氩氦刀靶向冷冻联合介入治疗原发性肝癌的临床研究
【摘要】 目的 探讨氩氦刀冷冻治疗肝癌在肝癌综合治疗中的地位及临床意义;观察1年生存率。方法 2001年6月～2003年6月共104例肝癌患者，随机分为氩氦刀组、氩氦刀加介入组、介入组进行治疗，观察术后患者血清标记物、CT、免疫系统变化及1年生存率。结果1年生存率，氩氦刀组为78.26%，氩氦刀加介入组为83.87%，均优于单纯介入组的56.52(P<0.05)。而AFP转阴率，在小肝癌患者中，单纯氩氦刀组和氩氦刀加介入组无明显差别，均优于单纯介入治疗。在大肝癌中，氩氦刀加介入治疗优于单纯氩氦刀和介入治疗。结论 经皮穿刺氩氦靶向冷冻治疗肝癌是一种有效的治疗方法，而肝癌与介入联合治疗尤其是在大肝癌的综合治疗中起着重要的作用。
关键词 肝癌 氩氦刀 介入治疗
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)11-01015-03
原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国是肝癌高发区，每年新发现病人近20万，由于肿瘤早期缺乏特异性症状和体征，不少病人发现时已属于不能手术切除的中晚期。近年来，人们尝试应用一些局部治疗手段来代替手术，氩氦刀靶向冷冻消融是近年开展的冷冻治疗新技术，其原理是用局部超低温冷冻的方法来消融肿瘤组织，由于能精确定位、准确控温、适时监测等优点，可以使一些无法耐受肝叶切除手术的肝癌患者得到治疗 [1～2] 。本课题通过氩氦刀及氩氦刀加介入治疗与单纯介入治疗进行对比研究，旨在探讨氩氦刀在肝肿瘤综合治疗的地位及临床意义。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料 2001年6月～2003年6月共104例肝癌患者，男70例，女18例，年龄17～82岁，小肝癌37例，大肝癌67例，AFP阳性79例，所有患者肝功能都在Child B级之上，肝癌直径在1.5～14cm之间。将104例患者随机分为3组，即单纯氩氦刀治疗组、氩氦刀加介入组、单纯介入治疗组，分别为33例、41例、30例。
1.2 方法 (1)氩氦刀手术组:①患者麻醉为基础麻醉，术前给予阿托品0.5mg和吗啡10mg或度冷丁100mg局部肌注或皮下注射，术中局部0.5%利多卡因麻醉;②术前定位，术前结合CT片在CT下根据患者肿瘤大小、形状、位置参考2mm，3mm，5mm，8mm冷刀冷冻参数设计穿刺点、制定治疗计划，在B超下复合，以做到方案最佳。③术中使用Cryocare Surgiccal System冷冻外科系统，让患者按需要摆好体位，穿刺点行常规手术室消毒，在B超引导下按原设计插入不同型号的冷刀行单刀或多刀组合，启动氩氦刀冷冻系统，刀尖区域温度应在1min内降至-130℃以下。持续冷冻15～20min，使冰球范围超过肿瘤边缘1cm以上，启动加热系统，直至温度恢复到0℃，再重复一次冷热循环，结束后刀道用止血绫填塞。对大肝癌患者一次冰球不能完全将肿瘤覆盖时，可由上而下分两次手术，期间可间隔1～2周。本组病例中有8例患者为两次手术完成。(2)介入治疗组:术前常规检查肝、肾功能及凝血酶原时间。在东芝Infinix数字减影系统下，经皮股动脉穿刺将Cobra导管超选择插入肝固有动脉，注入表阿霉素80mg，丝裂霉素12mg，顺铂100mg，5-氟尿嘧啶1000mg，碘油20ml，在注入碘油前先注入0.5%利多卡因5ml以预防腹痛。(3)氩氦刀加介入治疗组:氩氦刀手术治疗后2周，开始介入治疗，其中有5例经2次氩氦刀治疗的患者，在完成氩氦刀治疗后2周开始介入治疗。氩氦刀手术方法及介入治疗方法同前。
, 百拇医药
1.3 监测及随访 (1)免疫功能监测:治疗前及治疗后一周抽血进行外周血T淋巴细胞rDNA转录活性分析。(2)肿瘤根治标准:①血清肿瘤标记物阳性者术后一个月转阴;②CT等影像资料提示肿瘤坏死、无明确存活病灶 [8] 。
2 结果
2.1 近期疗效观察 在小肝癌中，单纯氩氦刀AFP阳性的患者转阴率在70.00%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率33.33%。氩氦刀加介入组中，AFP阳性患者转阴率为80.00%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率50.00%。介入组AFP阳性的患者转阴率为25. 00%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率0.00%。在大肝癌中，单纯氩氦刀AFP阳性的患者转阴率为31.25%，在其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率25.00%。氩氦刀加介入组中，AFP阳性患者转阴率为57.14%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率16.67%。介入组AFP阳性的患者转阴率为7.14%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死为0，见表1。
