电化学治疗联合肝动脉、门静脉双管灌注化疗治疗中晚期肝癌
【摘要】 目的 探讨电化学治疗联合肝动脉、门静脉双管灌注化疗治疗中晚期肝癌临床疗效。方法 96例经病理证实无法手术的中晚期肝癌患者，分为两组;A组(n=58例)为经肝动脉、门静脉双管灌注化疗皮下埋植化疗泵组，B组(n=38例)为电化学治疗联合肝动脉、门静脉双管灌注化疗组。结果 A、B两组的总有效率分别为13.7%和42.1%;治疗后获得二期手术切除术率分别为0和10.5%(P<0.05);生存率0.5、1、2年分别为58.9%、46.5%、12.1%和86.9%、65.9%、40.2%(P<0.05);并发症差异无显著意义。结论 电化学治疗联合肝动脉、门静脉双管灌注化疗是治疗中晚期肝癌的有效方法。
关键词 电化学 肝动脉 门静脉 癌 肝细胞
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)10-0873-03
Electrochemical therapy in combination with hepatic artery and protal veindual perfusion chemotherapy
, 百拇医药
in treatment of advanced primary hepatocellular cancer
Long Haikong，Wu Guoju，Zhou Xinping，et al.
Beijing Hospital，Beijing100703.
【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effects of electrochemical therapy in combination with hepatic artery and portal vein dual perfusionchemotherapy in treatment of advanced primary hepatocellular cancer.Methods A total of99patients with pathologically proven and unresectable primary hepatocellular cancer were dividˉed into two group.In group A(n=58)，the patients were treated with hepatic artery and protal vein dual perfusion chemotherapy through ahypodermic implanted drug delivery pump.In group B(n=38)，the patients were treated with electrochemical therapy tin combination with hepatic artery and portal vein dual pefusion chemotherapy.Results The total effective rate was13.7%and42.1%in group A and group B，resectively.There was a significant difference beˉtween the two groups(P<0.05).The secondary respectable rate was0and10.5%in group A and group B，respecˉtively(P<0.05).The half-，1-and2year survival rates were59.8%，and12.1%in group A，but86.9%，65.9%and40.2%in group B，respectively.There were significant differences between the two groups(P<0.05).However，therewas no marked difference in incidence rate of complications between the two groups(P<0.05).Conˉclusion The therapeutic effect of electrochemical therapy in combination chemotherapy in advanced，primary hepatoˉcelluar cancer is better than that of hepatic artery and portal dual perfusion chemotheratpy alone.
, 百拇医药
Key words electrochemical hepatic artery portal vein cancer hepatic cell
在我国，肝癌的发生率和死亡率均较高，大多数肝癌发现时已中晚期，失去了手术机会 [1] 。因此，非手术疗法是治疗中晚期肝癌的主要手段。肝动脉、门静脉双管灌注化疗及电化学疗法二者均为治疗中晚期肝癌的方式之一，但其单一使用仍有局限性，我们对二者联合应用治疗中晚期肝癌的价值进行了探讨。
1 资料与方法
