核因子κB在脑缺血再灌注损伤中的研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)08-0704-02
近年核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)研究取得了不少新的进展，尤其在脑缺血再灌注损伤中的研究引人注目。国外研究结果表明，NF-κB参与了脑缺血再灌注损伤，调控许多靶基因 [1] ，如免疫相关受体、化学趋化因子、细胞因子、细胞粘附分子、生长因子、炎症因子、急性期蛋白等，介导炎性损伤反应，加重脑和其它部位细胞损害。阐述NF-κB在脑缺血再灌注损伤中的作用，对进一步揭示脑缺血再灌注损伤发生机制、开阔临床治疗视野、降低脑缺血致残率和死亡率将有着重要的临床指导意义。
1 NF-κB、IκB家族的生物学特性
1.1 NF-κB家族的结构和功能 NF-κB是由两种Rel家族蛋白构成的二聚体蛋白质，按其结构功能和合成形式等方面的不同可将家族分成两类:一类包括NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)，两者分别由前体蛋白p105和p100蛋白酶解而来;另一类包括RelA(p65)、RelB和C-Rel，但与一类不同的是他们不需由前体蛋白酶解而来。第一类蛋白缺乏反式激活结构域，无独立激活基因转录的功能，后一类具有一个或多个反式激活结构域，具有激活基因转录的功能。
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Rel蛋白N端均含有一个约300个氨基酸残基组成的保守结构域-Rel同源结构域(Rel-homologydomain，RHD)，RHD中包括核定位序列和与DNA、抑制物κB(inhibitorκB，IκB)及Rel蛋白相互结合的区域，并携有参与活化的NF-κB，由细胞质向细胞核转移的核定位信号(Nuclear localizaˉtion signal，NLS)。
Rel蛋白家族成员间以同源和异源二聚体的形式组成NF-κB，如p50/RelA、p50/p50和RelA/Rel等。不同的NF-κB二聚体有不同的转录激活特性，通常情况下，NF-κB与IκB家族成员形成三聚复合体，以无活性的形式存在于细胞质中。
1.2 IκB家族的结构和功能 IκB家族成员包括IκBα、IκBβ、IκBγ/p105、IκBδ/p100和Bc1-3。p105和p100除分别能产生p50和p52外，还分别产生IκBγ、IκBδ。但抑制蛋白家族均含有5～8个对其功能有重要影响的保守的锚定序列结构域和1个有利于IκB蛋白酶降解的C-末端去稳定序列。锚定序列结构提供了NF-κB蛋白—蛋白相互作用的界面并遮盖NF-κB/Rel蛋白的核定位信号，抑制NF-κB核易位使之保留于胞浆。
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2 NF-κB的活化与调节
2.1 NF-κB的活化 很多研究表明许多因素均导致NF-κB活化，这些因素包括:细胞因子(TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-2、IL-7)、生长因子(GM-CSF、PDGF)、免疫受体配体(IgM、CD3、CD4、CD28、CD40)、介质(过氧化氢、血栓素、血管 紧张素Ⅱ)、应急反应(再氧化、缺氧、出血)、细菌及其产物(结核杆菌、内毒素)、病毒及其产物(人类免疫缺陷病毒HIV-1、EB病毒、双链RNA病毒)、生物性异源物质(抗原、放线菌酮、佛波脂、钙离子载体)、环境污染(紫外线、离子辐射、臭氧、重金属)等，均可刺激细胞，使蛋白激酶被激活，导致IκB家族成员发生磷酸化和遍在蛋白化，在蛋白酶小体的作用下发生裂解，而与NF-κB发生解离，解离后的NF-κB迅速由胞质转入胞核内与靶基因上的κB位点特异性结合并诱导和促进相应的相关基因的转录和表达，从而以直接和间接的方式调节机体的生理和病理反应。活化的NF-κB可诱导表达的靶基因有:细胞因子(IL-1、IL-6、TNF、IFNs等)、神经肽、粘附分子(VCAM-1、ICAM-1)、病毒蛋白(HIV)、急性期蛋白、血清淀粉样蛋白A、免疫受体(MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ)、酶(COX-2、iNOS、Mn-SOD)、转录因子(IκBα、C-Rel等)。
