原发性肺动脉高压病因与发病机制研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)09-0788-03
自1951年Dresdale等 [1] 首先描述原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension，PPH)以来，PPH的病因和发病机制一直是该领域研究的热点和难点。1958年Wood提出肺血管收缩学说，认为肺小动脉、细小动脉收缩是引起PPH的主要因素。1989年后逐渐形成内皮功能紊乱学说，认为肺血管内皮是引起血管收缩和特定病理改变的首要因素。1995年后对原发性肺动脉高压发病机制的研究逐渐深入到分子水平，且两种学说逐渐融合。
1 PPH细胞学
1.1 内皮细胞功能异常与PPH 广义而言，重症肺动脉高压可以依据参与血管重塑的主要细胞类型进行组织学划分。慢性低氧介导的血管重塑表现为血管平滑肌细胞肥厚和增生。相反，各种类型致丛性肺动脉病如PPH、胶原血管病性重症肺动脉高压、门脉高压、HIV相关重症肺动脉高压主要表现为内皮细胞明显增生。
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1.1.1 肺动脉高压内皮细胞表型 丛样病变部位内皮细胞与开放肺动脉单层扁平内皮细胞存在形态学差异，前者细胞核大、体积大，形成一个球形结构 [2] ，早期病变可被看作血管分叉部位实体瘤。丛样病变部位细胞呈现内皮素、5-脂质氧合酶(5-LO)、5-脂质氧合酶活化蛋白(FLAP)、血管内皮生长因子(VEGF)异常表达及前列腺素合成酶表达减少，这些异常与自分泌性内皮生长概念相一致。
1.1.2 内皮细胞生长方式 关于PPH是单一病变形式或丛样或向心性病变中均具内皮细胞增生的疾病，有人在寻找早期丛样病变过程中发现存在血管芽，而血管芽由大内皮细胞组成。应用库存冰冻组织切片提取DNA，选用甲基化敏感限制性内切酶分桥22个PPH和20个继发性肺动脉高压患者丛样病变，结果强烈提示PPH患者多数丛样病变及向心性内皮细胞为单克隆细胞系，而继发性肺动脉高压患者相应病变部位无一呈单克隆方式生长。所以有人推测PPH实际上是肺动脉内皮细胞瘤，与原癌基因有关 [3] 。
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1.2 细胞钾通道与PPH 最近发现PPH患者肺动脉平滑肌细胞处于相对去极化状态，而且具有较高的细胞内钙水平 [4] ，电压依赖的钾通道阻滞剂不能提高PPH患者平滑肌细胞内钙水平。进一步研究证实PPH患者肺动脉平滑肌细胞存在钾通道功能障碍。食欲抑制药物右芬氟拉明(Dexfenfluramine)通过抑制平滑肌细胞电压依赖的钾通道介导离体灌注鼠肺血管收缩，并抑制血小板生成干细胞(巨核细胞)钾通道，促进血小板释放血清素等机制诱发肺动脉高压。综合考虑食欲抑制药物右芬氟拉明抑制平滑肌细胞、巨核细胞钾通道并促进血小板释放血清素以及PPH患者存在肺动脉平滑肌细胞钾通道功能障碍，提示PPH患者根本缺陷很可能是肺动脉平滑肌细胞和血小板存在一个或多个钾通道异常 [5] 。婴儿持续性高胰岛素血症和低血糖症是由于功能性腺苷三磷酸敏感钾通道缺失引起胰岛素分泌增多所致，而胰岛β细胞决定胰岛素释放与控制肺动脉平滑肌细胞紧张性机制非常相似，因而有人提出基因缺陷可能是导致钾通道缺失从而引起疾病的原因 [6]。
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2 原位血栓形成
偏心性内膜板层样纤维化于肺血管随机分布，是局部血栓形成和再通的结果，尽管有人认为这可能是肺内微血栓栓塞，然而至今尚未发现PPH患者有微栓子来源。NIH报道PPH患者血栓性病变在男、女两性中频率相当，而丛样病变在女性患者更常见。原发性肺动脉高压患者血浆纤维蛋白肽A水平升高，反映肺血管内促凝环境，前瞻性和回顾性研究证实长期应用华法令抗凝治疗可以改善预后。有些PPH患者可以形成广泛非阻塞性中心肺动脉血栓，提示肺血管内局部促凝状态可以大大增强 [7] 。然而PPH患者肺细小动脉内原位血栓形成可能是内皮损伤的结果，血小板激活和血管活性物质释放可能启动或维持了许多患者的疾病过程 [8]。以上各点均提示凝血系统功能改变是PPH发病机制中的一个环节，但其启动机制需进一步阐明。
