表面活性物质在创伤性肺水肿的作用
【摘要】 肺表面活性物质具有降低肺泡表面张力，维持肺泡结构稳定性，防止肺萎陷和肺水肿，调节肺顺应性，阻止肺毛细血管内液体深入肺间质和肺泡内，促进肺泡内液体清除等重要功能，是维持肺正常生理功能的基础。PS系统异常与肺损伤的发生与发展密不可分，它既是肺损伤的结果，同时也是肺损伤过程中的重要内在因素。肺部伤导致的肺水肿中存在PS功能异常，创伤性肺水肿后PS含量和功能降低，其又通过多种机制加重肺水肿情况。本文着眼于创伤性肺水肿PS的变化和作用进行了综述，为临床综合治疗创伤性肺水肿提供新思路。
关键词 表面活性物质 创伤性肺水肿
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)05-0708-03
1957年Avery等人证明肺组织内存在表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)此后各国学者对PS的组成，理化特性、生理功能、合成以及分泌调控进行了深入探讨，逐渐认识到PS与肺泡Ⅱ型上皮
, 百拇医药
细胞共同构成了PS系统，该系统异常与肺部损伤密不可分，它既是肺损伤的结果，同时也是肺损伤过程中的重要内在因素。肺水肿是有多种危重疾病导致的严重肺部病理生理改变，肺部创伤后膜屏障通透性增加，导致血管外间隙与肺泡腔内液体过多聚集形成肺水肿。肺水肿可导致表面活性物质合成减少、功能缺陷 [1] ;同时，PS功能异常也能导致膜屏障通透性增加从而促进肺水肿的发生。本文就表面活性物质在创伤性肺水肿中的作用及临床应用前景作一简要综述。
1 PS的一般情况
1.1 PS的合成分布 肺泡Ⅱ型上皮细胞是合成表面活性物质的主要场所，细支气管非纤毛上皮细胞(Clara细胞)也能分泌少量的PS物质。PS在细胞内质网中合成，通过某种机制转运到高尔基复合体和多囊泡体，然后转运到板层体储存，板层体通过胞吐作用分泌入肺泡腔。分泌出的PS内衬于小气道末梢支气管和肺泡表面，形成一层表面活性膜(SAF)。肺泡内的PS主要以髓体形式存在，管髓体是PS在肺泡气液界面形成的具有一定空间结构的大聚体形式，具有高表面活性，对降低肺泡表面张力较为重要。
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1.2 PS的组成和功能 表面活性物质是一种脂蛋白复合体，主要成分为二棕榈酰卵磷脂和与其结合的特异性蛋白质———表面活性物质相关蛋白(Surfactant-associated proˉtein，SP)。SP仅占PS总量的大约6%，但却具有广泛的生理功能，是PS不可缺少的组成成分。它包括大分子亲水性的SP-A、SP-D和小分子疏水性的SP-B、SP-C，其中SP-A占SP总量的50%左右。PS具有重要的生理功能，能降低肺泡表面张力，维持肺泡结构稳定性，防止肺萎陷和肺水肿，调节肺顺应性，减少呼吸功，阻止肺毛细血管内液体渗入肺间质和肺泡内，促进肺泡内液体清除等。
1.3 PS的代谢与循环 分泌入肺泡腔的PS通过以下途径进入再循环或者降解清除。(1)PS能被肺泡Ⅱ型上皮细胞重新摄取，然后形成多囊泡体，与溶酶体结合后降解，降解后的成分可以进入内质网重新合成PS。这是PS的主要代谢途径，约有50%PS可通过此途径进入再循环;(2)经气管清除，其清除量不超过肺内清除量的2%～5%;(3)通过肺泡上皮淋巴系统或血液循环清除，但是几乎没有完整的PS进入淋巴循环和血循环;(4)经肺泡巨噬细胞吞噬后降解清除，巨噬细胞对PS吞噬频率很低，这同样不是PS的主要代谢途径。此外在创伤性肺水肿时，炎性渗出物(主要是蛋白成分)对PS具有抑制和降解作用，也可以导致PS量和功能改变。
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2 PS在创伤性肺水肿中的作用
2.1 PS功能障碍促进创伤后肺水肿形成 表面活性物质是维持肺正常功能的基础，在肺水肿的发生、发展中尽管主要病理生理改变为毛细血管通透性增加，毛细血管内皮损伤，血管通透性增加是肺水肿发生的基础，但PS系统损伤是促进肺水肿、肺泡萎陷发生的重要因素 [2] 。肺泡液气界面存在的表面张力使肺泡的表面面积趋向减少，肺泡腔向中心收缩。肺损伤时PS系统受损，导致肺泡表面张力异常增大。增大的表面张力不但造成肺泡和小气道萎陷，而且对肺毛细血管具有负压效应，可促使肺毛细血管液体滤出增多甚至形成肺水肿。
