新生儿甲亢个例报告及文献复习
【摘要】 目的 探讨新生儿甲亢的病因、临床表现、诊治特点及相关预后。方法 通过对1例新生儿甲亢患儿的成功治疗，进行了相关的文献复习。结果 虽然先天性甲亢绝大多数是自限性疾病，但仍可造成多器官功能受累，严重影响新生儿及婴幼儿早期生长发育。早期诊断和及时治疗可以明显改善临床病情。结论 新生儿甲亢是由于母亲甲状腺刺激免疫球蛋白通过胎盘所致，病程持续数周至数月。治疗可根据病情轻重选择性服用心得安、抗甲状腺药、碘制剂和皮质激素。对极少数由于TSH受体突变或刺激G蛋白α亚单位突变所致的甲亢，药物治疗效果不佳，应考虑手术治疗。有关长期神经系统的预后仍有待于更多资料的观察。
关键词 甲亢 新生儿 先天性 诊断 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)11-0986-04
Neonatal hyperthyroidism:a case report and the literature review
, 百拇医药
Qiu Zhengqing，Ding Guofang，Xu Yan，et al.
Department of Pediatrics，PUMC Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing100730.
【Abstract】 Objective To study the causes，clinical manifestations，diagnosis，treatment and prognosis of neonatal hyperthyroidism.Methods One infant with congenital hyperthyroidism was successfully treated，and recent literature wasreviewed.Results Although neonatal hyperthyroidism is a self-limited disease，it may affect many orˉgan systems，and cause developmental delay in infants.Early diagnosis and prompt treatment can improve the outcome of this disease.Conclusion Neonatal hyperthyroidism is usually produced by transplacental passage of thyroid-stimˉulating immunoglobulins.The time course of the disease corresponds to the duration of immunoglobulin persistence in the circulation，generally weeksto a few months.Treatment usually consists of antithyroid drugs in conjunction with iodine，β-receptor blocking agents，and at times glucocorticoids and digoxin.When hyperthyroidism results from acˉtivating mutations of the TSH receptor and of theα-subunit of the stimulatory G protein，thyrotoxicosis may require ablative treatment，such as thyroidectomy.
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Key words Hyperthyroidism neonatal congenital Diagnosis Treatment
新生儿甲亢或称先天性甲亢是一种发生于新生儿期少见的自限性疾病。在儿童甲亢中新生儿甲亢的发生率低于1%，在有甲亢症状的母亲所生的新生儿中的发病率0.6%，男女发病率相同。几乎所有患儿的母亲在妊娠时均患有甲亢或既往有甲亢史。Ochsner和Thompson于1910年首次报道了一位有甲亢和突眼症状的母亲及其早产并有突眼症状的男婴。随后有大量(近100例)的个例报道，国内近10年也有4例报道。我院于2003年初收治了1例新生儿期发病的先天性甲亢，经抗甲状腺药物治疗后缓解，现报道如下，并对相关文献进行复习和总结。
