静注丙种球蛋白治疗免疫所致复发性流产的临床研究
【摘要】 目的 探讨静脉注射丙种球蛋白(IVIG)被动免疫治疗免疫所致复发性流产的机制及临床疗效，同时比较(IVIG)与淋巴细胞主动免疫治疗习惯性流产的疗效。方法 将73例确诊为免疫所致复发性流产的患者，随机分为研究组和对照组，研究组43例采用(IVIG)治疗，对照组30例采用传统保胎治疗(黄体酮+HCG)。观察疗效及妊娠结局，并将研究组与同期采用丈夫淋巴细胞主动免疫治疗组疗效进行比较。结果 研究组妊娠成功率83.72%，对照组妊娠成功率46.67%，差异有显著性(P<0.01)。研究组与采用淋巴细胞治疗组(妊娠成功率95.12%)妊娠成功率比较，差异无显著性(P>0.05)。研究组治疗后封闭抗体出现者妊娠成功率较高。结论 IVIG治疗复发性流产，用药方便，成功率较高，尤其是没有分离淋巴细胞技术的医院及丈夫肝功能不正常者尤为适用。
关键词 静脉注射丙种球蛋白 免疫 复发性流产 封闭抗体
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)04-0322-03
, 百拇医药
The studies of recurrent spontaneous abortion under the treatment
of lmmune globulin intravenous
Liu Lu，Yang Renmei，Qian Li，et al.
Department of Gynaccology and Obstetrics Yanan Hospital，Kunming Yunnan650051.
【Abstract】 Objective To investigate the effective and mechanism of immune globulin intravenous(IVIG)in treatment of recurrent spontaneous abortion.Methods Seventy-three patients diagnosed as recurrent spontaneous aˉborition were divided into two groups:43cases as group of IVIG therapy(n=34，control group)，another30cases with HCG(n=30，comparison group).Results The pregnancy and carrying rate showed83.72%in control group and of it’s showed only46.67%in the comparison group.Conclusion IVIG may act as an effective and safe method for treatment recurrent spontaneous aborition.
, http://www.100md.com
Key words immune globulin intravenous recurrent spontaneous abortion
随着生殖免疫学研究的不断深入，复发性流产(recurˉrent spontaneous abortion，RSA)近来在妇产科临床日渐受到重视。自然流产连续发生2次或2次以上者，称为复发性流产。近代生殖免疫学研究表明，复发性流产和(或)习惯性流产除常见的染色体、生殖道解剖和内分泌异常外，还有相当一部分与免疫有关。可采用主动免疫治疗与被动免疫治疗。静脉注射丙种球蛋白(Immune Globulin Intravenous，IVIG)已广泛用于临床各科。本研究旨在探讨静脉注射丙种球蛋白被动免疫治疗免疫所致复发性流产的机制及临床疗效，同时比较被动免疫治疗与主动免疫治疗习惯性流产疗效。我院1996年1月～2002年1月，用国产IVIG治疗复发性流产43例，报告如下。
1 资料与方法
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1.1 资料来源
1.1.1 对象 1996年1月～2002年1月门诊及住院连续流产2次或2次以上复发性流产共170例，经筛查后确诊为免疫性RSA，共73例，随机分为2组，研究组43例，用IVIG治疗;对照组30例采用传统保胎治疗。同时选取41例用淋巴细胞主动免疫治疗。