1.1 一般资料 1995年5月～2001年5月收治的经病理证实的中晚期原发性肝癌患者96例，其中男66例，女30例，平均年龄55.6(30～77)岁，58例行经皮下埋植化疗泵(德国巴德公司)经肝动脉、门静脉双管灌注化疗(A组);38例行电化学治疗联合肝动脉、门静脉双管灌注化疗(B组);两组在平均年龄、病灶大小、分布及肝功能分级等方面差异无显著性，见表1。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 (1)A组:全麻下开腹选择胃十二指肠动脉向肝固有动脉方向插入动脉泵房导管4～6cm，注入美兰观察肝脏染色情况，以明确导管位置恰当并固定;选择胃网膜右静脉，向门静脉方向插入静脉泵导管10～15cm;二管末端接化疗泵分别引至皮下植入固定，术中即经动脉泵注入5-FU250～500mg、丝裂霉素4～8mg、GF100～200mg。(2)B组:全身麻醉开腹显露出肿块行电化学治疗，根据肿瘤大小选择相应原电极针将铂电针穿刺贯穿肿瘤厚度，针距1.5～2cm，尽量避免大血管。布针后肿瘤周边接正电极、中央接负电极，这样电化疗后肿瘤周边脱水、硬化、血流阻断;而肿瘤中央水肿、碱性化，肿瘤组织逐渐坏死。治疗电量约在800～1000库仑、时间40～80min。为加速电化疗疗效可以在肿瘤内注射3%高渗盐水增加肿瘤内水和电解质含量，同时高渗盐水对细胞膜有破坏作用，增加电化学疗效。电化学治疗满意后植入肝动脉泵、门静脉泵并进行同A组相同的治疗。
表1 一般资料 例(%)
, 百拇医药 1.3 术后治疗 两组手术后2周开始进行化疗(药物同术中)，每半个月行1次化疗，6次为1个疗程。根据肿瘤控制情况及身体状况每3～6个月重复进行1次。比较两种方法治疗后患者肿瘤局部变化(根据B超、CT及MRI治疗前后对比观察;肿块大小为所测量的3个径相乘;按照WHO肿瘤近期疗效判断标准)、获得二期手术切除的机会及治疗后患者0.5、1.2年生存率和并发症的发生率。
2 结果
2.1 随访 两组所有患者均随访2年。两组患者肿瘤局部变化、获得二期手术切除机会见表2。患者生存率见表3。
表2 有效率及二期手术节除率
2.2 并发症 两组患者治疗均有不同程度的低热、乏力、恶心，对症处理后多于1～2周内好转。B组病人较A组病人发热时间延长3～5天，多系电化疗后坏死组织吸收所致。术后两组肝功能变化相比差异有显著性(P<0.05)。
, 百拇医药
表3 生存率
3 讨论
3.1 肝动脉、门静脉双管灌注化疗 肝癌存在双重血供，中心以肝动脉为主，门静脉血主要供养肿瘤浸润生长最活跃的边缘区 [2] 。因此，从理论上讲，肝动脉、门静脉双管灌注化疗应是治疗中晚期肝癌的理想手段，但其效果仍不尽人意，最主要的原因是未能解决肿瘤的坏死问题。影响双管灌注化疗的原因有:(1)与肝癌组织结构有关。含纤维间质多，血管少的肝癌疗效差;(2)多支动脉供血或有变异肝动脉供血，栓塞后4～6周早期侧支循环重建使肝癌血供恢复动脉栓塞不完全;(3)坏死不完全肿瘤内及周围有不同程度的残癌组织残留;(4)与有效药物浓度及药物滞留量不足有关。(5)瘤内出血、坏死机化等 [3] 。
3.2 电化学治疗中晚期肝癌 电化学治疗对中晚期肝癌是一种有效的方法 [4，5] 。其主要机制为肿瘤组织在直流电的直接作用下细胞及组织中的K + 、Na + 、Cl - 等电解质加速电离，结果是正电极一端产生化学反应，造成正电极针周围1.5cm组织的脱水和强酸环境(pH值可降至1～2)，而负电极一端接受了正离子产生化学反应组织水肿及强碱环境(pH值上升至11～12)，肿瘤组织在强酸强碱的作用下受到损害，同时血管闭塞最后坏死 [6] 。电化学治疗后，肿瘤组织中的化学反应可持续3～6天。郭伟剑等学者认为电化疗能诱导肝癌细胞SMMC77212周及周期阻滞，其机制为:(1)电化学治疗产生的O 2 、自由基等可能作用于细胞DNA，改变某些基因的转录和翻译水平，激发致死基因;(2)细胞内的酸化与细胞凋亡密切相关;(3)细胞凋亡过程中，胞内Ca 2+ 水平升高，激活核酸切酶，切断DNA而致凋亡 [7] 。张国良等学者认为破坏的肿瘤异化组织被机体吸收，可激发机体的免疫反应，使机体的免疫力增强 [8] 。电化学治疗的缺点:肝癌多中心起源及早期即可侵犯门静脉沿着门静脉内播散，因此无法杀灭目前影像学手段不能发现的病变。
, 百拇医药
3.3 二者联合治疗中晚期肝癌 二者联合治疗肝癌的优越性在于两种方法的互补作用。原发性肝细胞癌有多中心起源及早期弥散的流向、门静脉血管灌注化疗对于肝内癌瘤特别是常规B超、CT、MRI不能发现的病灶有完全或大部杀灭的效果，弥补了电化疗的不足。而肝动脉、门静脉双管灌注将化疗药物输至肿瘤内起杀伤作用，由于肝癌周边，对中心部位作用相对较弱，电化疗正好弥补了这一缺陷，两者配合可提高治疗效果。本研究表明，联合治疗可获得较单纯肝动脉、门静脉治疗高的近期有效率和二期切除率;能明显延长患者的生存期(P<0.052)，并且两组并发症差异无显著性。
3.4 电化学治疗的注意事项 (1)尽量选择患有孤立性、局限性中、小肿瘤的病例;(2)电极针应将肿块全面覆盖;(3)治疗过程中要密切观察外套管及铂金电极的位置，并注意保护性外套管滑出而使用电针防止直接损伤正常肝组织;(4)肝门部病变要防止伤及门静脉、肝动脉及胆管;(5)有黄疸、腹水应视为禁忌证。
本研究结果表明:电化学治疗联合肝动脉、门静脉双管灌注化疗中晚期肝癌是一种有价值的综合治疗方法。
, 百拇医药
参考文献
1 Lee NH.Surgical treatment and outcome in patients with a hepatocellular carcinoma greater than10cm in diameter.Br J Surg，1998，85(12):1654-1657.