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2.2 NF-κB的调节 NF-κB和IκB互相调控对方的激活，IκBα基因的启动子中含有多个κB结合位点，故NF-κB活化后可上调IκBα的基因表达，而使NF-κB的激活被终止，此为NF-κB激活的负反馈调节形式。TNF-α和IL-1β为NF-κB的两个最重要的诱导因子，参与构成了NF-κB的正反馈调节。TNF-α和IL-1β的表达不仅诱导NF-κB的激活，而且由NF-κB活化对其进行转录调控。NF-κB活化后可增强TNF-α和IL-1β基因的转录，后者水平升高更加促进NF-κB的活化。正负反馈调节方式往往是同时进行的，NF-κB的活化状态则取决于何种调节占优势。
3 脑组织细胞内的NF-κB
1993年Rattner等首次发现神经元中存在NF-κB，研究发现与大多数外周细胞不同，中枢神经系统(CNS)，尤其是大脑皮层和海马神经元内含有高结构活性NF-κB，推测这些NF-κB可能参与代谢非常活跃的神经元中抗氧化系统的调节。在神经元胞体、突触以及突触后致密层均已发现存在可诱导型的NF-κB活性，提示其作为信使将突触信号传递到核内。研究也证实在胶质细胞，如星形细胞、小胶质细胞及许旺细胞胞浆中存在非活化的NF-κB。激活CNS内的NF-κB的信号主要有:(1)在外周组织中存在的一类信号，包括炎症细胞因子(TNF-α、IL-1)、佛波脂、氧化应激、紫外线、细菌和病毒产物等。(2)CNS特异的信号，包括去极化、神经递质(谷氨酸、阿片样物质)、神经生长因子以及几种不同的神经毒性刺激，如高浓度的谷氨酸、糖基化牛磺酸、β-淀粉样蛋白等。
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4 NF-κB与脑缺血再灌注损伤
4.1 NF-κB与脑缺血 急性脑缺血时，机体产生一系列的内源性损伤因子，如活性氧、细胞因子、谷氨酸、粘附分子等。这些因子可活化神经细胞、脑血管内皮细胞和胶质细胞中的NF-κB。NF-κB的活化可促使粘附分子，即早基因、细胞表面受体和细胞因子表达。因此，NF-κB被认为是血管内皮细胞受损的始动机制之一。Schneider等 [2] 在小鼠脑缺血半球中发现NF-κB被激活，而p65基因消除小鼠的缺血性脑损伤明显减轻，从而首先利用基因技术证明:NF-κB在局灶性脑缺血中具有促进细胞死亡的作用。Irvˉing等 [3] 用免疫细胞化学及Western印迹法在兔大脑中动脉闭塞3h后即检测到NF-κB;在无再灌注的情况下脑栓塞后7h足以引起NF-κB活性提高 [4] ，脑缺血后p65被延迟传导，缺血4d后由于星形细胞、小胶质细胞和巨噬细胞活性增高，p65大量增加 [5] 。在尸检脑梗塞灶中发现星形细胞内NF-κB增加 [6] 。Clemens等在短暂全脑缺血模型上发现，脑缺血6～72h内，前脑许多区域NF-κB明显激活，24h达高峰，72～96h后仅缺血易损伤区海马CA1区神经元上NF-κB持续激活，并出现神经元凋亡。认为缺血24h NF-κB的强烈激活是神经元对缺血损伤的一种反应，而缺血后72h的NF-κB持续激活可能在海马CA1区神经元凋亡中起作用。Clemens等 [7] 在相同模型上发现，抗氧化剂LY23167通过阻断缺血后72h的海马CA1区NF-κB的持续活化而对该区神经元具有保护作用，但完全不能抑制脑缺血24h的NF-κB激活。提示NF-κB短暂激活诱导了细胞抗凋亡机制，在存活神经元中产生保护因子;而持续的NF-κB激活则可能诱导了导致神经元死亡的蛋白质。Clemens等在上述模型上还发现，短暂大脑缺血后72h，海马CA1区神经元NF-κB的持续激活导致海马CA1区bcl-xs表达明显增加。bcl-x属bcl-2基因家族，有bcl-x1和bcl-xs两种表型，前者为抑制凋亡基因，后者为促进凋亡基因。该实验结果提示:NF-κB持续激活导致促凋亡基因表达增加，可能是短暂全脑缺血大鼠海马CA1区神经元凋亡的机制之一。