, 百拇医药
2.2 远期疗效观察 因观察时间较短仅能统计部分患者1 年生存率，结论为氩氦刀加介入组略高于单纯氩氦刀组，但无统计学意义，两组均高于介入组(P<0.05)，详见表2。
表1 肝癌患者AFP转阴率及CT显示肿瘤完全坏死率对比
表2 三组1年生存率比较单纯氩氦刀组生存人数 1年生存率
注:组间比较前2组优于第3组， ˇ P<0.05
2.3 免疫功能监测 3组患者在术前1周均行外周血T淋巴细胞rDNA转录活性分析，单纯氩氦刀治疗患者1周后进行复查;氩氦刀加介入治疗组患者在第1次介入治疗完成后1周进行复查;单纯介入组患者于术后1周后进行复查。结果显示第1组优于第2、3组，详见表3。
表3 三组患者之外周血T淋巴细胞rDNA 转录活性分析
, 百拇医药
2.4 并发症及毒副作用 单纯氩氦刀组患者经冷冻治疗术后有30.30%(10/33)的患者出现局部不适、疼痛、恶心、呕吐，经对症处理后症状好转。氩氦刀加介入组有48.78%(20/41)的患者出现上述症状，36.59%(15/41)的患者出现Ⅱ°以上骨髓抑制。而单纯介入组在治疗后有43.33%(13/30)患者出现恶心、呕吐等胃肠道反应，有50.00%(15/30)的患者出现Ⅱ°以上骨髓抑制。
3 讨论
3.1 氩氦刀冷冻治疗的原理 氩氦刀有4～8个能单独或组合应用的热绝缘超导刀，超导刀中空，可输出高压常温氩 气，并籍高压氩气在刀尖急速膨胀作用而使病变组织快速降温，而当输出高压氦气时，又使冰球在数分钟内解冻及迅速升温。由于氩氦刀制冷或加热均局限于超导刀尖端一定区域内，刀杆有良好的冷热绝缘性，因此不会对穿刺路径上的组织产生严重损伤。氩氦刀的温差电偶直接安装在刀尖，可连续监测刀尖的温度。另有4～8个独立测温探针可实时监测冷冻区域边缘的温度以便于控制冷冻速度及范围。组织细胞的低温坏死始于细胞内冰晶的形成，在癌细胞的低温致死作用中，有四个因素起着关键作用:最低温度、结冰温度、冷冻时间、冷冻次数。另外冷冻速度亦很重要。在温度降低过程中，如果结冰速度慢，先在细胞组织间隙形成的冰会从细胞内部吸收水分，组织内部的水会妨碍细胞内部结冰，从而在某种程度上保护了细胞免于坏死。因此快速降温而直接导致的细胞内冰晶是冰冻阶段的关键，一旦发生，结晶就通过细胞之间的桥梁延伸到所有细胞组织，产生“多米诺骨牌”效应。在冷冻过程结束时，化冻亦能对组织细胞造成损伤。在温度从-40℃逐渐回升到-20℃的过程中，冰晶会发生膨胀现象，使在冷冻过程中形成的冰球膨胀爆裂，造成组织细胞结构破坏从而导致细胞崩解死亡 [3～6] 。
, 百拇医药
3.2 介入原理 肝癌90%的血供来自肝动脉，肝动脉灌注化疗药物能使疗效提高，且副作用减少。配合栓塞能使肿瘤供血减少，增加肿瘤细胞坏死率 [7] 。
3.3 临床分析 从本组临床对照研究看小肝癌1组，单纯氩氦刀治疗AFP转阴率为70.00%，氩氦刀加介入组AFP转阴率为80.00%，两组无明显差异;而介入组转阴率为25.00%，与前两组相比差异有显著性(P<0.05)。大肝癌组中，单纯氩氦刀治疗AFP转阴率为31.25%，氩氦刀加介入治疗组AFP转阴率为57.14%，介入治疗组AFP转阴率为7.14%，氩氦刀介入治疗组明显优于其它两组(P<0.05)。通过上述研究证明:应用氩氦刀手术治疗小肝癌时，只要冷冻所形成的冰球将瘤组织彻底包容，其疗效明显;而大肝癌时，由于肿瘤较大及位置、形状的限制，将对冷冻效果产生影响，不能彻底摧毁肿瘤。而多次进行介入治疗后，肿瘤侧支循环建立，且其周边多有门静脉供血，使疗效明显降低。而氩氦刀治疗后再行介入治疗使肿瘤细胞膜通透性增加，药物更易进入细胞内。另外，化疗药物从肿瘤周围进入中心，与冷冻治疗由内向外消灭癌细胞，理论上有协同作用。从文中分析3组1年生存率变化:单纯氩氦刀组为78.26%，氩氦刀加介入组为83.87%两组之间无差异，但优于单纯介入组的56.52%，而在前两组中，氩氦刀加介入组在大肝癌治疗中，1年生存率略高于单纯氩氦刀治疗治疗组，而在小肝癌中，2组无明显变化。在患者免疫功能监测中，我们应用外周血T淋巴细胞rDNA转录活性分析，结果显示:单纯氩氦刀治疗组术后与术前相比明显增强(P<0.05)，而其它两组相比无明显意义。说明单纯氩氦刀术后有增强免疫功能的作用。
