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编号:10444591
肠道屏障功能障碍的中医药治疗
http://www.100md.com 《中华中西医杂志》 2004年第6期
     【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)06-0512-03

    肠道屏障功能障碍,继发肠道菌群及毒素移位是触发全身炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)甚至多系统器官衰竭(MSOF)的重要环节,可以导致病情加重、恶化,甚至危及生命。由于中医药具有对人体整体调节作用和多靶点效应,使中医药在本领域显示出比较广阔的应用前景。近年来国内学者在中医药对肠道屏障的保护作用方面进行了大量的实验和临床研究,为中西医结合防治肠道屏障损伤开辟了新的途径。

    1 单味中药制剂

    1.1 大黄 (1)促进肠道蠕动:大黄可以显著提高内毒素休克大鼠肠道跨膜电位,提高胃肠道平滑肌兴奋性 [1] 。促进肠道蠕动可以改善和消除肠道麻痹、淤滞状态,有助于保持和恢复肠道正常生理功能,导泻作用则可以抑制肠道内细菌繁殖、清除致病细菌和毒素,避免肠道细菌和毒素移位。(2)改善肠道微循环:大黄不仅能提高失血性休克大鼠和危重症患者胃肠粘膜的血流灌注,改善胃肠粘膜的缺血缺氧状态,还能大幅度提高正常大鼠胃肠粘膜的血流量[2] ,改善肠道微循环是大黄防治肠道屏障功能障碍的药理基础之一。(3)免疫调节:烧伤小鼠肠液中IgA含量明显低于正常,经应用10%大黄煎液灌胃治疗后,烧伤小鼠、甚至正常小鼠肠道IgA含量均显著增加,其它免疫相关物质如总蛋白、补体C3和高密度脂蛋白也有显著增加 [3] 。正常小鼠10%大黄汤剂灌胃后,可以增加小鼠肠粘膜固有层中浆细胞数量和杯状细胞数量,从而促进肠道分泌型IgA(sIgA)和肠粘液的分泌,增加急性相蛋白—高密度脂蛋白含量[4] ,提示大黄可能通过改善肠道免疫分泌功能而在一定程度上防 治肠道屏障功能损伤。(4)抗菌及抗炎:肠道生理功能障碍,微环境变化,导致病原微生物在肠道滋生,发生炎症反应,进一步加重肠道生理功能障碍、肠道屏障损伤,形成恶性循环。大黄具有明显的抗病原微生物和抗炎作用 [5] ,在一定程度上能打破这种循环。业已证明 [6] ,大黄可以提高内毒素休克和烫伤大鼠组织内超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱苷肽氧化酶(GSH-Px)水平,降低过氧化脂质(LPO)、黄嘌呤氧化酶(XOD),降低氧自由基水平。大黄还可以通过调节一氧化氮(NO)含量、降低肿瘤坏死因子(TNF)水平、抑制血浆IL-6表达等而改善炎症反应。(5)其它方面:有研究 [7] 表明,大黄煎剂可以显著降低肠系膜上动脉缺血-再灌注损伤模型小鼠内毒素水平,大黄煎剂对肠道屏障保护作用的机制可能与其延迟并下调肠粘膜上皮细胞、固有层淋巴细胞和Peyer’s结节淋巴细胞凋亡有关。进一步的研究表明,大黄煎剂可以下调肠上皮细胞ICE基因的mRNA表达,减少肠上皮细胞的凋亡程度,从而保护肠粘膜屏障。
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    1.2 丹参 丹参能抗内、外凝血系统凝血,使复钙时间(RT)、凝血酶原时间(PT)及白陶土部分凝血激酶时间(KPTT)延长;并能激活纤溶酶原-纤溶酶系统而促进纤维蛋白降解;抑制血小板聚集和抗血栓形成,因此丹参可以明显改善全身循环以及肠道循环、增加肠道粘膜血流灌注、防止肠道粘膜受损和促进受损肠道粘膜尽快恢复。丹参所含的多种抗凝作用成分中,最主要的有丹参酮、原儿茶醛和丹参素。此外,丹参酮Ⅱ A 磺酸钠还具有提高实验动物机体对缺氧的耐受能力的作用。丹参能在一定程度上增强实验动物的体液和细胞免疫功能,并具有一定的抗菌、抗炎、抗过敏、抗氧化以及促进组织愈合、改善心肾功能等作用,这些都为丹参防治肠道粘膜屏障损伤、肠道及组织细菌和毒素移位,防治MODS、MSOF提供了依据 [5]