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4.2 NF-κB与脑缺血再灌注损伤 脑缺血再灌注时，NF-κB的激活可能是再灌注损伤的主要原因。Caroll等 [8] 在大鼠暂时大脑中动脉阻塞(TMCAO)模型上，首先研究了局灶性脑缺血再灌注后NF-κB的早期激活，再灌注后15min和30min，左侧半球缺血区的NF-κB显著激活，较基础水平提高3～4倍;再灌注1h后恢复至基础水平，之后在多个时间点上观察至灌注后120h，均未发现NF-κB活性增加;另外还发现抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)可完全取消NF-κB的早期激活，在梗死前1h应用较梗死前24h应用更能显著缩小梗死区大小;在梗死后1h治疗和在24h再治疗也能明显缩小缺血大脑半球梗死区大小，这对脑缺血再灌注损伤的治疗、缩小梗死区面积有着积极的意义。同时，脑缺血再灌注时NF-κB的激活也可能是一些炎性介质释放的关键因素，而细胞因子与NF-κB之间以及细胞因子之间复杂的相互作用则使炎症信号进一步扩大和加强。国内柳青等 [9] 报道在大鼠大脑中动脉线栓动物模型上，利用免疫组化方法检测大鼠脑局部缺血再灌注损伤后2h、6h、12h3个时相点NF-κB和TNF-α，结果发现缺血再灌注2h后两者均开始显著升高，在12h时相点达到高峰，且两者之间呈显著正相关，说明NF-κB参与了脑缺血再灌注损伤过程。另外，再灌注时炎症反应促进了继发性的脑损害， 是因为缺血再灌注后局部微血管内皮细胞和白细胞表面粘附因子的数量和功能明显上调，造成白细胞向缺血区聚集并导致微血管再闭塞，引发“无再流”现象 [10] 。Howard等 [11] 培养的人脑微血管内皮细胞缺氧再复氧后发现，15～30min后NF-κB即迅速活化，4h后ICAM-1基因表达上调，用抗氧化剂、酶阻滞蛋白、甲基磺胺-氯甲基酮能阻滞NF-κB活性和ICAM-1基因上调，据此推测脑血管内皮受损后，首先NF-κB被激活，然后使ICAM-1表达增强。与Howard等所报道一致的是Caroll等在类似模型上也检测到细胞间粘附因子-1(ICAM-1)最早出现于再灌注后1h，笔者推测NF-κB的早期激活发生于脑微血管内皮细胞。
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上述实验结果均表明，脑内NF-κB的激活参与了脑缺血及再灌注损伤，且与神经细胞死亡机制有关。脑缺血后不同时间、不同部位的NF-κB激活，在脑缺血再灌注损伤中可能起着不同大小的作用。可以预见，阻断脑缺血及再灌注损伤诱导的NF-κB激活以保护神经细胞免受损伤的药物研究如抗氧化剂将是未来研究的热点和重点。
参考文献
1 Chen F，Castranova V，Shi X，et al.New insights into the role of nuclear factor-κB，a ubiquitous transcription factor in the initiation of disease.Clinical Chemistry，1999，45(1):7-17.
2 Schneider A，Martin-Villalba A，Weih F，et al.NF-κB is activated and promotes cell death in focal
, 百拇医药
cerebral ischemia.Nat Med，1999，5(5):154-559.