, 百拇医药
综上所述，小肝癌可单纯应用氩氦刀治疗，大肝癌应用氩氦刀加介入治疗效果更彻底。我们建议在大肝癌治疗中，氩氦刀应配合介入治疗，在小肝癌治疗中，应根据患者的实际情况而定，可单纯行氩氦刀治疗，也可行氩氦刀联合介入治疗。
参考文献
1 Adam R，Akpinar E，Johann M，et al.Place of cryosurgery in the treatˉment of maligrnent liver rumors.Ann Surg，1997，225:39-50.
2 Crew KA，Kuhn JA，McCary TM，et al.Cryosurgical ablation of hepatic tumors.Am J Surg，1997，174:614-618.
3 Chen MS，Li JQ，Zhang WZ，et al.Hingh-dose iodized oil transcatheter arterial chemoembolization for patients with large hepatocellular carcinoˉma.World JGastraoenterol，2002，8:74-78.
, 百拇医药
4 Zhao WH，Ma ZM，Zhou XR，et al.Prediction of recurrence and prognoˉsis inpatients with hepatocellular carcinoma after resection by use of CLIP score.World J Gastroenterol，2002，8:237-242.
5 Qin LX，Tang ZY.The prognostic significance of clinical and pathologiˉcalfeatures in heat atocellular carcinomn.World J Gastroenterol，2002，8:193-199.
6 Tang ZY.Hepatocellular carcinoma-cause，treatment and metastasis.World J Gastroenterol，2001，7:445-454.
7 张积仁.氩氦靶向肿瘤治疗技术，北京:人民卫生出版社，2001，126-128.
作者单位:050000河北省石家庄市第一医院
(收稿日期:2004-05-16)
(编辑青 山), http://www.100md.com
关键词 肝癌 氩氦刀 介入治疗
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)11-01015-03
原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国是肝癌高发区，每年新发现病人近20万，由于肿瘤早期缺乏特异性症状和体征，不少病人发现时已属于不能手术切除的中晚期。近年来，人们尝试应用一些局部治疗手段来代替手术，氩氦刀靶向冷冻消融是近年开展的冷冻治疗新技术，其原理是用局部超低温冷冻的方法来消融肿瘤组织，由于能精确定位、准确控温、适时监测等优点，可以使一些无法耐受肝叶切除手术的肝癌患者得到治疗 [1～2] 。本课题通过氩氦刀及氩氦刀加介入治疗与单纯介入治疗进行对比研究，旨在探讨氩氦刀在肝肿瘤综合治疗的地位及临床意义。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料 2001年6月～2003年6月共104例肝癌患者，男70例，女18例，年龄17～82岁，小肝癌37例，大肝癌67例，AFP阳性79例，所有患者肝功能都在Child B级之上，肝癌直径在1.5～14cm之间。将104例患者随机分为3组，即单纯氩氦刀治疗组、氩氦刀加介入组、单纯介入治疗组，分别为33例、41例、30例。