1.1.2 流产的病因筛查及方法 主要依靠病史，妇科检查，B超，染色体，内分泌测定，精液常规，TORCH感染检测，自身抗体检测及全身免疫状态检测，排除生殖道畸形，内分泌异常和夫妻双方染色体异常所致的RSA，确诊为免疫性RSA。(1)B超及妇科检查:子宫及双附件正常。(2)夫妻双方染色体检查正常。(3)内分泌检查:孕酮，FSH、LH、RH、E2、E3、T3、T4、空腹血糖正常。(4)自身抗体检查:抗磷脂抗体(APA)、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体夫妻双方均为阴性。(5)夫妻双方TORCH感染检测均为阴性。(6)全身免疫状态检查:IgG、IgM、IgA、C3、CH50及IAP正常。(7)封闭抗体检测阴性。(8)男方精液检查正常。
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1.1.3 临床资料 研究组年龄22～42岁，平均30.6岁。流产次数2次流产19例，3次流产18例，4次流产3例，5次流产1例，6次流产2例。孕3月内自然流产88例次，孕3月以上流产33例次。既往曾用黄体酮、中药、维生素E等保胎治疗无效。其中15例既往曾用HCG保胎治疗无效。对照组年龄22～41岁，平均31.3岁。流产次数:2次流产13例，3次流产12例，4次流产3例，5次流产1例，6次流产1例。既往曾用黄体酮、中药、维生素E治疗。主动免疫组(淋巴细胞治疗组)的临床资料:1994年1月～1996年1月门诊及住院的连续流产2次或2次以上复发性流产病人共89例，经筛查后确诊为免疫性RSA，共41例，年龄26～39岁，平均32.5岁。流产次数:2次流产18例，3次流产17例，4次流产3例，5次流产1例，6次流产2例。孕3月内自然流产73例次，孕3月以上流产27例次。既往曾用黄体酮、中药、维生素E等保胎治疗无效。其中13例既往曾用HCG保胎治疗无效。
1.2 药物与方法 治疗组43例经尿HCG及B超确诊早孕者，开始治疗。采用上海生物制品所生产的静脉注射丙种球蛋白(2.5g/瓶)，自妊娠5周起，给丙种球蛋白2.5g，静滴1次每3天，持续用2～4次，观察腹痛及阴道流血情况，1周后仍有腹痛及阴道流血者，再继续用药。注射丙种球蛋白2支者31例，3支者4例，4支者4例，5支者4例。治疗期间不用其它药物。对照组采用传统保胎治疗(黄体酮20mg im qd+HCG2000U im qd，持续1～2月)。
, 百拇医药
1.3 疗效预测与评价 血清中封闭抗体测定:混合淋巴细胞反应，以丈夫的淋巴细胞作为刺激物，妻子的淋巴细胞为主答应者，妻子的血清被抑制时，表示封闭效应阳性，血清中存在封闭抗体。出现封闭抗体者预示妊娠结局佳。
1.4 随访 治疗期间严密观察腹痛及阴道流血情况，治疗1周、半月、1月后随访，2月复查B超，整个孕期由专人严密监护、定期检查，同时随访患者子代的身体与智能发育情况。
1.5 统计学处理 采用X 2 检验。
2 结果
2.1 疗效 研究组29例已分娩健康活婴，现孕7月以上7例，已过流产危险期，视为成功。妊娠成功率83.72%，5例孕3月自然流产，2例孕6月过期流产。随访分娩婴儿年龄6月～4岁，无1例畸形，身体发育与智能检查正常，治疗组与对照组比较见表1。
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表1 研究组与对照组疗效比较
注:X 2 =11.2432，P<0.01
2.2 不良反应 所有病例未发生严重副反应，5例低热，4例皮疹，停药后自行缓解。停药3月后43例肝功及二对半均为阴性，免疫缺陷病毒阴性。
2.3 封闭抗体检测 治疗组治疗后20例测封闭抗体，10例阳性，4例弱阳性，6例阴性，阴性组中5例均保胎失败，最终流产。对照组治疗后20例测封闭抗体，5例阳性，3例弱阳性，12例阴性(均保胎失败，最终流产)。封闭抗体阳性者妊娠成功。
2.4 与主动免疫治疗组比较 治疗组与同期采用丈夫淋巴细胞主动免疫治疗习惯性流产41例疗效比较，见表2。
表2 研究组与采用淋巴细胞治疗习惯性流产的疗效
, 百拇医药
注:X 2 =2.8518，P>0.05。ˇ1994～1996年免疫性RSA。
3 讨论