1 临床资料
1.1 临床表现 患儿，女，因生后体重不增38天入院。第2胎第1产，孕38周剖宫产儿，羊水胎盘无异常，阿氏评分1min和5min均10分，出生体重2800g，身长48cm，生后第1天查体发现心脏杂音，第2天行心脏彩超发现动脉导管未闭。生后一直配方奶喂养，约10天左右奶量增至100ml/次，每日7～8次，黄软便每日10次左右，因于37天行预防接种时发现体重2700g而入院检查。患儿母30岁，于妊娠4个月时出现心动过速而确诊为甲亢，促甲状腺素受体抗体(TRAb)>450U/L(正常<13U/L)，一直口服丙基硫氧嘧啶至分娩，甲状腺功能于妊娠7月起即正常，生产后甲功仍正常，因脐血甲状腺功能正常家长曾拒绝检查新生儿甲状腺功能。入院查体:T37.2℃，P170次/min，R50次/min，BP103/80mmHg，体重2700g，身长52cm，头围34cm，前囟2cm×2cm，全身皮下脂肪薄，于四肢及臀部可见多处皮肤皱褶，皮肤潮，前额饱满，巩膜轻度黄染，眼睑稍浮肿，双眼圆睁，瞬目运动少，双眼不追随物体，双眼球稍突出，睡眠时轻度露睛，颈部肉眼可见甲状腺肿大I～Ⅱ°，以右侧为著，气管居中，心率安静时170次/min，心音有力，心前区可闻2～3级收缩期杂音，肋间隙明显可见，双肺呼吸音清，全腹软，肝肋下2cm，脊柱四肢无畸形，四肢肌张力正常，生理反射正常引出。入院后24h内监护示患儿哭闹多，睡眠少，体温36.5～37.4℃，心率安静时170～180次/min，哭闹和吃奶时220～250次/min，血压100～110/70～97mmHg，奶量90ml/次，每日6次仍明显不够，黄软便每日13次。查血常规Hb107～121g/L，WBC6.2～14.2×10 9 /L，PLT308～543×10 9/L，便常规2次均有大量脂肪，尿常规正常，TRAb170.7U/L，抗甲状腺球蛋白抗体29.4U/ml(0～60)，抗甲状腺髓过氧化物酶抗体51.5U/ml(0～60)，心电图示左室高电压，胸片示心胸比增大，心尖部饱满，血气正常。甲状腺功能及肝功能治疗前后结果见表1。
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1.2 药物剂量及疗程 入院第2天即给予甲巯咪唑1mg，2次/d(约0.75mg/kg.d)，心得安1mg，1次/8h(约1.1mg/kg.d)，持续此剂量至治疗后63天，(生后102天)时甲状腺功能正常，TRAb正常，逐渐减量停药。
1.3 治疗后临床表现改变 心率改变最早出现，于治疗后第2天心率安静时即明显减低，约150次/min，第7天起维持在130～150次/min。体重于治疗后第5天开始增加，住 院20天(生后58天)出院时3650g。奶量渐增至1100ml/d，大便于治疗后第16天减至每日10次以下，血压于第10天起波动于70～90/45～60mmHg。治疗63天甲状腺功能正常，体重5.9kg，心率120次/min，大便1～3次/d，神经系统检查正常。停药1月复查甲功正常，体重7.6kg，心率124次/min，神经系统检查正常，生长发育与同龄儿相同。
表1 甲状腺功能和肝功能治疗前后结果治疗后天数
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注:T 3 :三碘甲腺原氨酸;T 4 :甲状腺素;FT 3 :游离三碘甲腺原氨酸;FT 4 :游离甲状腺素;TSH:促甲状腺激素;TUP:T3摄取率;TRAb:TSH受体抗体;ALT:丙氨酸氨基转移酶;TBIL:总胆红素;TBA:总胆汁酸。
2 讨论