3 Irving EA，Hadingham SJ，Roborts J，et al.Decreased nuclear factorκB DNA binding activity following permanent focal cerebral ischemia in the rat.Neurosci Lett，2000，288(1):45-48.
4 Seegers H，Grillon E，Trioullier Y，et al.Nuclear factorκB activation in permanent in traluminal focal cerebral ischemia in the rat.Neurosci Lett，2000，288(3):241-245.
5 Gabriel C，Justicia C，Camins A，et al.Activation of nuclear factorκB in the rat brain after transient focal ischemia.Mol Brain Res，1999，65(1):61-69.
, 百拇医药
6 Stephenson D，Yin T，Smalstig EB，et al.Transcription factor nuclear factorκB is activated in neurons after focal cerebral ischemia.J Cereb Blood FlowMetab，2000，20(3):592-603.
7 Clemens JA，Stephenson DT，Yin T，et al.Drug-induced neuroprotecˉtion from global ischemia is associated with prevention of persistent but not transient activation of nuclear factorκB in rats.Stroke，1998，29(3):677-682.
8 Caroll JE，Howard EF，Hess DC，et al.Nuclear factor-κB activation during cerebral reperfusion:effect of attenuation with N-acetylcysteine treatment.Mol Brain Res，1998，56:186-191.
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9 柳青，李风雷，黄本友.核因子-κB在局部脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中的表达.卒中与神经疾病，2002，9(2):104-106.
10 Lindsbery PJ，Carpen O，paetau A，et al.Endothelial ICAM-1expresˉsion associated with inflammatory cell response in human ischemic stroke.Circulation，1996，94(5):939-945.
11 Howarcd EF，Cheng C，et al.NF-kappa B is activated and ICAM-1gene expression is upregulated during reoxygenation of human brain enˉdothelial cells.Neurosci Lett，1998，248(3):199-203.
作者单位:1100730卫生部北京医院急诊科
2430030华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊 科
(编辑维 兰), 百拇医药
近年核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)研究取得了不少新的进展，尤其在脑缺血再灌注损伤中的研究引人注目。国外研究结果表明，NF-κB参与了脑缺血再灌注损伤，调控许多靶基因 [1] ，如免疫相关受体、化学趋化因子、细胞因子、细胞粘附分子、生长因子、炎症因子、急性期蛋白等，介导炎性损伤反应，加重脑和其它部位细胞损害。阐述NF-κB在脑缺血再灌注损伤中的作用，对进一步揭示脑缺血再灌注损伤发生机制、开阔临床治疗视野、降低脑缺血致残率和死亡率将有着重要的临床指导意义。
1 NF-κB、IκB家族的生物学特性
1.1 NF-κB家族的结构和功能 NF-κB是由两种Rel家族蛋白构成的二聚体蛋白质，按其结构功能和合成形式等方面的不同可将家族分成两类:一类包括NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)，两者分别由前体蛋白p105和p100蛋白酶解而来;另一类包括RelA(p65)、RelB和C-Rel，但与一类不同的是他们不需由前体蛋白酶解而来。第一类蛋白缺乏反式激活结构域，无独立激活基因转录的功能，后一类具有一个或多个反式激活结构域，具有激活基因转录的功能。