3.1 免疫所致复发性流产的发病机制 [1] 胎儿由于其1/2基因来自父亲，所以胚胎和滋养细胞对母亲免疫系统来说，可被认为是半同种移植，正常成功的妊娠对胎儿抗原反应，以免疫保护、营养作用为主，而免疫杀伤、排斥反应则相对 轻微，以致于孕妇对胎儿抗原呈免疫耐受或称胎母免疫平衡关系。一旦这种耐受或平衡被打破，胎儿就可能遭受打击、损伤或排斥。新近研究推测，免疫杀伤排斥反应主要通过TH 1 细胞免疫反应，表现为TNF、IFN-γ分泌增加和自身抗体大量出现。而免疫防护反应，可能通过TH 2 细胞免疫反应，使IL-4、IL-10分泌增加和保护抗体或封闭抗体增加。所以孕期胎母免疫平衡可以从TH 1 免疫性和TH 2 免疫性之间关系来得到反应。
, 百拇医药
目前临床常见的与免疫有关的复发性流产类型是:(1)抗磷脂抗体所致的自身免疫性流产(免疫高反应型)，可能由于TH 1 免疫增强所致;(2)原因不明或封闭抗体不足所致的复发性流产(免疫低反应型)，可能由于TH 2 免疫降低有关。目前较普遍认为，复发性流产与封闭抗体产生不足有关。其主要理论依据是:①整个孕期所出现的母体抗胎儿的细胞中介免疫，必须被封闭抗体所封闭，否则将导致胚胎受损、流产;②成功妊娠所出现的封闭抗体，防止了母体胎儿细胞中介免疫反应，缺乏封闭抗体常常导致流产。这一理论尚未得到完全证实，临床上根据这一假说而推导的主动免疫疗法在临床上已获得成功 [1～3] 。
3.2 免疫所致复发性流产的治疗(免疫低反应型) 可采用免疫刺激疗法，即丈夫淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产，疗效较好，但分离淋巴细胞需要较高的实验设备及分离技术，需供血者(丈夫)身体健康，肝功正常，治疗前需做复杂的免疫治疗学检测，有一定潜在危险，如血源性感染和移植物抗宿主反应等 [6] 。采用静脉注射丙种球蛋白治疗复发性流产，成功率达83.72%，与丈夫淋巴细胞主动免疫治疗组相比，疗效接近，统计学处理，P>0.05，疗效差异无显著性，无需受病人丈夫身体状态的限制，可避免人类白细胞抗原(HLA)异常免疫反应，而对HLA抗体阳性者也有一定效果，且副反应轻微，安全而无病毒感染的威胁 [4，5] ，病人较容易接受。IVIG治疗复发性流产的机制 [6～8] :免疫球蛋白具有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体及抗独特型抗体，可与T细胞表型抗原结合，也可封闭FC受体，使补体灭活，抑制B细胞功能和增加T抑制细胞功能，因而有益于自身独特性抗体产生不足的复发性流产 [1] 。IVIG输入，抑制TNF、IFN-γ过量生成，抑制TH 1 细胞免疫反应。临床观察发现，治疗组经治疗后封闭抗体出现者，妊娠得以维持。由于IVIG在制造过程中已用特殊的技术去除了IgG多聚体等具有自发激活补体活性的成分，有很好的静脉内注射的耐受性，凡符合WHO基本质量要求的IVIG，一般不会引起副作用 [9，10] 。IVIG治疗复发性流产，药剂使用方便，不需要抽血或取异体血源作为免疫原，病人易接受，成功率较高，是一种非常实用的治疗方法，可在妇产科推广应用，尤其是没有分离淋巴细胞技术的医院及丈夫肝功不正常者尤为适用。复发性流产可首选IVIG。IVIG远期疗效还有待进一步研究。
, 百拇医药
参考文献
1 曹泽毅.中华妇产科学(上册)，北京:人民卫生出版社，1999，98-99;663-667.
2 李尚为，黄仲英，马黔红，等.原因不明性反复流产患者免疫治疗结局的探讨.实用妇产科杂志，2001，17(2):105-106.
3 杨仁美，柳露，许金菊，等.淋巴细胞免疫治疗原发性习惯性流产.实用妇产科杂志，2000，16(1):44-45.
4 Mueller EG，Heine O，Polten B.IVIG prevent recurrent spontoweous abortiion.Lancet，1991，337:424-425.
5 Carp HJA.Tober V，mashich S.Immunotherapy of habitual abortion.Am J Repro Immunol，1992，28:281-284.
, 百拇医药
6 林其德，赵爱民，周涵春，等.原发性习惯性流产的主动免疫治疗.中华妇产科杂志，1996，31:351-352.