实验证明小剂量琥珀酸二辛酯磺酸钠盐致PS功能障碍后，肺循环的膜屏障对 99m 锝-二乙三胺五乙酸通透性明显增加 [3] ，说明PS功能受损导致了膜屏障通透性增高。在动物大容量全肺灌洗诱导急性肺损伤模型时，同样发现PS大量丢失后肺水肿发生率增高。此外，临床体外循环后发现，肺含水量的明显增加与内源性PS活性降低有显著的相关性 [4] 。诸多资料表明，膜屏障通透性增高以及肺含水量增加和PS功能受损密不可分，PS功能障碍可能在肺水肿的形成过程中起重要的作用。肺部创伤后，不但有原发性肺循环膜屏障损伤，而且能通过PS系统损伤机制促进肺水肿形成。
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2.2 外源性PS抑制肺水肿的发生 张更荣等观察了气管内滴注外源性PS治疗家兔急性肺水肿的疗效，发现伤肺肺含水量明显减少、存活时间显著延长 [5] 。同样应用外源性PS治疗大鼠肺水肿、肺出血实验中也发现肺泡内蛋白质渗出显著减少，肺体指数降低，肺含水量显著降低，肺水肿程度减轻 [6，7] 。诸多资料显示，外源性PS疗法可能成为有效治疗肺水肿的综合措施之一。外源性PS治疗可减轻肺水肿程度，抑制肺水肿形成。目前认为其机制主要是:(1)表面活性物质具有阻碍亲水性溶质转运的作用，与膜屏障功能有关，能阻止肺水肿的形成，促使液体由肺泡向组织间隙移动，保持肺泡液体平衡防止肺泡内积液;(2)PS促进液体弥散，排除气道内集聚的液体;(3)PS降低肺泡表面张力，减轻表面张力增高带来的负压作用，阻止肺毛细血管内液体渗入肺间质和肺泡内。
2.3 PS对创伤性肺水肿炎症的抑制作用 发生创伤性肺水肿时，肺部出现严重的炎症反应，炎性细胞渗出，在肺部驻留聚集并释放各种血管活性物质、氧自由基等，这些物质均可损害毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，使血管壁和肺泡膜通透性增加而形成肺水肿;另一方面肺水肿形成后，肺部微循环障碍亦会加重肺部炎症的程度。PS可抑制活化的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞产生活性氧，从而减少肺内氧自由基的来源。亲水性表面活性蛋白A、D(SP-A，SP-D)是有效的内源性脂质过氧化和细胞氧化抑制剂，对PS磷脂氧化及巨噬细胞、上皮细胞氧化损伤有直接保护作用。Bridges等观察到，实验中停止加入外源性SP-A和SP-D后即刻发生低密度脂蛋白氧化，提示SP-A、SP-D能直接干扰氧自由基的形成和电子传递 [8] 。体外实验也证实SP-A能够保护原代培养的肺泡Ⅱ型上皮细胞，对抗足叶乙甙导致的凋亡效应 [9] 。
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另外，SP-A、SP-D能限制血浆蛋白进入肺泡腔，增加PS对血浆蛋白的抵抗力，避免炎性成分(主要为血浆蛋白)对PS的抑制和降解。近来发现它们还参与肺宿主防御，SP-A调理素依赖机制下可增强尘细胞对凋亡的多形核粒细胞的吞噬作用，通过加速对凋亡的白细胞的清除而促进肺部炎症的消散[10] 。
3 创伤性肺水肿后PS的变化
3.1 PS合成障碍 PS系统功能异常可以导致或促进肺水肿，肺水肿同样也可导致或加重PS功能障碍。Suzuki等人发现气管内滴注油酸导致肺水肿后，肺泡表面张力增高，肺泡表面积/容量比降低，表面活性物质失活 [11] 。创伤性肺水肿时，肺创伤导致肺泡Ⅱ型上皮细胞受损，合成分泌PS的功能下降，使内源性PS合成减少。再者肺水肿时，由于肺微循环障碍，肺内分流增加，局部血流间断或减少，造成肺泡Ⅱ型上皮细胞缺血缺氧，底物供应不足，从而引起PS合成障碍。而且在机体遭受创伤时可能存在骨髓和软组织中的脂肪进入血循环，血循环内脂肪的机械性阻塞和化学性刺激所导致的肺内血流灌注不足，也是引起PS合成障碍的因素。
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3.2 PS消耗增加 肺部损伤后中性粒细胞在肺内聚集，释放大量氧自由基可激活细胞膜上的磷脂酶A 2 使膜磷脂降解;氧化物质的大量产生导致表面活性物质下降 [12] 。肺泡内渗出的炎性物质、血浆蛋白等成分对PS具有抑制和降解作用，从而造成肺泡内PS消耗增多。