3 介质与PPH的发生
3.1 一氧化氮(NO)、内皮素(ET)与肺动脉高压 NO和ET-1是重要的血管调节因子，NO通过抑制平滑肌细胞增生、收缩以及血小板聚集而维持血管通畅，而ET-1是迄今为止所发现的最强的血管收缩因子。然而NO与ET-1产生和分泌异常常参与病理过程，已有研究表明肺动脉高压患者和实验性肺动脉高压血管壁ET-1产生增多而NO产生减少。血管内皮细胞NO合成酶(NOS-Ⅲ)是NO合成的关键酶，研究证实具有严重形态异常的肺动脉高压患者肺动脉NOS-Ⅲ表达减少，实验性肺动脉高压中也有同样现象。NOS-Ⅲ基因突变鼠表现为肺动脉压升高，对乙酰胆碱的血管舒张反应受损，提示NOS-Ⅲ在维持正常血管紧张性中起重要作用。最近发现另一种影响NO合成的酶，即血管内皮细胞NOS-I，该酶由血管壁上的末梢神经合成。然而有实验观察到NOS-I在正常与肺动脉高压患者肺动脉血管内皮均很少表达，提示NOS-I在肺动脉高压发生中可能不起作用，NOS-I基因消除并不影响肺动脉压和肺动脉结构，也支持以上观点 [9] 。内皮素转换酶(ECE)将大分子ET-1(38肽)转化为成熟ET-1(21肽)，ECE-1是更具潜能和广泛表达的一种形式，有ECE-1A和ECE-1B两种异构体。免疫组化方法研究 [10] 正常和肺动脉高压患者肺内ECE-1A分布，结果表明ECE-1A分布于内皮细胞而ECE-1B分布于平滑肌细胞。ET-1和ECE-1分布位置相同，提示刺激ET-1生成的因素也介导ECE-1表达。
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3.2 基质金属蛋白酶(MMP)与肺动脉高压 在PPH的病理改变中，肺动脉外膜的细胞外基质大量沉积是一个重要特点，主要是胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白、细胞粘合素等生成增加，使血管僵硬度增加，弹性下降。另外，在PPH早期，内膜损害通过内皮素等因子刺激平滑肌细胞产生丝氨酸弹性蛋白酶，释放与基质结合的平滑肌细胞分裂素如成纤维细胞生长因子，并可激活MMP加强其他平滑肌细胞周围基质成分的降解，促进平滑肌细胞分裂和增殖，而MMP又可通过刺激细胞粘合素进一步导致平滑肌细胞的增殖，最终使血管壁重构。有人研究发现抑制MMP可以明显降低PPH的肺动脉压力，进而又发现MMP不仅有调控血管重构的作用，还可以影响血小板功能，刺激血管收缩因子内皮素生成，并抑制内源性血管扩张剂如NO的产生 [11] 。目前还有很多问题尚未阐明，缺乏理想的动物模型及活检标本是限制研究进展的关键。
3.3 弹性蛋白酶与PPH
3.3.1 弹性蛋白酶活性与原发性肺动脉高压 先天性心脏病患者肺动脉活检超微结构研究表明，弹性水解酶活性升高可能参与肺血管病发病过程。观察发现内弹力层弹性蛋白片段与内皮异常及临床肺动脉高压有关。生化分析表明肺动脉内存在大量新生弹性蛋白，提示肺动脉内同时存在弹性蛋白的降解和合成.并且认为弹性蛋白的降解是继发于丝氨酸弹性蛋白酶活性升高的表现。
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3.3.2 弹性蛋白酶活性诱导的可能机制 细胞培养研究结果表明内皮屏障作用受到抑制可能导致某些血清因子在内皮下积聚，介导内源性血管弹性蛋白酶(EVE)表达 [12] 。该研究证实血清和内皮因子可以诱导血管平滑肌细胞弹性蛋白酶活性，如apoA1粘着在弹性蛋白和细胞表面，介导弹性蛋白与弹性蛋白结合蛋白的结合 [10] 。血清因子与弹性蛋白结合是诱导弹性蛋白酶活性较特异的刺激因素，弹性蛋白经血清成分与细胞表面结合启动了信号传递机制。该实验对于解释EVE增高如何介导进行性肺动脉高压中相继发生的增生和退行性改变是有益的。