7 李刚，卫海燕，张慈华，等.应用免疫球蛋白预防习惯性流产32 例报告.中华妇产科杂志，1998，33:399.
8 罗丽兰.生殖免疫学，武汉:湖北科学技术出版社，1998，75-89.
9 Clinical Immunology Committee，International Union of Immunological Societies and World Health Organization.Bull WHO，1982，60:43.
10 王憬惺.静脉注射免疫球蛋白的性质及其临床应用.国外医学·输血及血液学分册，1994，17(增刊):1-6.
作者单位:650051云南省昆明市延安医院
(编辑一 坤), 百拇医药
关键词 静脉注射丙种球蛋白 免疫 复发性流产 封闭抗体
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)04-0322-03
, 百拇医药
The studies of recurrent spontaneous abortion under the treatment
of lmmune globulin intravenous
Liu Lu，Yang Renmei，Qian Li，et al.
Department of Gynaccology and Obstetrics Yanan Hospital，Kunming Yunnan650051.
【Abstract】 Objective To investigate the effective and mechanism of immune globulin intravenous(IVIG)in treatment of recurrent spontaneous abortion.Methods Seventy-three patients diagnosed as recurrent spontaneous aˉborition were divided into two groups:43cases as group of IVIG therapy(n=34，control group)，another30cases with HCG(n=30，comparison group).Results The pregnancy and carrying rate showed83.72%in control group and of it’s showed only46.67%in the comparison group.Conclusion IVIG may act as an effective and safe method for treatment recurrent spontaneous aborition.
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Key words immune globulin intravenous recurrent spontaneous abortion
随着生殖免疫学研究的不断深入，复发性流产(recurˉrent spontaneous abortion，RSA)近来在妇产科临床日渐受到重视。自然流产连续发生2次或2次以上者，称为复发性流产。近代生殖免疫学研究表明，复发性流产和(或)习惯性流产除常见的染色体、生殖道解剖和内分泌异常外，还有相当一部分与免疫有关。可采用主动免疫治疗与被动免疫治疗。静脉注射丙种球蛋白(Immune Globulin Intravenous，IVIG)已广泛用于临床各科。本研究旨在探讨静脉注射丙种球蛋白被动免疫治疗免疫所致复发性流产的机制及临床疗效，同时比较被动免疫治疗与主动免疫治疗习惯性流产疗效。我院1996年1月～2002年1月，用国产IVIG治疗复发性流产43例，报告如下。
1 资料与方法
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1.1 资料来源
1.1.1 对象 1996年1月～2002年1月门诊及住院连续流产2次或2次以上复发性流产共170例，经筛查后确诊为免疫性RSA，共73例，随机分为2组，研究组43例，用IVIG治疗;对照组30例采用传统保胎治疗。同时选取41例用淋巴细胞主动免疫治疗。