创伤性肺水肿时，原发性损伤、肺泡Ⅱ型上皮细胞受损、凋亡以及肺水肿、炎症共同参与引起PS内源性合成减少而消耗增加，最终导致肺泡内PS含量减少，活性降低;另一方面，表面活性物质功能障碍可以导致肺泡-毛细血管屏障通透性增高，加重肺水肿、炎症程度。这两方面相辅相成，形成恶性循环，在创伤性肺水肿发生、发展中发挥重要作用。
4 PS与创伤性肺水肿的防治
4.1 PS防治创伤性肺水肿的可行性及其途径 创伤性肺水肿患者由于肺泡内PS功能障碍、导致肺泡萎陷、肺顺应性降低、肺水肿加重，从而引起气道阻力增加、通气/血流比例失调、氧合功能障碍，最终导致低氧血症甚至呼吸衰竭。 理论上，改善肺泡内PS功能、增加其含量对减轻肺水肿程度、提高肺氧合功能、缓解病情是有效的。通过此方法防治创伤性肺水肿的可能途径有3种:(1)增加内源性PS合成分泌;(2)抑制气道内PS降解，保护PS生理功能;(3)补充外源性PS，提高肺内PS储备。
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沐舒坦等药物具有促进肺泡Ⅱ型上皮细胞合成分泌PS，同时抑制磷脂酶A对肺表面活性物质的降解的作用，临床已应用于防治早产儿肺透明膜病 [13，14] 、ARDS等疾病，并取得了一定疗效。然而，目前临床应用较为成熟可靠的方法为外源性PS替代疗法，此方法已在多种肺部疾病应用。外源性PS可通过气道内滴入和雾化吸入的方式给药，其制剂主要分为3类:(1)天然PS制剂，其主要来源于猪、牛等动物肺脏提取物，含有脂质和表面活性蛋白;(2)人工合成PS制剂，是按一定比例将各种磷脂配制而成;(3)半合成PS制剂，是在天然PS制剂的基础上去除一些无效成分，添加适量的磷脂，以增强疗效并降低副作用。显有资料表明，动物肺脏提取的PS比人工合成磷脂和半合成PS制剂具有更高的疗效 [6] ，是替代治疗较为理想的制剂。另外，人工合成的含有脂质和基因重组表面活性蛋白的PS制剂也已经进入临床试验阶段，将成为新一代的PS制剂。
4.2 PS治疗创伤性肺水肿存在的问题 尽管临床上早已应用PS替代疗法治疗新生儿RDS、ARDS、胎粪吸入综合征(MAS)等肺部疾病，并也取得了一定的成绩，但是PS替代疗法也存在不足之处。首先，动物提取的PS来源少，而且存在异源性蛋白引起免疫反应的可能。其次，对PS给药途径上，气道内滴入PS，必然有部分制剂损失在气道内，并增加气道阻力且气道内分布不均;雾化吸入PS获得了一定的效果，但需进一步实验观察。再次，外源性PS在肺内代谢加快以及被肺泡内一些炎性物质抑制，造成外源性PS治疗的药效减弱。这些问题阻碍了PS替代疗法治疗肺部疾患的临床应用。
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对于利用促进内源性PS合成分泌和抑制肺泡内PS降解的途径来防止创伤性肺水肿的方法，临床上尚未见疗效非常满意的药物，而沐舒坦等药物治疗也需进一步观察其临床效果。但是，此途径可从根本上改善PS功能、增加PS含量，其必然在临床治疗创伤性肺水肿中发挥重要作用。
随着研究的不断深入，改善PS疗法的临床应用越来越广泛，并且已开始用于治疗肺损伤、改善呼吸功能。然而，改善PS功能疗法的临床应用研究尚处于初始阶段，需进行大规模的治疗研究以确定用药剂量、途径、方式和疗效，为临床用药提供依据。
5 小结表面活性物质是肺内的重要活性物质，具有多种生理功能，是维持肺正常生理功能的基础。PS系统异常在创伤性肺水肿的发生、发展中具有重要作用。肺部创伤、水肿引起PS功能障碍;功能异常的PS反过来可以通过多种机制促进创伤性肺水肿形成，加重肺水肿的程度。鉴于此，改善SP功能疗法能够为创伤性肺水肿的治疗提供新思路。可以预见，PS替代疗法可能成为治疗创伤性肺水肿的综合措施之一。
, 百拇医药
参考文献
1 Nitta K，Kobayashi T.Impairment of surfactant activity and ventilation byprotein in lung edema fluid.Respir Physiol，1994，95(1):43-51.