3.3.3 弹性蛋白酶介导PPH的可能机制 有研究显示人类白细胞弹性蛋白酶和EVE均能使平滑肌细胞外基质释放成纤维母细胞生长因子，成纤维母细胞生长因子-2(FGF-2)具有有丝分裂活性。PGF-2和弹性蛋白酶均可以诱导糖蛋白Tenascin(TN-C)合成。对先天性心脏缺陷儿童肺活检切片进行免疫组化研究结果显示，随血管病变进展，TN-C表达进行性增强。仅中膜肥厚的肺动脉，TN-C主要分布在中膜、外膜交界处，血管病变严重者TN-C则在新生内膜表达，该处有大量增生细胞和表皮生长因子。动物实验与临床组织学研究结果相似。TN-C在血管平滑肌细胞增生反应中起着允许和放大作用，同时TN-C又参与了凋亡与中膜肥厚的逆转。弹性蛋白酶活性与纤维结合素(FN)依赖的平滑肌细胞迁移有关，从而介导新生内膜形成和阻塞性脑血管病。已经发现妊娠晚期的羊导管动脉和实验性异体心脏移植冠状动脉内基质糖蛋白FN表达增高并有新生内膜形成。细胞培养研究结果表明弹性蛋白肽可以使导管动脉和移植后冠状动脉内FN上调。先天性心脏病和左向右分流的心脏病患者肺活检支持肺动脉内存在FN梯度改变。抑制FN依赖的平滑肌细胞迁移可以预防冠状动脉新生内膜形成。 引起导管动脉平滑肌细胞FN合成增加的机制与FNmRNA翻译效率增强有关。
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4 遗传因素与PPH
4.1 遗传学说存在的基础
4.1.1 家族性发病 60年代早期已经观察到PPH有家族性发病现象，全美登记在册的187例PPH患者中，12例有一级亲属患病(6%)。PPH外显率低以及不完全外显，因而PPH家族史检出率低，对家族性PPH比例估计往往偏低。
4.1.2 易感性 1967～1972年就Anorexigen相关肺动脉高压调查表明，服用Anorexigen个体估计约有0.1%发生肺动脉高压。1992～1994年进行的另一项流行病学调查表明，无肺动脉高压的对照组芬氟拉明(Fenfluramine)衍生物服用率高达7.3%。尽管服用抑制食欲药物超过3个月发生肺动脉高压的危险显著增高(OR>23)，然而人群肺动脉高压年发病率仅为1.7/1百万 [13] 。上述资料表明食欲抑制药物能否引起肺动脉高压与个体易感性有关。
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4.2 遗传传递 家系资料已证实PPH可以垂直传递，甚报道有连续五代发病现象。这种垂直传递高度提示疾病受单基因控制，呈显性遗传。家系中证实有父→子的传递，因而可以除外X染色体连锁遗传。家族性PPH符合常染色体显性遗传，但由于存在不完全外显、女性发病率高和起病年龄的变异等使遗传方式的分析变得复杂。PPH累积死亡率曲线在男女两性是一致的。研究显示有20%死于20岁以下，20%死于50岁以上。另一项观察显示携带PPH基因的父母生出的男性比女性少，提示可能该基因影响胚胎发育。PPH患者后代发病年龄一代比一代早，该现象为遗传早现。PPH家系传递的特征是以三核苷酸重复扩增为分子机制的典型疾病形式，据报道该分子机制是引起遗传早现的唯一生物机制。
4.3 PPH基因定位 两个不同研究小组 [14，15] 已经分别就PPH家系进行研究，通过在人类基因组广泛设立微卫星标记，采用LOD计分法将PPH定位于2q31-32。最近有研究 [16] 将PPH精确定位于2q33附近3cm的范围内。2000年9月，国际原发性肺动脉高压协作组Lane等发现骨形成蛋白Ⅱ型受体(bonemorphogenetic protein receptor-Ⅱ，BMPRⅡ)的基因突变是部分西方白种人群FPPH(familial primary pulˉmonary hypertension)的致病基因[17] ，而且在至少26%的散发性PPH人群中也发现有此基因突变 [18] 。这个突破性的结果极大鼓舞了PPH研究者，为PPH的基因诊断和治疗、发病机制的研究奠定了基础。目前存在主要问题是只在部分家系中找到此突变，其原因尚在研究之中。
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5 小结
虽然PPH发病率不高，但由于发病隐匿、病情进展迅速、无有效治疗手段，预后不良。病因和发病机制研究是实现有效防治的唯一途径。近年来对PPH的研究取得了多方面的进展，但这一领域的研究中尚有一些关键问题需要解决，尽管如此，这些研究已经使我们在很大程度上深化了对PPH发病学的理解。可以相信，随着PPH发病机制研究的进展可能使其治疗产生突破，甚至可彻底治愈。