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Rel蛋白N端均含有一个约300个氨基酸残基组成的保守结构域-Rel同源结构域(Rel-homologydomain，RHD)，RHD中包括核定位序列和与DNA、抑制物κB(inhibitorκB，IκB)及Rel蛋白相互结合的区域，并携有参与活化的NF-κB，由细胞质向细胞核转移的核定位信号(Nuclear localizaˉtion signal，NLS)。
Rel蛋白家族成员间以同源和异源二聚体的形式组成NF-κB，如p50/RelA、p50/p50和RelA/Rel等。不同的NF-κB二聚体有不同的转录激活特性，通常情况下，NF-κB与IκB家族成员形成三聚复合体，以无活性的形式存在于细胞质中。
1.2 IκB家族的结构和功能 IκB家族成员包括IκBα、IκBβ、IκBγ/p105、IκBδ/p100和Bc1-3。p105和p100除分别能产生p50和p52外，还分别产生IκBγ、IκBδ。但抑制蛋白家族均含有5～8个对其功能有重要影响的保守的锚定序列结构域和1个有利于IκB蛋白酶降解的C-末端去稳定序列。锚定序列结构提供了NF-κB蛋白—蛋白相互作用的界面并遮盖NF-κB/Rel蛋白的核定位信号，抑制NF-κB核易位使之保留于胞浆。
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2 NF-κB的活化与调节
2.1 NF-κB的活化 很多研究表明许多因素均导致NF-κB活化，这些因素包括:细胞因子(TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-2、IL-7)、生长因子(GM-CSF、PDGF)、免疫受体配体(IgM、CD3、CD4、CD28、CD40)、介质(过氧化氢、血栓素、血管 紧张素Ⅱ)、应急反应(再氧化、缺氧、出血)、细菌及其产物(结核杆菌、内毒素)、病毒及其产物(人类免疫缺陷病毒HIV-1、EB病毒、双链RNA病毒)、生物性异源物质(抗原、放线菌酮、佛波脂、钙离子载体)、环境污染(紫外线、离子辐射、臭氧、重金属)等，均可刺激细胞，使蛋白激酶被激活，导致IκB家族成员发生磷酸化和遍在蛋白化，在蛋白酶小体的作用下发生裂解，而与NF-κB发生解离，解离后的NF-κB迅速由胞质转入胞核内与靶基因上的κB位点特异性结合并诱导和促进相应的相关基因的转录和表达，从而以直接和间接的方式调节机体的生理和病理反应。活化的NF-κB可诱导表达的靶基因有:细胞因子(IL-1、IL-6、TNF、IFNs等)、神经肽、粘附分子(VCAM-1、ICAM-1)、病毒蛋白(HIV)、急性期蛋白、血清淀粉样蛋白A、免疫受体(MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ)、酶(COX-2、iNOS、Mn-SOD)、转录因子(IκBα、C-Rel等)。
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2.2 NF-κB的调节 NF-κB和IκB互相调控对方的激活，IκBα基因的启动子中含有多个κB结合位点，故NF-κB活化后可上调IκBα的基因表达，而使NF-κB的激活被终止，此为NF-κB激活的负反馈调节形式。TNF-α和IL-1β为NF-κB的两个最重要的诱导因子，参与构成了NF-κB的正反馈调节。TNF-α和IL-1β的表达不仅诱导NF-κB的激活，而且由NF-κB活化对其进行转录调控。NF-κB活化后可增强TNF-α和IL-1β基因的转录，后者水平升高更加促进NF-κB的活化。正负反馈调节方式往往是同时进行的，NF-κB的活化状态则取决于何种调节占优势。
3 脑组织细胞内的NF-κB
1993年Rattner等首次发现神经元中存在NF-κB，研究发现与大多数外周细胞不同，中枢神经系统(CNS)，尤其是大脑皮层和海马神经元内含有高结构活性NF-κB，推测这些NF-κB可能参与代谢非常活跃的神经元中抗氧化系统的调节。在神经元胞体、突触以及突触后致密层均已发现存在可诱导型的NF-κB活性，提示其作为信使将突触信号传递到核内。研究也证实在胶质细胞，如星形细胞、小胶质细胞及许旺细胞胞浆中存在非活化的NF-κB。激活CNS内的NF-κB的信号主要有:(1)在外周组织中存在的一类信号，包括炎症细胞因子(TNF-α、IL-1)、佛波脂、氧化应激、紫外线、细菌和病毒产物等。(2)CNS特异的信号，包括去极化、神经递质(谷氨酸、阿片样物质)、神经生长因子以及几种不同的神经毒性刺激，如高浓度的谷氨酸、糖基化牛磺酸、β-淀粉样蛋白等。