2 Hall SB，Venkitaraman AR，Whitsett JA，et al.Importance of hydrophoˉbic apoproteins as constituents of clinical exogenous surfactant.Am Rev Respir Dis，1992，145(1):24-30.
3 Evander E，Wollmer P，Valind S，et al.Biexponential pulmonary clearˉance of inhaled99mTc-DTPA induced by detergent aerosol.J Appl Physiol，1994，77:190-196.
, 百拇医药
4 邢泉生，张善通，陈张根，等.体外循环影响内源性表面活性物质的机制.上海医科大学学报，1999，26(1):1-3.
5 张更荣，王雁，曹勇.肺表面活性物质防治急性肺水肿作用的实验.江西医学院学报，1996，36(1):17-20.
6 金勤立，徐锦，孙家娥，等.应用不同配方磷脂预防大鼠肺出血和肺水肿的研究.中华儿科杂志，1997，35(2):71-73.
7 郑珊，张文颖，孙波，等.一氧化氮治疗小肠缺血再灌注所致肺损伤的实验研究.中华小儿外科杂志，2001，22(3):177-179.
8 Bridges JP，Davis HW，Damodarasamy M，et al.Pulmonary surfactant proteins Aand D are potent endogenous inhibitors of lipid peroxidation and oxidative cellular injury.J Biol Chem，2000，275(49):38848-38855.
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9 White MK，Baireddy V，Strayer DS.Natural protection from apoptosis by surfactant protein A in typeⅡpneumocytes.Exp Cell Res，2001，263(2):183-192.
10 Schagat TL，Wofford JA，Wright JR.Surfactant protein A enhances alveolar macrophage phagocytosis of apoptotic neutrophils.J Immunol，2001，166(4):2727-2733.
11 Suzuki S，Akalori T，Miyazawa N，et al.Alveolar surface area to lung volume ratio in oleic acid-induced pulmonary edema.J Appl Physiol，1996，80(3):742-746.
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12 Putman E，Van Golde LM，Haagsman HP.Toxic oxidant species and their impact on the pulmonary surfactant system.Lung，1997，175(5):75-103.
13 章蕾，朱钟治，唐海婷，等.沐舒坦预防早产儿肺透明膜病.上海医科大学学报，2000，27(6):509-513.
14 史鸽，陈红武，刘芳琴，等.早期干预预防新生儿肺透明膜病.中国综合临床，2002，18(2):191-192.