1.1.2 流产的病因筛查及方法 主要依靠病史，妇科检查，B超，染色体，内分泌测定，精液常规，TORCH感染检测，自身抗体检测及全身免疫状态检测，排除生殖道畸形，内分泌异常和夫妻双方染色体异常所致的RSA，确诊为免疫性RSA。(1)B超及妇科检查:子宫及双附件正常。(2)夫妻双方染色体检查正常。(3)内分泌检查:孕酮，FSH、LH、RH、E2、E3、T3、T4、空腹血糖正常。(4)自身抗体检查:抗磷脂抗体(APA)、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体夫妻双方均为阴性。(5)夫妻双方TORCH感染检测均为阴性。(6)全身免疫状态检查:IgG、IgM、IgA、C3、CH50及IAP正常。(7)封闭抗体检测阴性。(8)男方精液检查正常。
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1.1.3 临床资料 研究组年龄22～42岁，平均30.6岁。流产次数2次流产19例，3次流产18例，4次流产3例，5次流产1例，6次流产2例。孕3月内自然流产88例次，孕3月以上流产33例次。既往曾用黄体酮、中药、维生素E等保胎治疗无效。其中15例既往曾用HCG保胎治疗无效。对照组年龄22～41岁，平均31.3岁。流产次数:2次流产13例，3次流产12例，4次流产3例，5次流产1例，6次流产1例。既往曾用黄体酮、中药、维生素E治疗。主动免疫组(淋巴细胞治疗组)的临床资料:1994年1月～1996年1月门诊及住院的连续流产2次或2次以上复发性流产病人共89例，经筛查后确诊为免疫性RSA，共41例，年龄26～39岁，平均32.5岁。流产次数:2次流产18例，3次流产17例，4次流产3例，5次流产1例，6次流产2例。孕3月内自然流产73例次，孕3月以上流产27例次。既往曾用黄体酮、中药、维生素E等保胎治疗无效。其中13例既往曾用HCG保胎治疗无效。
1.2 药物与方法 治疗组43例经尿HCG及B超确诊早孕者，开始治疗。采用上海生物制品所生产的静脉注射丙种球蛋白(2.5g/瓶)，自妊娠5周起，给丙种球蛋白2.5g，静滴1次每3天，持续用2～4次，观察腹痛及阴道流血情况，1周后仍有腹痛及阴道流血者，再继续用药。注射丙种球蛋白2支者31例，3支者4例，4支者4例，5支者4例。治疗期间不用其它药物。对照组采用传统保胎治疗(黄体酮20mg im qd+HCG2000U im qd，持续1～2月)。
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1.3 疗效预测与评价 血清中封闭抗体测定:混合淋巴细胞反应，以丈夫的淋巴细胞作为刺激物，妻子的淋巴细胞为主答应者，妻子的血清被抑制时，表示封闭效应阳性，血清中存在封闭抗体。出现封闭抗体者预示妊娠结局佳。
1.4 随访 治疗期间严密观察腹痛及阴道流血情况，治疗1周、半月、1月后随访，2月复查B超，整个孕期由专人严密监护、定期检查，同时随访患者子代的身体与智能发育情况。
1.5 统计学处理 采用X 2 检验。
2 结果
2.1 疗效 研究组29例已分娩健康活婴，现孕7月以上7例，已过流产危险期，视为成功。妊娠成功率83.72%，5例孕3月自然流产，2例孕6月过期流产。随访分娩婴儿年龄6月～4岁，无1例畸形，身体发育与智能检查正常，治疗组与对照组比较见表1。
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表1 研究组与对照组疗效比较
注:X 2 =11.2432，P<0.01
2.2 不良反应 所有病例未发生严重副反应，5例低热，4例皮疹，停药后自行缓解。停药3月后43例肝功及二对半均为阴性，免疫缺陷病毒阴性。
2.3 封闭抗体检测 治疗组治疗后20例测封闭抗体，10例阳性，4例弱阳性，6例阴性，阴性组中5例均保胎失败，最终流产。对照组治疗后20例测封闭抗体，5例阳性，3例弱阳性，12例阴性(均保胎失败，最终流产)。封闭抗体阳性者妊娠成功。
2.4 与主动免疫治疗组比较 治疗组与同期采用丈夫淋巴细胞主动免疫治疗习惯性流产41例疗效比较，见表2。
表2 研究组与采用淋巴细胞治疗习惯性流产的疗效
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注:X 2 =2.8518，P>0.05。ˇ1994～1996年免疫性RSA。
3 讨论
3.1 免疫所致复发性流产的发病机制 [1] 胎儿由于其1/2基因来自父亲，所以胚胎和滋养细胞对母亲免疫系统来说，可被认为是半同种移植，正常成功的妊娠对胎儿抗原反应，以免疫保护、营养作用为主，而免疫杀伤、排斥反应则相对 轻微，以致于孕妇对胎儿抗原呈免疫耐受或称胎母免疫平衡关系。一旦这种耐受或平衡被打破，胎儿就可能遭受打击、损伤或排斥。新近研究推测，免疫杀伤排斥反应主要通过TH 1 细胞免疫反应，表现为TNF、IFN-γ分泌增加和自身抗体大量出现。而免疫防护反应，可能通过TH 2 细胞免疫反应，使IL-4、IL-10分泌增加和保护抗体或封闭抗体增加。所以孕期胎母免疫平衡可以从TH 1 免疫性和TH 2 免疫性之间关系来得到反应。