2.1 新生儿甲亢的病因 第1例新生儿甲亢是由Ochsner和Thompson于1910年报道。1961年McKenzie首次证实了Graves病母亲所生新生儿发生甲亢是母亲甲状腺刺激免疫球蛋白(thyroid-stimulating immunoglobulins，TSI)通过胎盘所致。随后此发现被多种不同的检测方法所证实。妊娠晚期促甲状腺素受体抗体(thyrotropin-receptor antibody，TRAb)值大于5.0，妊娠晚期TSI大于20U/ml、分娩时促甲状腺素结合抑制免疫球蛋白(thyrotropin-binding inhibitory immunoˉgolbulin，TBⅡ)大于0.70、或分娩时结合刺激指数(通过结合抗体和抑制抗体计算)大于15等均报道与新生儿甲亢有关。本例患儿母亲有Graves病，TRAb值高于正常30倍以上，患儿甲亢同时TRAb值明显增高，在药物治疗过程中，甲亢的控制和治愈也伴随着TRAb值的降低，直至正常。停药后两者均未见反复。所以，对所有患甲亢的孕妇，不论其临床症状控制的是否满意，有条件时均应查TRAb，如果增高则应密切观察新生儿临床表现，定期复查甲状腺功能;如无条件查TRAb，新生儿至少于生后10天左右查1次甲状腺功能。
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Kopp [1] 等在1995第1次报道了在非自身免疫性、非综合征性新生儿甲亢中发现了TSH受体基因的突变，至今为止在家族性和散发性甲亢患者中已发现了4种突变与新生儿甲亢有关:Phe631Leu、Thr632Ile、Ala623Val和Leu629Phe [2] 。第1例新生儿非自身免疫性、综合征性甲亢是由Yoshimoto [3] 于1991年报道。并在此Cune-Albright综合征患儿发现了刺激G蛋白基因的激活突变 [4] 。
2.2 新生儿甲亢的流行病学 新生儿甲亢最常见的原因是新生儿Graves病。妊娠妇女Graves病的发病率是0.1%～0.4% [5] ，患Graves病孕妇所生新生儿中甲亢的发生率为0.6% [6] 。TSH受体基因激活突变的发生率和新生儿甲亢中Cune-Albright综合征的发生率目前尚不明确。
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2.3 胎儿和新生儿甲亢的临床表现
2.3.1 妊娠期甲亢对胎儿的影响 孕母甲亢可以直接造成胎儿宫内生长发育迟缓，14%甲亢未控制的孕母分娩时出现妊娠高血压。胎儿甲亢最早和最常见的表现是胎儿心率增快(>160次/min)，此点也常用于诊断胎儿甲亢 [7] 。其他表现包括胎儿心脏增大、心衰、非免疫性胎儿水肿 [8] 、骨骼成熟过快和颅缝早闭 [9] 。孕母甲亢需内科或外科治疗者胎死宫内的发生率为5%～7%，早产的发生率为4%～11%，在未治疗的孕母中胎死宫内的发生率为24%，早产的发生率为53% [10] 。
2.3.2 新生儿甲亢的临床表现 甲亢新生儿通常皮肤潮湿、易激惹、易饥饿或吃奶量大、腹泻或大便次数增多、体重增加不满意和黄疸，面部检查可见眼睛圆睁、瞬目运动减少、突眼和眼眶周围浮肿，甲状腺肿大严重者可致窒息，心血管系统改变包括心率增快、心律失常、心脏增大、充血性心力衰竭和高血压，其他包括肝脾肿大、肝功能异常、血小板减少和红细胞增多等 [11] 。
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2.4 胎儿和新生儿甲亢的临床经过 母亲通过胎盘可以主动给胎儿提供免疫球蛋白，在妊娠15周时胎儿免疫球蛋白量是孕母的5%～8%，妊娠30周时免疫球蛋白水平则与母体相同 [12] 。由于胎儿免疫球蛋白水平受母体的影响有此时间特点，所以，胎儿甲亢常发生在妊娠晚期。胎儿和新生儿甲亢的发生率较低可能与多数Graves病的孕妇甲状腺刺激免疫球蛋白(和其他抗体)合成减少有关 [13] 。母亲患Graves病的胎儿或新生儿是否发生甲亢主要决定于从母体通过胎盘而至胎儿的甲状腺刺激免疫球蛋白的量，同时，母亲孕期服用抗甲状腺药物或母体内存在TSH受体阻滞抗体也能延缓胎儿或新生儿甲亢的发病时间 [14] 。胎儿或新生儿甲亢持续的时间决定于体内来自于母亲的甲状腺刺激免疫球蛋白所持续的时间。通常，当新生儿8～20周时，其体内甲状腺刺激免疫球蛋白水平已明显降低，48周时所有由于甲状腺免疫球蛋白所致的甲亢患儿甲功均达到正常水平 [15] 。极少数持续性新生儿甲亢是由于TSH受体突变或家族性常染色体显性遗传性甲亢。
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2.5 诊断
2.5.1 胎儿甲亢的诊断 当胎儿心率超过160次/min，同时孕母正患有活动性Graves病或曾患Graves病已行手术治疗者，应高度怀疑有胎儿甲亢的可能。如果孕母患有Hashimoto甲状腺炎，尤其临床上有突眼的表现时同样应高度警惕胎儿甲亢的发生 [16] 。另一支持胎儿甲亢的症状是宫内生长发育迟缓。由于胎儿增快和宫内生长发育迟缓可由其他病理因素造成，所以行脐血甲状腺功能检查有时是确诊的关键。