作者单位:400042重庆第三军医大学大坪医院外研所四室
(收稿日期:2003-12-30)
(编辑 李木), 百拇医药
关键词 表面活性物质 创伤性肺水肿
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)05-0708-03
1957年Avery等人证明肺组织内存在表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)此后各国学者对PS的组成，理化特性、生理功能、合成以及分泌调控进行了深入探讨，逐渐认识到PS与肺泡Ⅱ型上皮
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细胞共同构成了PS系统，该系统异常与肺部损伤密不可分，它既是肺损伤的结果，同时也是肺损伤过程中的重要内在因素。肺水肿是有多种危重疾病导致的严重肺部病理生理改变，肺部创伤后膜屏障通透性增加，导致血管外间隙与肺泡腔内液体过多聚集形成肺水肿。肺水肿可导致表面活性物质合成减少、功能缺陷 [1] ;同时，PS功能异常也能导致膜屏障通透性增加从而促进肺水肿的发生。本文就表面活性物质在创伤性肺水肿中的作用及临床应用前景作一简要综述。
1 PS的一般情况
1.1 PS的合成分布 肺泡Ⅱ型上皮细胞是合成表面活性物质的主要场所，细支气管非纤毛上皮细胞(Clara细胞)也能分泌少量的PS物质。PS在细胞内质网中合成，通过某种机制转运到高尔基复合体和多囊泡体，然后转运到板层体储存，板层体通过胞吐作用分泌入肺泡腔。分泌出的PS内衬于小气道末梢支气管和肺泡表面，形成一层表面活性膜(SAF)。肺泡内的PS主要以髓体形式存在，管髓体是PS在肺泡气液界面形成的具有一定空间结构的大聚体形式，具有高表面活性，对降低肺泡表面张力较为重要。
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1.2 PS的组成和功能 表面活性物质是一种脂蛋白复合体，主要成分为二棕榈酰卵磷脂和与其结合的特异性蛋白质———表面活性物质相关蛋白(Surfactant-associated proˉtein，SP)。SP仅占PS总量的大约6%，但却具有广泛的生理功能，是PS不可缺少的组成成分。它包括大分子亲水性的SP-A、SP-D和小分子疏水性的SP-B、SP-C，其中SP-A占SP总量的50%左右。PS具有重要的生理功能，能降低肺泡表面张力，维持肺泡结构稳定性，防止肺萎陷和肺水肿，调节肺顺应性，减少呼吸功，阻止肺毛细血管内液体渗入肺间质和肺泡内，促进肺泡内液体清除等。
1.3 PS的代谢与循环 分泌入肺泡腔的PS通过以下途径进入再循环或者降解清除。(1)PS能被肺泡Ⅱ型上皮细胞重新摄取，然后形成多囊泡体，与溶酶体结合后降解，降解后的成分可以进入内质网重新合成PS。这是PS的主要代谢途径，约有50%PS可通过此途径进入再循环;(2)经气管清除，其清除量不超过肺内清除量的2%～5%;(3)通过肺泡上皮淋巴系统或血液循环清除，但是几乎没有完整的PS进入淋巴循环和血循环;(4)经肺泡巨噬细胞吞噬后降解清除，巨噬细胞对PS吞噬频率很低，这同样不是PS的主要代谢途径。此外在创伤性肺水肿时，炎性渗出物(主要是蛋白成分)对PS具有抑制和降解作用，也可以导致PS量和功能改变。
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2 PS在创伤性肺水肿中的作用
2.1 PS功能障碍促进创伤后肺水肿形成 表面活性物质是维持肺正常功能的基础，在肺水肿的发生、发展中尽管主要病理生理改变为毛细血管通透性增加，毛细血管内皮损伤，血管通透性增加是肺水肿发生的基础，但PS系统损伤是促进肺水肿、肺泡萎陷发生的重要因素 [2] 。肺泡液气界面存在的表面张力使肺泡的表面面积趋向减少，肺泡腔向中心收缩。肺损伤时PS系统受损，导致肺泡表面张力异常增大。增大的表面张力不但造成肺泡和小气道萎陷，而且对肺毛细血管具有负压效应，可促使肺毛细血管液体滤出增多甚至形成肺水肿。
实验证明小剂量琥珀酸二辛酯磺酸钠盐致PS功能障碍后，肺循环的膜屏障对 99m 锝-二乙三胺五乙酸通透性明显增加 [3] ，说明PS功能受损导致了膜屏障通透性增高。在动物大容量全肺灌洗诱导急性肺损伤模型时，同样发现PS大量丢失后肺水肿发生率增高。此外，临床体外循环后发现，肺含水量的明显增加与内源性PS活性降低有显著的相关性 [4] 。诸多资料表明，膜屏障通透性增高以及肺含水量增加和PS功能受损密不可分，PS功能障碍可能在肺水肿的形成过程中起重要的作用。肺部创伤后，不但有原发性肺循环膜屏障损伤，而且能通过PS系统损伤机制促进肺水肿形成。