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目前临床常见的与免疫有关的复发性流产类型是:(1)抗磷脂抗体所致的自身免疫性流产(免疫高反应型)，可能由于TH 1 免疫增强所致;(2)原因不明或封闭抗体不足所致的复发性流产(免疫低反应型)，可能由于TH 2 免疫降低有关。目前较普遍认为，复发性流产与封闭抗体产生不足有关。其主要理论依据是:①整个孕期所出现的母体抗胎儿的细胞中介免疫，必须被封闭抗体所封闭，否则将导致胚胎受损、流产;②成功妊娠所出现的封闭抗体，防止了母体胎儿细胞中介免疫反应，缺乏封闭抗体常常导致流产。这一理论尚未得到完全证实，临床上根据这一假说而推导的主动免疫疗法在临床上已获得成功 [1～3] 。
3.2 免疫所致复发性流产的治疗(免疫低反应型) 可采用免疫刺激疗法，即丈夫淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产，疗效较好，但分离淋巴细胞需要较高的实验设备及分离技术，需供血者(丈夫)身体健康，肝功正常，治疗前需做复杂的免疫治疗学检测，有一定潜在危险，如血源性感染和移植物抗宿主反应等 [6] 。采用静脉注射丙种球蛋白治疗复发性流产，成功率达83.72%，与丈夫淋巴细胞主动免疫治疗组相比，疗效接近，统计学处理，P>0.05，疗效差异无显著性，无需受病人丈夫身体状态的限制，可避免人类白细胞抗原(HLA)异常免疫反应，而对HLA抗体阳性者也有一定效果，且副反应轻微，安全而无病毒感染的威胁 [4，5] ，病人较容易接受。IVIG治疗复发性流产的机制 [6～8] :免疫球蛋白具有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体及抗独特型抗体，可与T细胞表型抗原结合，也可封闭FC受体，使补体灭活，抑制B细胞功能和增加T抑制细胞功能，因而有益于自身独特性抗体产生不足的复发性流产 [1] 。IVIG输入，抑制TNF、IFN-γ过量生成，抑制TH 1 细胞免疫反应。临床观察发现，治疗组经治疗后封闭抗体出现者，妊娠得以维持。由于IVIG在制造过程中已用特殊的技术去除了IgG多聚体等具有自发激活补体活性的成分，有很好的静脉内注射的耐受性，凡符合WHO基本质量要求的IVIG，一般不会引起副作用 [9，10] 。IVIG治疗复发性流产，药剂使用方便，不需要抽血或取异体血源作为免疫原，病人易接受，成功率较高，是一种非常实用的治疗方法，可在妇产科推广应用，尤其是没有分离淋巴细胞技术的医院及丈夫肝功不正常者尤为适用。复发性流产可首选IVIG。IVIG远期疗效还有待进一步研究。
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参考文献
1 曹泽毅.中华妇产科学(上册)，北京:人民卫生出版社，1999，98-99;663-667.
2 李尚为，黄仲英，马黔红，等.原因不明性反复流产患者免疫治疗结局的探讨.实用妇产科杂志，2001，17(2):105-106.
3 杨仁美，柳露，许金菊，等.淋巴细胞免疫治疗原发性习惯性流产.实用妇产科杂志，2000，16(1):44-45.
4 Mueller EG，Heine O，Polten B.IVIG prevent recurrent spontoweous abortiion.Lancet，1991，337:424-425.
5 Carp HJA.Tober V，mashich S.Immunotherapy of habitual abortion.Am J Repro Immunol，1992，28:281-284.
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6 林其德，赵爱民，周涵春，等.原发性习惯性流产的主动免疫治疗.中华妇产科杂志，1996，31:351-352.
7 李刚，卫海燕，张慈华，等.应用免疫球蛋白预防习惯性流产32 例报告.中华妇产科杂志，1998，33:399.
8 罗丽兰.生殖免疫学，武汉:湖北科学技术出版社，1998，75-89.
9 Clinical Immunology Committee，International Union of Immunological Societies and World Health Organization.Bull WHO，1982，60:43.
10 王憬惺.静脉注射免疫球蛋白的性质及其临床应用.国外医学·输血及血液学分册，1994，17(增刊):1-6.
作者单位:650051云南省昆明市延安医院
(编辑一 坤), 百拇医药