    1.3 川芎 川芎和川芎嗪(川芎有效提取物,生物碱,分子量136)可以改善心脑循环,增加冠状动脉和脑血管供血;川芎和川芎嗪可以有效抑制血小板聚集和血栓素(TXA 2 )合成,改善血液流变性、降低血液粘度,从而改善全身微循环。此外,川芎和川芎嗪还能改善实验小鼠的免疫功能 [5] ,提示川芎和川芎嗪可能对改善肠道粘膜屏障功能有一定作用。对失血性休克大白兔静脉注射川芎嗪(40mg/kg),可以直接清除氧自由基、抑制膜磷脂脂质过氧化反应,提高一氧化氮水平,阻抑炎症介质(肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β等),改善肠道微循环,增加粘膜供血,改善肠道屏障功能,表现为有效保护肠粘膜上皮微绒毛结构、减轻线粒体和内质网损伤、有效降低肠腔细菌移位率 [8]
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    2 复方制剂

    2.1 承气汤方剂 有学者对大承气颗粒剂、承气合剂(加味小承气汤,由大黄、厚朴、枳实、白头翁、败酱草等组成)等对肠道屏障功能的影响进行了系统研究 [9,10] ,发现MODS大鼠经上述方剂治疗后,肠组织二胺氧化酶(DAO)含量、肠粘膜组织蛋白含量、肠内容sIgA含量显著升高,肠组织中一氧化氮(NO)和诱生型一氧化氮合酶(iNOS)水平、血中内皮素(ET)含量明显降低;病理形态学显示全身主要脏器病理形态学结构明显改善,肠粘膜层、基底膜纤维结构趋于正常,承气方剂对肠屏障功能有保护作用。MODS时肠源性大肠杆菌可以移位到肠壁的粘膜下层甚至基层,经淋巴系统和门静脉到达全身,承气方剂可以明显抑制上述细菌移位。研究还证实 [11] ,大承气汤能明显降低MODS大鼠血中内毒素水平,减少血液和肠组织中TNF含量,降低血和肠组织中XOD、过氧化脂质(MDA)水平,显著提高肠组织中DAO含量,提高还原型谷胱甘肽(GSH)含量,并能降低模型动物肠粘膜和肠上皮细胞膜通透性,减轻肠粘膜组织的病理损害,该中药对MODS时肠道屏障功能具有明显的保护作用。分析通里攻下中药的作用机制是多方面的:防止或减轻肠粘膜的过氧化损伤;能减少血循环中内毒素的含量,减轻内毒素对肠粘膜上皮细胞的直接损伤和破坏作用;降低肠壁毛细血管通透性,改善微循环;降低肠粘膜通透性和肠上皮细胞渗透性;调整肠内细菌微生态平衡,加强肠道生物学屏障功能;抑制肠道相关淋巴组织中的免疫活性细胞产生和释放炎性细胞因子等,通里攻下法通过保护肠道屏障功能,可以减少肠源性内毒素血症和肠源性细菌移位,进而防治多器官功能不全综合征。
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    2.2 胰必清 中药复方胰必清也是由承气汤系列方剂化裁加减而成,含大黄、芒硝、柴胡、黄芩、厚朴等10余种中药,具有通里攻下、清热解毒、活血化瘀之功效。研究发现 [12]胰必清煎剂治疗实验性大耳兔急性坏死性胰腺炎,可以显著升高血浆胃动素(MTL)水平,促进胃肠运动;减少脏器组织的细菌转移率、降低血浆内毒素水平,明显抑制肠道细菌和毒素移位,防止MODS,从而改善急性坏死性胰腺炎的病情和预后。临床研究 [13] 也证实了胰必清对肠道屏障功能的保护作用。重症急性胰腺炎患者52例,随机分为中药治疗组和对照组,对照组患者采用一般基础疗法加善宁(0.1mg皮下注射,每12h1次),中药组采用一般基础疗法加胰必清治疗(经胃管灌注或口服中药100ml/次,3~4次/d,同时中药保留灌肠,2~3次/d)。结果发现治疗组患者 血清淀粉酶和血浆内毒素水平较对照组明显降低,而血浆胃动素则较对照组显著升高。治疗组患者腹痛、腹胀持续时间、住院时间和死亡率明显低于对照组。治疗组患者ARDS、胃肠功能不全和胰周脓肿的发生率明显低于对照组。显示胰必清是防治肠道屏障功能损伤、改善肠道屏障功能的一个很有研究价值的中药复方。
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    2.3 其它有效复方 AA-3中药合剂。AA-3合剂 [14] 是按通里攻下、活血化瘀、清热解毒原则组方,由大黄、丹参、生山栀组成。浓度1:1(W:V)AA-3合剂治疗重症胰腺炎大鼠,能显著减轻大鼠回肠粘膜的病理损害、减轻空肠上皮亚细胞结构损害,可以明显抑制大鼠肠系膜淋巴结、胰腺、肝脏、肾脏和脾脏组织的细菌移位,能减轻肠源性感染。

