy oncology group)推荐计划靶体积(PTV)的边缘要比临床靶体积(CTV)的边缘放大1cm。虽然ART提供了校正治疗误差的方法，但是它并不适用于随机误差很大、误差随时间而改变和分割次数很多的治疗。因此，需要一个更直接的方法来判断误差，影象引导的放射治疗(image-guided radiation therapy，IGRT)便应运而生。最典型的IGRT是近距离放射治疗前列腺癌，同时有经直肠超声扫描、CT或MRI引导 [4] ，该方法同时解决了分次治疗中前列腺位置移动的问题，实时的超声图像也为实时的治疗计划提供了保证。为了研究IGRT在减少前列腺癌治疗误差的有效性，在放射治疗时，将热释光剂量仪放在直肠内，其可以记录直肠前壁的最大照射剂量，该剂量是处方剂量的54%，标准误差为9.7%，总体上小于10%。Martinez等 [5] 报告放射治疗前列腺癌，在5周时间外照射46Gy，在其中的第1周和第3周末分期组织间照射10.5Gy，在随后的2年观察期内，和单纯外照射66Gy相比，这个内外照射相结合的方法无明显的副作用。
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在外照射治疗中，最简单和方便的IGRT方法是利用兆伏或千伏电子定位影像，来实时校正患者的射野和体位的准确性，也对于实质性器官的肿瘤较为清晰和准确，而对于非实质性器官肿瘤的移动和变形，需要容积测量分析方法，在治疗之前给患者做CT扫描来确定。Uematsu等 [6] 发明了CT和直线加速器合二为一的设备，为放疗提供实时的影像引导。依柯达公司生产的可移动EPID的直线加速器(SL20系列)为实时引导放射治疗提供了基础。
利用美国GE公司生产的TAGETVIEW射野影像系统，发现各个部位摆位正确率依次为头颈部、盆腔和胸部。各个部位纵、横向移位发生机率以胸部纵向移位发生机率最高，其次为盆腔和头颈部。在实际放射治疗过程中，随机发生的摆位偏差是难以避免的，其允许的误差范围在5～6mm，呼吸及器官运动的影响为4mm。理想的结果是摆位误差越小越好。射野影像系统监控可以直接提示摆位是否正确并指导及时纠正摆位失误 [7] 。
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3 放疗时器官运动的控制
在制定胸部和上腹部肿瘤的放射治疗计划时，必须考虑呼吸运动的影响，通过影像检查显示胸部和腹部肿瘤和器官的移动度在10～30mm，有时甚至超过30mm，通过一些方法，体位的误差可以控制小于3mm，但是10～15mm的在Z向外放边界还是必须的 [9] 。其中的一种方法是配合呼吸运动的间断照射方法，利用呼吸运动的周期循环性，在呼吸周期的某一特定时间段内进行照射，这个方法需要实时监测患者的呼吸和实时控制放射的输出量。另外的一种是尽量减少呼吸运动幅度的方法，利用一种自主性呼吸装置来训练、引导和调节患者的呼吸状态，达到平稳和有限度的主动呼吸。利用螺旋CT扫描，可以在横断面、失状面和冠状面上分析肝和肺的相对位置，在呼吸控制以前、呼吸控制当时、呼吸控制以后和分次治疗中多次螺 旋CT扫描，结果显示重复性很好，而且误差小于3mm。
还有一种方法是自主屏息以限制器官运动的方法，经过反复训练患者自主屏气，在X线片上，纵隔位置的移动可由自由呼吸的26mm，减小到2.5mm，屏气时间在12～16s。这种自主呼吸控制可以有效的减少器官的运动，即使这样，PTV依然需要给出安全边界 [10] 。主动性呼吸控制是一种简单、安全和可重复的方法，它不需要调整加速器的设置，可有效地减小呼吸运动的幅度，从而减少胸部和上腹部肿瘤放射治疗的射野大小，增加照射剂量。随着计算机技术的发展和影像信息技术的进步，放射治疗技术也得到很大提高，放射治疗已经进入了精确定位、精确计划和精确治疗的新时代。但是放射治疗的整个过程是不变的，这其中治疗计划、照射实施和校正是最重要的一环。现在的技术可以得到患者个体的特别息和影像，从而给患者放射治疗的质量带来最大的保障。
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参考文献
1 Yan D，Wong J，Vicini F，et al.Adaptive modification of treatment planˉning to minimize the deleterious effect of treatment setup error.Int J Raˉdiat Oncol Biol Phys，1997，38:197-206.
2 Yan D，Ziaja E，Jaffray D，et al.The use of adaptive radiation therapy to reduce setup error:a prospective clinical study.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，41:715-720.
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4 D’Amico AV，Cormark R，Tempany CM，et al.Real-time magnetic resonance image-guided interstitial brachytherapy in the treatment of selected patients with clinically localized prostate cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，42:507-515.
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6 Uematsu M，Fukui T，Shioda A，et al.A dual computed tomography linˉear accelerator unit for stereotactic radiation therapy:A new approach without cranially fixated stereotactis frames，Int J Radiat Oncol Biol Phys，1996，35:582-587.
7 王凡，杨树松.使用射野影像系统对摆位重复性的研究.中华放射肿瘤杂志，1999，8(3):173-175.
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9 Aruga T，Itami J，Aruga M，et al.Targert volume definition for upper abˉdomen irradiation using CT scans obtained inhale and exhale phases.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，48:465-469.
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