2.5.2 新生儿甲亢的实验室诊断 对临床表现高度提示甲亢的患儿应取血查游离T 4 、游离T 3 和TSH水平，T 4 和T 3 值明显超过正常，而TSH则明显低于正常即可确诊为新生儿甲亢。为明确甲亢原因所有患儿均应查甲状腺刺激免疫球蛋白水平，绝大部分患儿及其母亲此免疫球蛋白值均明显高于正常，即患有自身免疫性新生儿Graves病;如果此免疫球蛋白水平正常则高度怀疑新生儿甲亢是由于TSH受体激活突变或刺激G蛋白α亚单位激活突变所致，应行基因突变分析。
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2.6 治疗
2.6.1 胎儿甲亢的治疗 胎儿甲亢可通过给母亲用药而达到一定的治疗，常用的抗甲状腺药物有丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和甲巯咪唑(他巴唑，methimazole)，丙基硫氧嘧啶因致畸作用较少而更常被使用，推荐的起始剂量为150mg/次，8h1次;甲巯咪唑为20mg/次，每日2次。甲巯咪唑的致畸表现主要为胎儿头皮发育不良 [17] ，另有少数报道直肠闭锁、食道闭锁和食道气管瘘。母亲游离T 4 是主要监测并调节药物剂量的指标，应维持在正常的高界水平，游离T 3 与胎儿甲功的相关性较差，TSH在治疗初期持续受抑制可能与垂体对低水平T 4 暂时不反应有关。胎儿心率可间接反应胎儿甲状腺功能水平，母亲用药治疗期间应维持在160次/min以下，同时B超监测胎儿是否有宫内生长发育迟缓和甲状腺肿大。如果以上指标异常或变化较大，则建议行胎儿脐血检查。
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2.6.2 新生儿甲亢的治疗 ①抗甲状腺药:最常用丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑。其机制为通过减少酪氨酸碘化物的氧化抑制甲状腺素的合成，而PTU还能减少周围T 4 向T 3 的转化。PTU的剂量是5～10mg/(kg.d)，T12 为75min。甲巯咪唑是0.5～0.7mg/(kg·d)，T12 为4～6h。从药代动力学角度来说，此两种药如果每日服1次是不能有效维持血浓度的，但因为甲巯咪唑可在甲状腺组织积蓄后缓慢释放，所以临床上可以每日服1次，而PTU则必须每日服3次。②β受体阻滞剂:心得安为首选。不仅可拮抗儿茶酚胺效应，还可抑制T 4 转化为T 3 。常用剂量为2mg/(kg.d)。③碘制剂:可以直接抑制在甲状腺中已合成的T 4 和T 3 的释放，所以作用较抗甲状腺药类快。饱和碘化钾(每滴48mg碘)每日1滴。④肾上腺皮质激素:可以直接抑制周围T 4 向T 3 转化，补偿高T 3 、T 4 所致的高代谢状态下的内源性皮质激素的不足。常用剂量2mg/(kg.d).⑤手术治疗:虽然大多数新生儿甲亢是自限性疾病，但是仍有少数是由于TSH受体或刺激G蛋白的α亚单位激活突变所致，此类患儿病程长， 药物治疗效果差，最终需要手术治疗，通常选择在药物治疗后甲功正常时进行 [18] 。
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2.6.3 新生儿甲亢治疗的选择 对临床表现较轻的患儿，可单用β受体阻滞剂。对较重的患儿必须加用抗甲状腺药。对非常严重的患儿，还可加用碘制剂和肾上腺皮质激素。对极少数患儿出现的心力衰竭可用地高辛。
2.7 新生儿甲亢的预后 与其他的儿童甲亢相比，新生儿甲亢心血管系统并发症的发生率和病死率均较高，而且，增大的甲状腺有可能压迫气管造成窒息。即使甲亢在数月内治愈，但仍有部分患儿出现颅缝早闭(冠状缝或矢状缝)和智力落后，提示过量的甲状腺素在宫内已对骨骼和大脑造成了影响 [19] 。
参考文献
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19 Danenan D，Howard NJ.Neonatal thyrotoxicosis:Intellectual impairˉment and craniosynostosis in later years.J Pediatr，1980，97:257-259.