    藿香正气软胶囊。藿香正气散具有芳香化湿、和中散邪的作用,是临床上治疗外感风寒暑湿、湿浊内困胃肠而见胸腹胀闷不适、泛恶、吐泻等症的有效方剂。藿香正气软胶囊是根据上述散剂开发出的中成药软胶囊制剂,广泛应用于胃肠型感冒、急慢性肠炎等疾病。有学者 [15] 研究发现,藿香正气软胶囊能明显降低肢体缺血-再灌注大鼠血清TNF-α水平,显著降低大鼠血浆DAO活性,显著提高小肠上皮细胞膜流动性,显现了对肠道屏障功能的保护作用,值得临床进一步研究。

    加味四君子汤。四君子汤由人参、白术、茯苓、炙甘草组成,具有益气健脾和中的功效,应用于慢性病或疾病后期见脾气虚弱者。该方是临床益气的基础方剂,大多数的补气方剂多从此方加减化裁而来。有学者 [16] 应用四君子汤加味(即四君子汤加入大黄而成,茯苓、炒白术、党参、甘草、大黄按2:2:2:1:1配伍)治疗烫伤大鼠,研究发现加味四君子汤可以明显降低烫伤大鼠血浆和肠粘膜肿瘤坏死因子(TNF)、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)含量,认为该方通过调节机体营养代谢、促进肠道平滑肌运动,进而减少炎症介质及细胞因子生成等保护肠道粘膜。
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    3 基本方加减

    有学者 [17] 以益气养阴、活血化瘀、清热解毒、通里攻下为主的中西医结合综合疗法治疗重症急性胰腺炎,以柴芩承气汤(生大黄15g (后下) ,柴胡15g,黄芩15g,芒硝20g (冲服) ,厚朴10g,枳实10g)为基本方加减。肝胆湿热明显,加茵陈、金钱草各10g;热毒炽盛,加蒲公英、败酱草各30g,金银花、连翘各15g;蛔虫上扰,加乌梅、槟榔各20g,使君子、苦楝根皮各15g。每天1~3剂口服,同时用同一处方中药200ml加入芒硝20g保留灌肠,重度肠麻痹,可间隔2h中药灌肠1次,每天静滴生脉注射液、丹参注射液各20~40ml等,使重症急性胰腺炎的手术率由77.50%降至29.55%,总病死率由40.52%降至11.36%。

    有学者采用中医药配合西医疗法治疗感染性多脏器功能不全(MODS)、多系统脏器功能衰竭(MSOF)患者225例取得了比较满意的疗效 [18] 。该科将患者按中医理论辨证分为实热证、血瘀证、腑气不通证、厥脱证等证型。在常规西医西药治疗的基础上分别予以中药治疗。实热证予肺炎Ⅱ号(由蒲公英、虎杖等组成,即现已上市的“热炎宁”),同时通腑泻热,应用大黄、芒硝等组成的泻热汤;血瘀证采用复方912液(丹参、黄芪等组成);腑气不通证,即临床上并发麻痹性肠梗阻者,应用中药促动合剂(厚朴、大黄等);厥脱证:系指有微循环障碍,甚至休克患者,在西医西药抢救休克的同时,配以应用912液或独参汤/参附汤等。结果225例患者,抢救成功161例,死亡64例,病死率为28.4%,其中多系统脏器功能衰竭(MSOF)140例,抢救成功82例,死亡58例,病死率41.4%,疗效优于国内外报道的单纯西医西药。体会到对于MODS/MSOF这样一个病因多样、病理生理复杂、病情危重的综合征,在治疗上取西医针对性强,治疗作用强,中医整体观念突出,治疗作用层面多,靶位多等二家之长,确实优于单纯西医治疗,可显著提高临床抢救成功率。
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    参考文献

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    5 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草·精选本.上海:上海科学技术出版社,1996,361-371,1399-1403,1650-1662.
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    18 张淑文,王宝恩.中医药配合西医疗法治疗感染性多脏器功能不全患者225例临床观察.中医杂志,2001,42(1):25-27.

    作者单位: 200080上海交通大学附属第一人民医院中医科

    (编辑 海涛), http://www.100md.com