2 Kan I.In vivo microscopy of hepatic humors in animal models:a dynamˉic investigation of blood supply to hepatic metastases.Radiology，1993，187:621-626.
3 Okada S.Transcatheter arterial embolization for advanced hepatocellular carcinoma:the controversy sontinus.Hepatology，1998，27:1743-1744.
, 百拇医药
4 崔恒武，陈爱华，田建明，等.CT导引下电化学治疗肝癌.中华放射学杂志，2002，36(4):317-320.
5 李远泽.电化学治疗恶性肿瘤与研究进展.肿瘤研究与临床， 1998，10(4):280-282.
6 辛育龄.癌症的电化学治疗.第二版.北京:人民卫生出版社，1998，2:261-268.
7 郭伟剑，于尔辛，关国华，等.直流电治疗对人肝癌细胞SMMC7221凋亡的诱导作用.中华理疗杂志，2000，23(1):37-40.
8 张国良，姜冠潮，刘军，等.电化学治疗对肿瘤病人免疫力功能的影响.中国肿瘤临床杂志，1997，24:206-208.
作者单位:100730卫生部北京医院普外科
(编辑海 涛), 百拇医药
关键词 电化学 肝动脉 门静脉 癌 肝细胞
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)10-0873-03
Electrochemical therapy in combination with hepatic artery and protal veindual perfusion chemotherapy
, 百拇医药
in treatment of advanced primary hepatocellular cancer
Long Haikong，Wu Guoju，Zhou Xinping，et al.
Beijing Hospital，Beijing100703.
【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effects of electrochemical therapy in combination with hepatic artery and portal vein dual perfusionchemotherapy in treatment of advanced primary hepatocellular cancer.Methods A total of99patients with pathologically proven and unresectable primary hepatocellular cancer were dividˉed into two group.In group A(n=58)，the patients were treated with hepatic artery and protal vein dual perfusion chemotherapy through ahypodermic implanted drug delivery pump.In group B(n=38)，the patients were treated with electrochemical therapy tin combination with hepatic artery and portal vein dual pefusion chemotherapy.Results The total effective rate was13.7%and42.1%in group A and group B，resectively.There was a significant difference beˉtween the two groups(P<0.05).The secondary respectable rate was0and10.5%in group A and group B，respecˉtively(P<0.05).The half-，1-and2year survival rates were59.8%，and12.1%in group A，but86.9%，65.9%and40.2%in group B，respectively.There were significant differences between the two groups(P<0.05).However，therewas no marked difference in incidence rate of complications between the two groups(P<0.05).Conˉclusion The therapeutic effect of electrochemical therapy in combination chemotherapy in advanced，primary hepatoˉcelluar cancer is better than that of hepatic artery and portal dual perfusion chemotheratpy alone.