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2.2 外源性PS抑制肺水肿的发生 张更荣等观察了气管内滴注外源性PS治疗家兔急性肺水肿的疗效，发现伤肺肺含水量明显减少、存活时间显著延长 [5] 。同样应用外源性PS治疗大鼠肺水肿、肺出血实验中也发现肺泡内蛋白质渗出显著减少，肺体指数降低，肺含水量显著降低，肺水肿程度减轻 [6，7] 。诸多资料显示，外源性PS疗法可能成为有效治疗肺水肿的综合措施之一。外源性PS治疗可减轻肺水肿程度，抑制肺水肿形成。目前认为其机制主要是:(1)表面活性物质具有阻碍亲水性溶质转运的作用，与膜屏障功能有关，能阻止肺水肿的形成，促使液体由肺泡向组织间隙移动，保持肺泡液体平衡防止肺泡内积液;(2)PS促进液体弥散，排除气道内集聚的液体;(3)PS降低肺泡表面张力，减轻表面张力增高带来的负压作用，阻止肺毛细血管内液体渗入肺间质和肺泡内。
2.3 PS对创伤性肺水肿炎症的抑制作用 发生创伤性肺水肿时，肺部出现严重的炎症反应，炎性细胞渗出，在肺部驻留聚集并释放各种血管活性物质、氧自由基等，这些物质均可损害毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，使血管壁和肺泡膜通透性增加而形成肺水肿;另一方面肺水肿形成后，肺部微循环障碍亦会加重肺部炎症的程度。PS可抑制活化的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞产生活性氧，从而减少肺内氧自由基的来源。亲水性表面活性蛋白A、D(SP-A，SP-D)是有效的内源性脂质过氧化和细胞氧化抑制剂，对PS磷脂氧化及巨噬细胞、上皮细胞氧化损伤有直接保护作用。Bridges等观察到，实验中停止加入外源性SP-A和SP-D后即刻发生低密度脂蛋白氧化，提示SP-A、SP-D能直接干扰氧自由基的形成和电子传递 [8] 。体外实验也证实SP-A能够保护原代培养的肺泡Ⅱ型上皮细胞，对抗足叶乙甙导致的凋亡效应 [9] 。
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另外，SP-A、SP-D能限制血浆蛋白进入肺泡腔，增加PS对血浆蛋白的抵抗力，避免炎性成分(主要为血浆蛋白)对PS的抑制和降解。近来发现它们还参与肺宿主防御，SP-A调理素依赖机制下可增强尘细胞对凋亡的多形核粒细胞的吞噬作用，通过加速对凋亡的白细胞的清除而促进肺部炎症的消散[10] 。
3 创伤性肺水肿后PS的变化
3.1 PS合成障碍 PS系统功能异常可以导致或促进肺水肿，肺水肿同样也可导致或加重PS功能障碍。Suzuki等人发现气管内滴注油酸导致肺水肿后，肺泡表面张力增高，肺泡表面积/容量比降低，表面活性物质失活 [11] 。创伤性肺水肿时，肺创伤导致肺泡Ⅱ型上皮细胞受损，合成分泌PS的功能下降，使内源性PS合成减少。再者肺水肿时，由于肺微循环障碍，肺内分流增加，局部血流间断或减少，造成肺泡Ⅱ型上皮细胞缺血缺氧，底物供应不足，从而引起PS合成障碍。而且在机体遭受创伤时可能存在骨髓和软组织中的脂肪进入血循环，血循环内脂肪的机械性阻塞和化学性刺激所导致的肺内血流灌注不足，也是引起PS合成障碍的因素。
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3.2 PS消耗增加 肺部损伤后中性粒细胞在肺内聚集，释放大量氧自由基可激活细胞膜上的磷脂酶A 2 使膜磷脂降解;氧化物质的大量产生导致表面活性物质下降 [12] 。肺泡内渗出的炎性物质、血浆蛋白等成分对PS具有抑制和降解作用，从而造成肺泡内PS消耗增多。
创伤性肺水肿时，原发性损伤、肺泡Ⅱ型上皮细胞受损、凋亡以及肺水肿、炎症共同参与引起PS内源性合成减少而消耗增加，最终导致肺泡内PS含量减少，活性降低;另一方面，表面活性物质功能障碍可以导致肺泡-毛细血管屏障通透性增高，加重肺水肿、炎症程度。这两方面相辅相成，形成恶性循环，在创伤性肺水肿发生、发展中发挥重要作用。
4 PS与创伤性肺水肿的防治