作者单位:1100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院儿科
(收稿日期:2004-03-28)
(编辑罗 彬), 百拇医药
关键词 甲亢 新生儿 先天性 诊断 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)11-0986-04
Neonatal hyperthyroidism:a case report and the literature review
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Qiu Zhengqing，Ding Guofang，Xu Yan，et al.
Department of Pediatrics，PUMC Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing100730.
【Abstract】 Objective To study the causes，clinical manifestations，diagnosis，treatment and prognosis of neonatal hyperthyroidism.Methods One infant with congenital hyperthyroidism was successfully treated，and recent literature wasreviewed.Results Although neonatal hyperthyroidism is a self-limited disease，it may affect many orˉgan systems，and cause developmental delay in infants.Early diagnosis and prompt treatment can improve the outcome of this disease.Conclusion Neonatal hyperthyroidism is usually produced by transplacental passage of thyroid-stimˉulating immunoglobulins.The time course of the disease corresponds to the duration of immunoglobulin persistence in the circulation，generally weeksto a few months.Treatment usually consists of antithyroid drugs in conjunction with iodine，β-receptor blocking agents，and at times glucocorticoids and digoxin.When hyperthyroidism results from acˉtivating mutations of the TSH receptor and of theα-subunit of the stimulatory G protein，thyrotoxicosis may require ablative treatment，such as thyroidectomy.
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Key words Hyperthyroidism neonatal congenital Diagnosis Treatment
新生儿甲亢或称先天性甲亢是一种发生于新生儿期少见的自限性疾病。在儿童甲亢中新生儿甲亢的发生率低于1%，在有甲亢症状的母亲所生的新生儿中的发病率0.6%，男女发病率相同。几乎所有患儿的母亲在妊娠时均患有甲亢或既往有甲亢史。Ochsner和Thompson于1910年首次报道了一位有甲亢和突眼症状的母亲及其早产并有突眼症状的男婴。随后有大量(近100例)的个例报道，国内近10年也有4例报道。我院于2003年初收治了1例新生儿期发病的先天性甲亢，经抗甲状腺药物治疗后缓解，现报道如下，并对相关文献进行复习和总结。
1 临床资料