1.2 方法 (1)氩氦刀手术组:①患者麻醉为基础麻醉，术前给予阿托品0.5mg和吗啡10mg或度冷丁100mg局部肌注或皮下注射，术中局部0.5%利多卡因麻醉;②术前定位，术前结合CT片在CT下根据患者肿瘤大小、形状、位置参考2mm，3mm，5mm，8mm冷刀冷冻参数设计穿刺点、制定治疗计划，在B超下复合，以做到方案最佳。③术中使用Cryocare Surgiccal System冷冻外科系统，让患者按需要摆好体位，穿刺点行常规手术室消毒，在B超引导下按原设计插入不同型号的冷刀行单刀或多刀组合，启动氩氦刀冷冻系统，刀尖区域温度应在1min内降至-130℃以下。持续冷冻15～20min，使冰球范围超过肿瘤边缘1cm以上，启动加热系统，直至温度恢复到0℃，再重复一次冷热循环，结束后刀道用止血绫填塞。对大肝癌患者一次冰球不能完全将肿瘤覆盖时，可由上而下分两次手术，期间可间隔1～2周。本组病例中有8例患者为两次手术完成。(2)介入治疗组:术前常规检查肝、肾功能及凝血酶原时间。在东芝Infinix数字减影系统下，经皮股动脉穿刺将Cobra导管超选择插入肝固有动脉，注入表阿霉素80mg，丝裂霉素12mg，顺铂100mg，5-氟尿嘧啶1000mg，碘油20ml，在注入碘油前先注入0.5%利多卡因5ml以预防腹痛。(3)氩氦刀加介入治疗组:氩氦刀手术治疗后2周，开始介入治疗，其中有5例经2次氩氦刀治疗的患者，在完成氩氦刀治疗后2周开始介入治疗。氩氦刀手术方法及介入治疗方法同前。
, 百拇医药
1.3 监测及随访 (1)免疫功能监测:治疗前及治疗后一周抽血进行外周血T淋巴细胞rDNA转录活性分析。(2)肿瘤根治标准:①血清肿瘤标记物阳性者术后一个月转阴;②CT等影像资料提示肿瘤坏死、无明确存活病灶 [8] 。
2 结果
2.1 近期疗效观察 在小肝癌中，单纯氩氦刀AFP阳性的患者转阴率在70.00%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率33.33%。氩氦刀加介入组中，AFP阳性患者转阴率为80.00%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率50.00%。介入组AFP阳性的患者转阴率为25. 00%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率0.00%。在大肝癌中，单纯氩氦刀AFP阳性的患者转阴率为31.25%，在其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率25.00%。氩氦刀加介入组中，AFP阳性患者转阴率为57.14%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死占率16.67%。介入组AFP阳性的患者转阴率为7.14%，而其阴性患者治疗后CT提示肿瘤完全坏死为0，见表1。
, 百拇医药
2.2 远期疗效观察 因观察时间较短仅能统计部分患者1 年生存率，结论为氩氦刀加介入组略高于单纯氩氦刀组，但无统计学意义，两组均高于介入组(P<0.05)，详见表2。
表1 肝癌患者AFP转阴率及CT显示肿瘤完全坏死率对比
表2 三组1年生存率比较单纯氩氦刀组生存人数 1年生存率
注:组间比较前2组优于第3组， ˇ P<0.05
2.3 免疫功能监测 3组患者在术前1周均行外周血T淋巴细胞rDNA转录活性分析，单纯氩氦刀治疗患者1周后进行复查;氩氦刀加介入治疗组患者在第1次介入治疗完成后1周进行复查;单纯介入组患者于术后1周后进行复查。结果显示第1组优于第2、3组，详见表3。
表3 三组患者之外周血T淋巴细胞rDNA 转录活性分析
, 百拇医药
2.4 并发症及毒副作用 单纯氩氦刀组患者经冷冻治疗术后有30.30%(10/33)的患者出现局部不适、疼痛、恶心、呕吐，经对症处理后症状好转。氩氦刀加介入组有48.78%(20/41)的患者出现上述症状，36.59%(15/41)的患者出现Ⅱ°以上骨髓抑制。而单纯介入组在治疗后有43.33%(13/30)患者出现恶心、呕吐等胃肠道反应，有50.00%(15/30)的患者出现Ⅱ°以上骨髓抑制。
3 讨论
3.1 氩氦刀冷冻治疗的原理 氩氦刀有4～8个能单独或组合应用的热绝缘超导刀，超导刀中空，可输出高压常温氩 气，并籍高压氩气在刀尖急速膨胀作用而使病变组织快速降温，而当输出高压氦气时，又使冰球在数分钟内解冻及迅速升温。由于氩氦刀制冷或加热均局限于超导刀尖端一定区域内，刀杆有良好的冷热绝缘性，因此不会对穿刺路径上的组织产生严重损伤。氩氦刀的温差电偶直接安装在刀尖，可连续监测刀尖的温度。另有4～8个独立测温探针可实时监测冷冻区域边缘的温度以便于控制冷冻速度及范围。组织细胞的低温坏死始于细胞内冰晶的形成，在癌细胞的低温致死作用中，有四个因素起着关键作用:最低温度、结冰温度、冷冻时间、冷冻次数。另外冷冻速度亦很重要。在温度降低过程中，如果结冰速度慢，先在细胞组织间隙形成的冰会从细胞内部吸收水分，组织内部的水会妨碍细胞内部结冰，从而在某种程度上保护了细胞免于坏死。因此快速降温而直接导致的细胞内冰晶是冰冻阶段的关键，一旦发生，结晶就通过细胞之间的桥梁延伸到所有细胞组织，产生“多米诺骨牌”效应。在冷冻过程结束时，化冻亦能对组织细胞造成损伤。在温度从-40℃逐渐回升到-20℃的过程中，冰晶会发生膨胀现象，使在冷冻过程中形成的冰球膨胀爆裂，造成组织细胞结构破坏从而导致细胞崩解死亡 [3～6] 。