4.1 PS防治创伤性肺水肿的可行性及其途径 创伤性肺水肿患者由于肺泡内PS功能障碍、导致肺泡萎陷、肺顺应性降低、肺水肿加重，从而引起气道阻力增加、通气/血流比例失调、氧合功能障碍，最终导致低氧血症甚至呼吸衰竭。 理论上，改善肺泡内PS功能、增加其含量对减轻肺水肿程度、提高肺氧合功能、缓解病情是有效的。通过此方法防治创伤性肺水肿的可能途径有3种:(1)增加内源性PS合成分泌;(2)抑制气道内PS降解，保护PS生理功能;(3)补充外源性PS，提高肺内PS储备。
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沐舒坦等药物具有促进肺泡Ⅱ型上皮细胞合成分泌PS，同时抑制磷脂酶A对肺表面活性物质的降解的作用，临床已应用于防治早产儿肺透明膜病 [13，14] 、ARDS等疾病，并取得了一定疗效。然而，目前临床应用较为成熟可靠的方法为外源性PS替代疗法，此方法已在多种肺部疾病应用。外源性PS可通过气道内滴入和雾化吸入的方式给药，其制剂主要分为3类:(1)天然PS制剂，其主要来源于猪、牛等动物肺脏提取物，含有脂质和表面活性蛋白;(2)人工合成PS制剂，是按一定比例将各种磷脂配制而成;(3)半合成PS制剂，是在天然PS制剂的基础上去除一些无效成分，添加适量的磷脂，以增强疗效并降低副作用。显有资料表明，动物肺脏提取的PS比人工合成磷脂和半合成PS制剂具有更高的疗效 [6] ，是替代治疗较为理想的制剂。另外，人工合成的含有脂质和基因重组表面活性蛋白的PS制剂也已经进入临床试验阶段，将成为新一代的PS制剂。
4.2 PS治疗创伤性肺水肿存在的问题 尽管临床上早已应用PS替代疗法治疗新生儿RDS、ARDS、胎粪吸入综合征(MAS)等肺部疾病，并也取得了一定的成绩，但是PS替代疗法也存在不足之处。首先，动物提取的PS来源少，而且存在异源性蛋白引起免疫反应的可能。其次，对PS给药途径上，气道内滴入PS，必然有部分制剂损失在气道内，并增加气道阻力且气道内分布不均;雾化吸入PS获得了一定的效果，但需进一步实验观察。再次，外源性PS在肺内代谢加快以及被肺泡内一些炎性物质抑制，造成外源性PS治疗的药效减弱。这些问题阻碍了PS替代疗法治疗肺部疾患的临床应用。
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对于利用促进内源性PS合成分泌和抑制肺泡内PS降解的途径来防止创伤性肺水肿的方法，临床上尚未见疗效非常满意的药物，而沐舒坦等药物治疗也需进一步观察其临床效果。但是，此途径可从根本上改善PS功能、增加PS含量，其必然在临床治疗创伤性肺水肿中发挥重要作用。
随着研究的不断深入，改善PS疗法的临床应用越来越广泛，并且已开始用于治疗肺损伤、改善呼吸功能。然而，改善PS功能疗法的临床应用研究尚处于初始阶段，需进行大规模的治疗研究以确定用药剂量、途径、方式和疗效，为临床用药提供依据。
5 小结表面活性物质是肺内的重要活性物质，具有多种生理功能，是维持肺正常生理功能的基础。PS系统异常在创伤性肺水肿的发生、发展中具有重要作用。肺部创伤、水肿引起PS功能障碍;功能异常的PS反过来可以通过多种机制促进创伤性肺水肿形成，加重肺水肿的程度。鉴于此，改善SP功能疗法能够为创伤性肺水肿的治疗提供新思路。可以预见，PS替代疗法可能成为治疗创伤性肺水肿的综合措施之一。
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参考文献
1 Nitta K，Kobayashi T.Impairment of surfactant activity and ventilation byprotein in lung edema fluid.Respir Physiol，1994，95(1):43-51.
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4 邢泉生，张善通，陈张根，等.体外循环影响内源性表面活性物质的机制.上海医科大学学报，1999，26(1):1-3.
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作者单位:400042重庆第三军医大学大坪医院外研所四室
(收稿日期:2003-12-30)
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