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4 NF-κB与脑缺血再灌注损伤
4.1 NF-κB与脑缺血 急性脑缺血时，机体产生一系列的内源性损伤因子，如活性氧、细胞因子、谷氨酸、粘附分子等。这些因子可活化神经细胞、脑血管内皮细胞和胶质细胞中的NF-κB。NF-κB的活化可促使粘附分子，即早基因、细胞表面受体和细胞因子表达。因此，NF-κB被认为是血管内皮细胞受损的始动机制之一。Schneider等 [2] 在小鼠脑缺血半球中发现NF-κB被激活，而p65基因消除小鼠的缺血性脑损伤明显减轻，从而首先利用基因技术证明:NF-κB在局灶性脑缺血中具有促进细胞死亡的作用。Irvˉing等 [3] 用免疫细胞化学及Western印迹法在兔大脑中动脉闭塞3h后即检测到NF-κB;在无再灌注的情况下脑栓塞后7h足以引起NF-κB活性提高 [4] ，脑缺血后p65被延迟传导，缺血4d后由于星形细胞、小胶质细胞和巨噬细胞活性增高，p65大量增加 [5] 。在尸检脑梗塞灶中发现星形细胞内NF-κB增加 [6] 。Clemens等在短暂全脑缺血模型上发现，脑缺血6～72h内，前脑许多区域NF-κB明显激活，24h达高峰，72～96h后仅缺血易损伤区海马CA1区神经元上NF-κB持续激活，并出现神经元凋亡。认为缺血24h NF-κB的强烈激活是神经元对缺血损伤的一种反应，而缺血后72h的NF-κB持续激活可能在海马CA1区神经元凋亡中起作用。Clemens等 [7] 在相同模型上发现，抗氧化剂LY23167通过阻断缺血后72h的海马CA1区NF-κB的持续活化而对该区神经元具有保护作用，但完全不能抑制脑缺血24h的NF-κB激活。提示NF-κB短暂激活诱导了细胞抗凋亡机制，在存活神经元中产生保护因子;而持续的NF-κB激活则可能诱导了导致神经元死亡的蛋白质。Clemens等在上述模型上还发现，短暂大脑缺血后72h，海马CA1区神经元NF-κB的持续激活导致海马CA1区bcl-xs表达明显增加。bcl-x属bcl-2基因家族，有bcl-x1和bcl-xs两种表型，前者为抑制凋亡基因，后者为促进凋亡基因。该实验结果提示:NF-κB持续激活导致促凋亡基因表达增加，可能是短暂全脑缺血大鼠海马CA1区神经元凋亡的机制之一。
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4.2 NF-κB与脑缺血再灌注损伤 脑缺血再灌注时，NF-κB的激活可能是再灌注损伤的主要原因。Caroll等 [8] 在大鼠暂时大脑中动脉阻塞(TMCAO)模型上，首先研究了局灶性脑缺血再灌注后NF-κB的早期激活，再灌注后15min和30min，左侧半球缺血区的NF-κB显著激活，较基础水平提高3～4倍;再灌注1h后恢复至基础水平，之后在多个时间点上观察至灌注后120h，均未发现NF-κB活性增加;另外还发现抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)可完全取消NF-κB的早期激活，在梗死前1h应用较梗死前24h应用更能显著缩小梗死区大小;在梗死后1h治疗和在24h再治疗也能明显缩小缺血大脑半球梗死区大小，这对脑缺血再灌注损伤的治疗、缩小梗死区面积有着积极的意义。同时，脑缺血再灌注时NF-κB的激活也可能是一些炎性介质释放的关键因素，而细胞因子与NF-κB之间以及细胞因子之间复杂的相互作用则使炎症信号进一步扩大和加强。国内柳青等 [9] 报道在大鼠大脑中动脉线栓动物模型上，利用免疫组化方法检测大鼠脑局部缺血再灌注损伤后2h、6h、12h3个时相点NF-κB和TNF-α，结果发现缺血再灌注2h后两者均开始显著升高，在12h时相点达到高峰，且两者之间呈显著正相关，说明NF-κB参与了脑缺血再灌注损伤过程。另外，再灌注时炎症反应促进了继发性的脑损害， 是因为缺血再灌注后局部微血管内皮细胞和白细胞表面粘附因子的数量和功能明显上调，造成白细胞向缺血区聚集并导致微血管再闭塞，引发“无再流”现象 [10] 。Howard等 [11] 培养的人脑微血管内皮细胞缺氧再复氧后发现，15～30min后NF-κB即迅速活化，4h后ICAM-1基因表达上调，用抗氧化剂、酶阻滞蛋白、甲基磺胺-氯甲基酮能阻滞NF-κB活性和ICAM-1基因上调，据此推测脑血管内皮受损后，首先NF-κB被激活，然后使ICAM-1表达增强。与Howard等所报道一致的是Caroll等在类似模型上也检测到细胞间粘附因子-1(ICAM-1)最早出现于再灌注后1h，笔者推测NF-κB的早期激活发生于脑微血管内皮细胞。
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上述实验结果均表明，脑内NF-κB的激活参与了脑缺血及再灌注损伤，且与神经细胞死亡机制有关。脑缺血后不同时间、不同部位的NF-κB激活，在脑缺血再灌注损伤中可能起着不同大小的作用。可以预见，阻断脑缺血及再灌注损伤诱导的NF-κB激活以保护神经细胞免受损伤的药物研究如抗氧化剂将是未来研究的热点和重点。