参考文献
1 Dresdale DT.et al.AM J Med1951，11:686.
2 Tuder RM，Groves B，Badesch DB，et al.Am J Pathol，1994，144:275-285.
3 LeeSD，Shroyer KR，Markham NE，et al.J Clin Invest，1998，101:927-934.
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4 Yuan XJ，Aldinger A，Orens J，et al.Circulation，1996，94:1-49.
5 Weir EK，Helen L，Gerhard J，et al.Chest，1998，114:200-204.
6 Dunne M，Kane C，Shepherd R，et al.N Engl J Med，1997，336:703-706.
7 Moser KM，Fedullo PF，Finkbeiner WE，et al.Circulation，1995，91:741-745.
8 Farber HW，Loscalzo J.J Lab Clin Med，1999，134(6):561-566.
9 Giaid A.Chest，1998，114:208-212.
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10 Thompson K，Kobayashi J，Childs T，et al.J Cell Physiol，1998，174:78-89.
11 Fernandez Patron C，Radomski M，Davidge S.Circ Res，1999，85:906-911.
12 Rabinovith M.Chest，1998，114:213-224.
13 Abenhaim L，Moride Y，Brenot F，et al.N Engl J Med，1996，335:609-616.
14 Nichols WC，Koller DL，Slovis B，et al.Nat Genet，1997，15:277-280.
15 Morse JH，Jones AC，Barst RJ，et al.Circulation，1997，95:2603-2606.
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16 Deng Z，Haghighi F，Helleby L，et al.Am J Respir Crit Care Med，2000，161(3，Pt1):1055-1059.
17 KB，Machado RD，Pauciulo MW，et a1.Nature genetics，2000，26:81-84.
18 Thompson JR，Machado RD，Pauciulo MW，et a1.J.Med Genet，2000，37:741-745.
作者单位:402560重庆市铜梁县人民医院呼吸内科
(收稿日期:2004-04-02)
(编辑日 强), 百拇医药
自1951年Dresdale等 [1] 首先描述原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension，PPH)以来，PPH的病因和发病机制一直是该领域研究的热点和难点。1958年Wood提出肺血管收缩学说，认为肺小动脉、细小动脉收缩是引起PPH的主要因素。1989年后逐渐形成内皮功能紊乱学说，认为肺血管内皮是引起血管收缩和特定病理改变的首要因素。1995年后对原发性肺动脉高压发病机制的研究逐渐深入到分子水平，且两种学说逐渐融合。
1 PPH细胞学
1.1 内皮细胞功能异常与PPH 广义而言，重症肺动脉高压可以依据参与血管重塑的主要细胞类型进行组织学划分。慢性低氧介导的血管重塑表现为血管平滑肌细胞肥厚和增生。相反，各种类型致丛性肺动脉病如PPH、胶原血管病性重症肺动脉高压、门脉高压、HIV相关重症肺动脉高压主要表现为内皮细胞明显增生。