, 百拇医药
Key words electrochemical hepatic artery portal vein cancer hepatic cell
在我国，肝癌的发生率和死亡率均较高，大多数肝癌发现时已中晚期，失去了手术机会 [1] 。因此，非手术疗法是治疗中晚期肝癌的主要手段。肝动脉、门静脉双管灌注化疗及电化学疗法二者均为治疗中晚期肝癌的方式之一，但其单一使用仍有局限性，我们对二者联合应用治疗中晚期肝癌的价值进行了探讨。
1 资料与方法
1.1 一般资料 1995年5月～2001年5月收治的经病理证实的中晚期原发性肝癌患者96例，其中男66例，女30例，平均年龄55.6(30～77)岁，58例行经皮下埋植化疗泵(德国巴德公司)经肝动脉、门静脉双管灌注化疗(A组);38例行电化学治疗联合肝动脉、门静脉双管灌注化疗(B组);两组在平均年龄、病灶大小、分布及肝功能分级等方面差异无显著性，见表1。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 (1)A组:全麻下开腹选择胃十二指肠动脉向肝固有动脉方向插入动脉泵房导管4～6cm，注入美兰观察肝脏染色情况，以明确导管位置恰当并固定;选择胃网膜右静脉，向门静脉方向插入静脉泵导管10～15cm;二管末端接化疗泵分别引至皮下植入固定，术中即经动脉泵注入5-FU250～500mg、丝裂霉素4～8mg、GF100～200mg。(2)B组:全身麻醉开腹显露出肿块行电化学治疗，根据肿瘤大小选择相应原电极针将铂电针穿刺贯穿肿瘤厚度，针距1.5～2cm，尽量避免大血管。布针后肿瘤周边接正电极、中央接负电极，这样电化疗后肿瘤周边脱水、硬化、血流阻断;而肿瘤中央水肿、碱性化，肿瘤组织逐渐坏死。治疗电量约在800～1000库仑、时间40～80min。为加速电化疗疗效可以在肿瘤内注射3%高渗盐水增加肿瘤内水和电解质含量，同时高渗盐水对细胞膜有破坏作用，增加电化学疗效。电化学治疗满意后植入肝动脉泵、门静脉泵并进行同A组相同的治疗。
表1 一般资料 例(%)
, 百拇医药 1.3 术后治疗 两组手术后2周开始进行化疗(药物同术中)，每半个月行1次化疗，6次为1个疗程。根据肿瘤控制情况及身体状况每3～6个月重复进行1次。比较两种方法治疗后患者肿瘤局部变化(根据B超、CT及MRI治疗前后对比观察;肿块大小为所测量的3个径相乘;按照WHO肿瘤近期疗效判断标准)、获得二期手术切除的机会及治疗后患者0.5、1.2年生存率和并发症的发生率。
2 结果
2.1 随访 两组所有患者均随访2年。两组患者肿瘤局部变化、获得二期手术切除机会见表2。患者生存率见表3。
表2 有效率及二期手术节除率
2.2 并发症 两组患者治疗均有不同程度的低热、乏力、恶心，对症处理后多于1～2周内好转。B组病人较A组病人发热时间延长3～5天，多系电化疗后坏死组织吸收所致。术后两组肝功能变化相比差异有显著性(P<0.05)。
, 百拇医药
表3 生存率
3 讨论
3.1 肝动脉、门静脉双管灌注化疗 肝癌存在双重血供，中心以肝动脉为主，门静脉血主要供养肿瘤浸润生长最活跃的边缘区 [2] 。因此，从理论上讲，肝动脉、门静脉双管灌注化疗应是治疗中晚期肝癌的理想手段，但其效果仍不尽人意，最主要的原因是未能解决肿瘤的坏死问题。影响双管灌注化疗的原因有:(1)与肝癌组织结构有关。含纤维间质多，血管少的肝癌疗效差;(2)多支动脉供血或有变异肝动脉供血，栓塞后4～6周早期侧支循环重建使肝癌血供恢复动脉栓塞不完全;(3)坏死不完全肿瘤内及周围有不同程度的残癌组织残留;(4)与有效药物浓度及药物滞留量不足有关。(5)瘤内出血、坏死机化等 [3] 。