, 百拇医药
3.2 介入原理 肝癌90%的血供来自肝动脉，肝动脉灌注化疗药物能使疗效提高，且副作用减少。配合栓塞能使肿瘤供血减少，增加肿瘤细胞坏死率 [7] 。
3.3 临床分析 从本组临床对照研究看小肝癌1组，单纯氩氦刀治疗AFP转阴率为70.00%，氩氦刀加介入组AFP转阴率为80.00%，两组无明显差异;而介入组转阴率为25.00%，与前两组相比差异有显著性(P<0.05)。大肝癌组中，单纯氩氦刀治疗AFP转阴率为31.25%，氩氦刀加介入治疗组AFP转阴率为57.14%，介入治疗组AFP转阴率为7.14%，氩氦刀介入治疗组明显优于其它两组(P<0.05)。通过上述研究证明:应用氩氦刀手术治疗小肝癌时，只要冷冻所形成的冰球将瘤组织彻底包容，其疗效明显;而大肝癌时，由于肿瘤较大及位置、形状的限制，将对冷冻效果产生影响，不能彻底摧毁肿瘤。而多次进行介入治疗后，肿瘤侧支循环建立，且其周边多有门静脉供血，使疗效明显降低。而氩氦刀治疗后再行介入治疗使肿瘤细胞膜通透性增加，药物更易进入细胞内。另外，化疗药物从肿瘤周围进入中心，与冷冻治疗由内向外消灭癌细胞，理论上有协同作用。从文中分析3组1年生存率变化:单纯氩氦刀组为78.26%，氩氦刀加介入组为83.87%两组之间无差异，但优于单纯介入组的56.52%，而在前两组中，氩氦刀加介入组在大肝癌治疗中，1年生存率略高于单纯氩氦刀治疗治疗组，而在小肝癌中，2组无明显变化。在患者免疫功能监测中，我们应用外周血T淋巴细胞rDNA转录活性分析，结果显示:单纯氩氦刀治疗组术后与术前相比明显增强(P<0.05)，而其它两组相比无明显意义。说明单纯氩氦刀术后有增强免疫功能的作用。
, 百拇医药
综上所述，小肝癌可单纯应用氩氦刀治疗，大肝癌应用氩氦刀加介入治疗效果更彻底。我们建议在大肝癌治疗中，氩氦刀应配合介入治疗，在小肝癌治疗中，应根据患者的实际情况而定，可单纯行氩氦刀治疗，也可行氩氦刀联合介入治疗。
参考文献
1 Adam R，Akpinar E，Johann M，et al.Place of cryosurgery in the treatˉment of maligrnent liver rumors.Ann Surg，1997，225:39-50.
2 Crew KA，Kuhn JA，McCary TM，et al.Cryosurgical ablation of hepatic tumors.Am J Surg，1997，174:614-618.
3 Chen MS，Li JQ，Zhang WZ，et al.Hingh-dose iodized oil transcatheter arterial chemoembolization for patients with large hepatocellular carcinoˉma.World JGastraoenterol，2002，8:74-78.
, 百拇医药
4 Zhao WH，Ma ZM，Zhou XR，et al.Prediction of recurrence and prognoˉsis inpatients with hepatocellular carcinoma after resection by use of CLIP score.World J Gastroenterol，2002，8:237-242.
5 Qin LX，Tang ZY.The prognostic significance of clinical and pathologiˉcalfeatures in heat atocellular carcinomn.World J Gastroenterol，2002，8:193-199.
6 Tang ZY.Hepatocellular carcinoma-cause，treatment and metastasis.World J Gastroenterol，2001，7:445-454.
7 张积仁.氩氦靶向肿瘤治疗技术，北京:人民卫生出版社，2001，126-128.
作者单位:050000河北省石家庄市第一医院
(收稿日期:2004-05-16)
(编辑青 山), http://www.100md.com