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1.1.1 肺动脉高压内皮细胞表型 丛样病变部位内皮细胞与开放肺动脉单层扁平内皮细胞存在形态学差异，前者细胞核大、体积大，形成一个球形结构 [2] ，早期病变可被看作血管分叉部位实体瘤。丛样病变部位细胞呈现内皮素、5-脂质氧合酶(5-LO)、5-脂质氧合酶活化蛋白(FLAP)、血管内皮生长因子(VEGF)异常表达及前列腺素合成酶表达减少，这些异常与自分泌性内皮生长概念相一致。
1.1.2 内皮细胞生长方式 关于PPH是单一病变形式或丛样或向心性病变中均具内皮细胞增生的疾病，有人在寻找早期丛样病变过程中发现存在血管芽，而血管芽由大内皮细胞组成。应用库存冰冻组织切片提取DNA，选用甲基化敏感限制性内切酶分桥22个PPH和20个继发性肺动脉高压患者丛样病变，结果强烈提示PPH患者多数丛样病变及向心性内皮细胞为单克隆细胞系，而继发性肺动脉高压患者相应病变部位无一呈单克隆方式生长。所以有人推测PPH实际上是肺动脉内皮细胞瘤，与原癌基因有关 [3] 。
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1.2 细胞钾通道与PPH 最近发现PPH患者肺动脉平滑肌细胞处于相对去极化状态，而且具有较高的细胞内钙水平 [4] ，电压依赖的钾通道阻滞剂不能提高PPH患者平滑肌细胞内钙水平。进一步研究证实PPH患者肺动脉平滑肌细胞存在钾通道功能障碍。食欲抑制药物右芬氟拉明(Dexfenfluramine)通过抑制平滑肌细胞电压依赖的钾通道介导离体灌注鼠肺血管收缩，并抑制血小板生成干细胞(巨核细胞)钾通道，促进血小板释放血清素等机制诱发肺动脉高压。综合考虑食欲抑制药物右芬氟拉明抑制平滑肌细胞、巨核细胞钾通道并促进血小板释放血清素以及PPH患者存在肺动脉平滑肌细胞钾通道功能障碍，提示PPH患者根本缺陷很可能是肺动脉平滑肌细胞和血小板存在一个或多个钾通道异常 [5] 。婴儿持续性高胰岛素血症和低血糖症是由于功能性腺苷三磷酸敏感钾通道缺失引起胰岛素分泌增多所致，而胰岛β细胞决定胰岛素释放与控制肺动脉平滑肌细胞紧张性机制非常相似，因而有人提出基因缺陷可能是导致钾通道缺失从而引起疾病的原因 [6]。
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2 原位血栓形成
偏心性内膜板层样纤维化于肺血管随机分布，是局部血栓形成和再通的结果，尽管有人认为这可能是肺内微血栓栓塞，然而至今尚未发现PPH患者有微栓子来源。NIH报道PPH患者血栓性病变在男、女两性中频率相当，而丛样病变在女性患者更常见。原发性肺动脉高压患者血浆纤维蛋白肽A水平升高，反映肺血管内促凝环境，前瞻性和回顾性研究证实长期应用华法令抗凝治疗可以改善预后。有些PPH患者可以形成广泛非阻塞性中心肺动脉血栓，提示肺血管内局部促凝状态可以大大增强 [7] 。然而PPH患者肺细小动脉内原位血栓形成可能是内皮损伤的结果，血小板激活和血管活性物质释放可能启动或维持了许多患者的疾病过程 [8]。以上各点均提示凝血系统功能改变是PPH发病机制中的一个环节，但其启动机制需进一步阐明。
3 介质与PPH的发生
3.1 一氧化氮(NO)、内皮素(ET)与肺动脉高压 NO和ET-1是重要的血管调节因子，NO通过抑制平滑肌细胞增生、收缩以及血小板聚集而维持血管通畅，而ET-1是迄今为止所发现的最强的血管收缩因子。然而NO与ET-1产生和分泌异常常参与病理过程，已有研究表明肺动脉高压患者和实验性肺动脉高压血管壁ET-1产生增多而NO产生减少。血管内皮细胞NO合成酶(NOS-Ⅲ)是NO合成的关键酶，研究证实具有严重形态异常的肺动脉高压患者肺动脉NOS-Ⅲ表达减少，实验性肺动脉高压中也有同样现象。NOS-Ⅲ基因突变鼠表现为肺动脉压升高，对乙酰胆碱的血管舒张反应受损，提示NOS-Ⅲ在维持正常血管紧张性中起重要作用。最近发现另一种影响NO合成的酶，即血管内皮细胞NOS-I，该酶由血管壁上的末梢神经合成。然而有实验观察到NOS-I在正常与肺动脉高压患者肺动脉血管内皮均很少表达，提示NOS-I在肺动脉高压发生中可能不起作用，NOS-I基因消除并不影响肺动脉压和肺动脉结构，也支持以上观点 [9] 。内皮素转换酶(ECE)将大分子ET-1(38肽)转化为成熟ET-1(21肽)，ECE-1是更具潜能和广泛表达的一种形式，有ECE-1A和ECE-1B两种异构体。免疫组化方法研究 [10] 正常和肺动脉高压患者肺内ECE-1A分布，结果表明ECE-1A分布于内皮细胞而ECE-1B分布于平滑肌细胞。ET-1和ECE-1分布位置相同，提示刺激ET-1生成的因素也介导ECE-1表达。