1.1 临床表现 患儿，女，因生后体重不增38天入院。第2胎第1产，孕38周剖宫产儿，羊水胎盘无异常，阿氏评分1min和5min均10分，出生体重2800g，身长48cm，生后第1天查体发现心脏杂音，第2天行心脏彩超发现动脉导管未闭。生后一直配方奶喂养，约10天左右奶量增至100ml/次，每日7～8次，黄软便每日10次左右，因于37天行预防接种时发现体重2700g而入院检查。患儿母30岁，于妊娠4个月时出现心动过速而确诊为甲亢，促甲状腺素受体抗体(TRAb)>450U/L(正常<13U/L)，一直口服丙基硫氧嘧啶至分娩，甲状腺功能于妊娠7月起即正常，生产后甲功仍正常，因脐血甲状腺功能正常家长曾拒绝检查新生儿甲状腺功能。入院查体:T37.2℃，P170次/min，R50次/min，BP103/80mmHg，体重2700g，身长52cm，头围34cm，前囟2cm×2cm，全身皮下脂肪薄，于四肢及臀部可见多处皮肤皱褶，皮肤潮，前额饱满，巩膜轻度黄染，眼睑稍浮肿，双眼圆睁，瞬目运动少，双眼不追随物体，双眼球稍突出，睡眠时轻度露睛，颈部肉眼可见甲状腺肿大I～Ⅱ°，以右侧为著，气管居中，心率安静时170次/min，心音有力，心前区可闻2～3级收缩期杂音，肋间隙明显可见，双肺呼吸音清，全腹软，肝肋下2cm，脊柱四肢无畸形，四肢肌张力正常，生理反射正常引出。入院后24h内监护示患儿哭闹多，睡眠少，体温36.5～37.4℃，心率安静时170～180次/min，哭闹和吃奶时220～250次/min，血压100～110/70～97mmHg，奶量90ml/次，每日6次仍明显不够，黄软便每日13次。查血常规Hb107～121g/L，WBC6.2～14.2×10 9 /L，PLT308～543×10 9/L，便常规2次均有大量脂肪，尿常规正常，TRAb170.7U/L，抗甲状腺球蛋白抗体29.4U/ml(0～60)，抗甲状腺髓过氧化物酶抗体51.5U/ml(0～60)，心电图示左室高电压，胸片示心胸比增大，心尖部饱满，血气正常。甲状腺功能及肝功能治疗前后结果见表1。
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1.2 药物剂量及疗程 入院第2天即给予甲巯咪唑1mg，2次/d(约0.75mg/kg.d)，心得安1mg，1次/8h(约1.1mg/kg.d)，持续此剂量至治疗后63天，(生后102天)时甲状腺功能正常，TRAb正常，逐渐减量停药。
1.3 治疗后临床表现改变 心率改变最早出现，于治疗后第2天心率安静时即明显减低，约150次/min，第7天起维持在130～150次/min。体重于治疗后第5天开始增加，住 院20天(生后58天)出院时3650g。奶量渐增至1100ml/d，大便于治疗后第16天减至每日10次以下，血压于第10天起波动于70～90/45～60mmHg。治疗63天甲状腺功能正常，体重5.9kg，心率120次/min，大便1～3次/d，神经系统检查正常。停药1月复查甲功正常，体重7.6kg，心率124次/min，神经系统检查正常，生长发育与同龄儿相同。
表1 甲状腺功能和肝功能治疗前后结果治疗后天数
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注:T 3 :三碘甲腺原氨酸;T 4 :甲状腺素;FT 3 :游离三碘甲腺原氨酸;FT 4 :游离甲状腺素;TSH:促甲状腺激素;TUP:T3摄取率;TRAb:TSH受体抗体;ALT:丙氨酸氨基转移酶;TBIL:总胆红素;TBA:总胆汁酸。
2 讨论
2.1 新生儿甲亢的病因 第1例新生儿甲亢是由Ochsner和Thompson于1910年报道。1961年McKenzie首次证实了Graves病母亲所生新生儿发生甲亢是母亲甲状腺刺激免疫球蛋白(thyroid-stimulating immunoglobulins，TSI)通过胎盘所致。随后此发现被多种不同的检测方法所证实。妊娠晚期促甲状腺素受体抗体(thyrotropin-receptor antibody，TRAb)值大于5.0，妊娠晚期TSI大于20U/ml、分娩时促甲状腺素结合抑制免疫球蛋白(thyrotropin-binding inhibitory immunoˉgolbulin，TBⅡ)大于0.70、或分娩时结合刺激指数(通过结合抗体和抑制抗体计算)大于15等均报道与新生儿甲亢有关。本例患儿母亲有Graves病，TRAb值高于正常30倍以上，患儿甲亢同时TRAb值明显增高，在药物治疗过程中，甲亢的控制和治愈也伴随着TRAb值的降低，直至正常。停药后两者均未见反复。所以，对所有患甲亢的孕妇，不论其临床症状控制的是否满意，有条件时均应查TRAb，如果增高则应密切观察新生儿临床表现，定期复查甲状腺功能;如无条件查TRAb，新生儿至少于生后10天左右查1次甲状腺功能。