3.2 电化学治疗中晚期肝癌 电化学治疗对中晚期肝癌是一种有效的方法 [4，5] 。其主要机制为肿瘤组织在直流电的直接作用下细胞及组织中的K + 、Na + 、Cl - 等电解质加速电离，结果是正电极一端产生化学反应，造成正电极针周围1.5cm组织的脱水和强酸环境(pH值可降至1～2)，而负电极一端接受了正离子产生化学反应组织水肿及强碱环境(pH值上升至11～12)，肿瘤组织在强酸强碱的作用下受到损害，同时血管闭塞最后坏死 [6] 。电化学治疗后，肿瘤组织中的化学反应可持续3～6天。郭伟剑等学者认为电化疗能诱导肝癌细胞SMMC77212周及周期阻滞，其机制为:(1)电化学治疗产生的O 2 、自由基等可能作用于细胞DNA，改变某些基因的转录和翻译水平，激发致死基因;(2)细胞内的酸化与细胞凋亡密切相关;(3)细胞凋亡过程中，胞内Ca 2+ 水平升高，激活核酸切酶，切断DNA而致凋亡 [7] 。张国良等学者认为破坏的肿瘤异化组织被机体吸收，可激发机体的免疫反应，使机体的免疫力增强 [8] 。电化学治疗的缺点:肝癌多中心起源及早期即可侵犯门静脉沿着门静脉内播散，因此无法杀灭目前影像学手段不能发现的病变。
, 百拇医药
3.3 二者联合治疗中晚期肝癌 二者联合治疗肝癌的优越性在于两种方法的互补作用。原发性肝细胞癌有多中心起源及早期弥散的流向、门静脉血管灌注化疗对于肝内癌瘤特别是常规B超、CT、MRI不能发现的病灶有完全或大部杀灭的效果，弥补了电化疗的不足。而肝动脉、门静脉双管灌注将化疗药物输至肿瘤内起杀伤作用，由于肝癌周边，对中心部位作用相对较弱，电化疗正好弥补了这一缺陷，两者配合可提高治疗效果。本研究表明，联合治疗可获得较单纯肝动脉、门静脉治疗高的近期有效率和二期切除率;能明显延长患者的生存期(P<0.052)，并且两组并发症差异无显著性。
3.4 电化学治疗的注意事项 (1)尽量选择患有孤立性、局限性中、小肿瘤的病例;(2)电极针应将肿块全面覆盖;(3)治疗过程中要密切观察外套管及铂金电极的位置，并注意保护性外套管滑出而使用电针防止直接损伤正常肝组织;(4)肝门部病变要防止伤及门静脉、肝动脉及胆管;(5)有黄疸、腹水应视为禁忌证。
本研究结果表明:电化学治疗联合肝动脉、门静脉双管灌注化疗中晚期肝癌是一种有价值的综合治疗方法。
, 百拇医药
参考文献
1 Lee NH.Surgical treatment and outcome in patients with a hepatocellular carcinoma greater than10cm in diameter.Br J Surg，1998，85(12):1654-1657.
2 Kan I.In vivo microscopy of hepatic humors in animal models:a dynamˉic investigation of blood supply to hepatic metastases.Radiology，1993，187:621-626.
3 Okada S.Transcatheter arterial embolization for advanced hepatocellular carcinoma:the controversy sontinus.Hepatology，1998，27:1743-1744.
, 百拇医药
4 崔恒武，陈爱华，田建明，等.CT导引下电化学治疗肝癌.中华放射学杂志，2002，36(4):317-320.
5 李远泽.电化学治疗恶性肿瘤与研究进展.肿瘤研究与临床， 1998，10(4):280-282.
6 辛育龄.癌症的电化学治疗.第二版.北京:人民卫生出版社，1998，2:261-268.
7 郭伟剑，于尔辛，关国华，等.直流电治疗对人肝癌细胞SMMC7221凋亡的诱导作用.中华理疗杂志，2000，23(1):37-40.
8 张国良，姜冠潮，刘军，等.电化学治疗对肿瘤病人免疫力功能的影响.中国肿瘤临床杂志，1997，24:206-208.
作者单位:100730卫生部北京医院普外科
(编辑海 涛), 百拇医药