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3.2 基质金属蛋白酶(MMP)与肺动脉高压 在PPH的病理改变中，肺动脉外膜的细胞外基质大量沉积是一个重要特点，主要是胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白、细胞粘合素等生成增加，使血管僵硬度增加，弹性下降。另外，在PPH早期，内膜损害通过内皮素等因子刺激平滑肌细胞产生丝氨酸弹性蛋白酶，释放与基质结合的平滑肌细胞分裂素如成纤维细胞生长因子，并可激活MMP加强其他平滑肌细胞周围基质成分的降解，促进平滑肌细胞分裂和增殖，而MMP又可通过刺激细胞粘合素进一步导致平滑肌细胞的增殖，最终使血管壁重构。有人研究发现抑制MMP可以明显降低PPH的肺动脉压力，进而又发现MMP不仅有调控血管重构的作用，还可以影响血小板功能，刺激血管收缩因子内皮素生成，并抑制内源性血管扩张剂如NO的产生 [11] 。目前还有很多问题尚未阐明，缺乏理想的动物模型及活检标本是限制研究进展的关键。
3.3 弹性蛋白酶与PPH
3.3.1 弹性蛋白酶活性与原发性肺动脉高压 先天性心脏病患者肺动脉活检超微结构研究表明，弹性水解酶活性升高可能参与肺血管病发病过程。观察发现内弹力层弹性蛋白片段与内皮异常及临床肺动脉高压有关。生化分析表明肺动脉内存在大量新生弹性蛋白，提示肺动脉内同时存在弹性蛋白的降解和合成.并且认为弹性蛋白的降解是继发于丝氨酸弹性蛋白酶活性升高的表现。
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3.3.2 弹性蛋白酶活性诱导的可能机制 细胞培养研究结果表明内皮屏障作用受到抑制可能导致某些血清因子在内皮下积聚，介导内源性血管弹性蛋白酶(EVE)表达 [12] 。该研究证实血清和内皮因子可以诱导血管平滑肌细胞弹性蛋白酶活性，如apoA1粘着在弹性蛋白和细胞表面，介导弹性蛋白与弹性蛋白结合蛋白的结合 [10] 。血清因子与弹性蛋白结合是诱导弹性蛋白酶活性较特异的刺激因素，弹性蛋白经血清成分与细胞表面结合启动了信号传递机制。该实验对于解释EVE增高如何介导进行性肺动脉高压中相继发生的增生和退行性改变是有益的。
3.3.3 弹性蛋白酶介导PPH的可能机制 有研究显示人类白细胞弹性蛋白酶和EVE均能使平滑肌细胞外基质释放成纤维母细胞生长因子，成纤维母细胞生长因子-2(FGF-2)具有有丝分裂活性。PGF-2和弹性蛋白酶均可以诱导糖蛋白Tenascin(TN-C)合成。对先天性心脏缺陷儿童肺活检切片进行免疫组化研究结果显示，随血管病变进展，TN-C表达进行性增强。仅中膜肥厚的肺动脉，TN-C主要分布在中膜、外膜交界处，血管病变严重者TN-C则在新生内膜表达，该处有大量增生细胞和表皮生长因子。动物实验与临床组织学研究结果相似。TN-C在血管平滑肌细胞增生反应中起着允许和放大作用，同时TN-C又参与了凋亡与中膜肥厚的逆转。弹性蛋白酶活性与纤维结合素(FN)依赖的平滑肌细胞迁移有关，从而介导新生内膜形成和阻塞性脑血管病。已经发现妊娠晚期的羊导管动脉和实验性异体心脏移植冠状动脉内基质糖蛋白FN表达增高并有新生内膜形成。细胞培养研究结果表明弹性蛋白肽可以使导管动脉和移植后冠状动脉内FN上调。先天性心脏病和左向右分流的心脏病患者肺活检支持肺动脉内存在FN梯度改变。抑制FN依赖的平滑肌细胞迁移可以预防冠状动脉新生内膜形成。 引起导管动脉平滑肌细胞FN合成增加的机制与FNmRNA翻译效率增强有关。