参考文献
1 Chen F，Castranova V，Shi X，et al.New insights into the role of nuclear factor-κB，a ubiquitous transcription factor in the initiation of disease.Clinical Chemistry，1999，45(1):7-17.
2 Schneider A，Martin-Villalba A，Weih F，et al.NF-κB is activated and promotes cell death in focal
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cerebral ischemia.Nat Med，1999，5(5):154-559.
3 Irving EA，Hadingham SJ，Roborts J，et al.Decreased nuclear factorκB DNA binding activity following permanent focal cerebral ischemia in the rat.Neurosci Lett，2000，288(1):45-48.
4 Seegers H，Grillon E，Trioullier Y，et al.Nuclear factorκB activation in permanent in traluminal focal cerebral ischemia in the rat.Neurosci Lett，2000，288(3):241-245.
5 Gabriel C，Justicia C，Camins A，et al.Activation of nuclear factorκB in the rat brain after transient focal ischemia.Mol Brain Res，1999，65(1):61-69.
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6 Stephenson D，Yin T，Smalstig EB，et al.Transcription factor nuclear factorκB is activated in neurons after focal cerebral ischemia.J Cereb Blood FlowMetab，2000，20(3):592-603.
7 Clemens JA，Stephenson DT，Yin T，et al.Drug-induced neuroprotecˉtion from global ischemia is associated with prevention of persistent but not transient activation of nuclear factorκB in rats.Stroke，1998，29(3):677-682.
8 Caroll JE，Howard EF，Hess DC，et al.Nuclear factor-κB activation during cerebral reperfusion:effect of attenuation with N-acetylcysteine treatment.Mol Brain Res，1998，56:186-191.
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9 柳青，李风雷，黄本友.核因子-κB在局部脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中的表达.卒中与神经疾病，2002，9(2):104-106.
10 Lindsbery PJ，Carpen O，paetau A，et al.Endothelial ICAM-1expresˉsion associated with inflammatory cell response in human ischemic stroke.Circulation，1996，94(5):939-945.
11 Howarcd EF，Cheng C，et al.NF-kappa B is activated and ICAM-1gene expression is upregulated during reoxygenation of human brain enˉdothelial cells.Neurosci Lett，1998，248(3):199-203.
作者单位:1100730卫生部北京医院急诊科
2430030华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊 科
(编辑维 兰), 百拇医药