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4 遗传因素与PPH
4.1 遗传学说存在的基础
4.1.1 家族性发病 60年代早期已经观察到PPH有家族性发病现象，全美登记在册的187例PPH患者中，12例有一级亲属患病(6%)。PPH外显率低以及不完全外显，因而PPH家族史检出率低，对家族性PPH比例估计往往偏低。
4.1.2 易感性 1967～1972年就Anorexigen相关肺动脉高压调查表明，服用Anorexigen个体估计约有0.1%发生肺动脉高压。1992～1994年进行的另一项流行病学调查表明，无肺动脉高压的对照组芬氟拉明(Fenfluramine)衍生物服用率高达7.3%。尽管服用抑制食欲药物超过3个月发生肺动脉高压的危险显著增高(OR>23)，然而人群肺动脉高压年发病率仅为1.7/1百万 [13] 。上述资料表明食欲抑制药物能否引起肺动脉高压与个体易感性有关。
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4.2 遗传传递 家系资料已证实PPH可以垂直传递，甚报道有连续五代发病现象。这种垂直传递高度提示疾病受单基因控制，呈显性遗传。家系中证实有父→子的传递，因而可以除外X染色体连锁遗传。家族性PPH符合常染色体显性遗传，但由于存在不完全外显、女性发病率高和起病年龄的变异等使遗传方式的分析变得复杂。PPH累积死亡率曲线在男女两性是一致的。研究显示有20%死于20岁以下，20%死于50岁以上。另一项观察显示携带PPH基因的父母生出的男性比女性少，提示可能该基因影响胚胎发育。PPH患者后代发病年龄一代比一代早，该现象为遗传早现。PPH家系传递的特征是以三核苷酸重复扩增为分子机制的典型疾病形式，据报道该分子机制是引起遗传早现的唯一生物机制。
4.3 PPH基因定位 两个不同研究小组 [14，15] 已经分别就PPH家系进行研究，通过在人类基因组广泛设立微卫星标记，采用LOD计分法将PPH定位于2q31-32。最近有研究 [16] 将PPH精确定位于2q33附近3cm的范围内。2000年9月，国际原发性肺动脉高压协作组Lane等发现骨形成蛋白Ⅱ型受体(bonemorphogenetic protein receptor-Ⅱ，BMPRⅡ)的基因突变是部分西方白种人群FPPH(familial primary pulˉmonary hypertension)的致病基因[17] ，而且在至少26%的散发性PPH人群中也发现有此基因突变 [18] 。这个突破性的结果极大鼓舞了PPH研究者，为PPH的基因诊断和治疗、发病机制的研究奠定了基础。目前存在主要问题是只在部分家系中找到此突变，其原因尚在研究之中。
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5 小结
虽然PPH发病率不高，但由于发病隐匿、病情进展迅速、无有效治疗手段，预后不良。病因和发病机制研究是实现有效防治的唯一途径。近年来对PPH的研究取得了多方面的进展，但这一领域的研究中尚有一些关键问题需要解决，尽管如此，这些研究已经使我们在很大程度上深化了对PPH发病学的理解。可以相信，随着PPH发病机制研究的进展可能使其治疗产生突破，甚至可彻底治愈。
参考文献
1 Dresdale DT.et al.AM J Med1951，11:686.
2 Tuder RM，Groves B，Badesch DB，et al.Am J Pathol，1994，144:275-285.
3 LeeSD，Shroyer KR，Markham NE，et al.J Clin Invest，1998，101:927-934.
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作者单位:402560重庆市铜梁县人民医院呼吸内科
(收稿日期:2004-04-02)
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