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Kopp [1] 等在1995第1次报道了在非自身免疫性、非综合征性新生儿甲亢中发现了TSH受体基因的突变，至今为止在家族性和散发性甲亢患者中已发现了4种突变与新生儿甲亢有关:Phe631Leu、Thr632Ile、Ala623Val和Leu629Phe [2] 。第1例新生儿非自身免疫性、综合征性甲亢是由Yoshimoto [3] 于1991年报道。并在此Cune-Albright综合征患儿发现了刺激G蛋白基因的激活突变 [4] 。
2.2 新生儿甲亢的流行病学 新生儿甲亢最常见的原因是新生儿Graves病。妊娠妇女Graves病的发病率是0.1%～0.4% [5] ，患Graves病孕妇所生新生儿中甲亢的发生率为0.6% [6] 。TSH受体基因激活突变的发生率和新生儿甲亢中Cune-Albright综合征的发生率目前尚不明确。
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2.3 胎儿和新生儿甲亢的临床表现
2.3.1 妊娠期甲亢对胎儿的影响 孕母甲亢可以直接造成胎儿宫内生长发育迟缓，14%甲亢未控制的孕母分娩时出现妊娠高血压。胎儿甲亢最早和最常见的表现是胎儿心率增快(>160次/min)，此点也常用于诊断胎儿甲亢 [7] 。其他表现包括胎儿心脏增大、心衰、非免疫性胎儿水肿 [8] 、骨骼成熟过快和颅缝早闭 [9] 。孕母甲亢需内科或外科治疗者胎死宫内的发生率为5%～7%，早产的发生率为4%～11%，在未治疗的孕母中胎死宫内的发生率为24%，早产的发生率为53% [10] 。
2.3.2 新生儿甲亢的临床表现 甲亢新生儿通常皮肤潮湿、易激惹、易饥饿或吃奶量大、腹泻或大便次数增多、体重增加不满意和黄疸，面部检查可见眼睛圆睁、瞬目运动减少、突眼和眼眶周围浮肿，甲状腺肿大严重者可致窒息，心血管系统改变包括心率增快、心律失常、心脏增大、充血性心力衰竭和高血压，其他包括肝脾肿大、肝功能异常、血小板减少和红细胞增多等 [11] 。
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2.4 胎儿和新生儿甲亢的临床经过 母亲通过胎盘可以主动给胎儿提供免疫球蛋白，在妊娠15周时胎儿免疫球蛋白量是孕母的5%～8%，妊娠30周时免疫球蛋白水平则与母体相同 [12] 。由于胎儿免疫球蛋白水平受母体的影响有此时间特点，所以，胎儿甲亢常发生在妊娠晚期。胎儿和新生儿甲亢的发生率较低可能与多数Graves病的孕妇甲状腺刺激免疫球蛋白(和其他抗体)合成减少有关 [13] 。母亲患Graves病的胎儿或新生儿是否发生甲亢主要决定于从母体通过胎盘而至胎儿的甲状腺刺激免疫球蛋白的量，同时，母亲孕期服用抗甲状腺药物或母体内存在TSH受体阻滞抗体也能延缓胎儿或新生儿甲亢的发病时间 [14] 。胎儿或新生儿甲亢持续的时间决定于体内来自于母亲的甲状腺刺激免疫球蛋白所持续的时间。通常，当新生儿8～20周时，其体内甲状腺刺激免疫球蛋白水平已明显降低，48周时所有由于甲状腺免疫球蛋白所致的甲亢患儿甲功均达到正常水平 [15] 。极少数持续性新生儿甲亢是由于TSH受体突变或家族性常染色体显性遗传性甲亢。
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2.5 诊断
2.5.1 胎儿甲亢的诊断 当胎儿心率超过160次/min，同时孕母正患有活动性Graves病或曾患Graves病已行手术治疗者，应高度怀疑有胎儿甲亢的可能。如果孕母患有Hashimoto甲状腺炎，尤其临床上有突眼的表现时同样应高度警惕胎儿甲亢的发生 [16] 。另一支持胎儿甲亢的症状是宫内生长发育迟缓。由于胎儿增快和宫内生长发育迟缓可由其他病理因素造成，所以行脐血甲状腺功能检查有时是确诊的关键。
2.5.2 新生儿甲亢的实验室诊断 对临床表现高度提示甲亢的患儿应取血查游离T 4 、游离T 3 和TSH水平，T 4 和T 3 值明显超过正常，而TSH则明显低于正常即可确诊为新生儿甲亢。为明确甲亢原因所有患儿均应查甲状腺刺激免疫球蛋白水平，绝大部分患儿及其母亲此免疫球蛋白值均明显高于正常，即患有自身免疫性新生儿Graves病;如果此免疫球蛋白水平正常则高度怀疑新生儿甲亢是由于TSH受体激活突变或刺激G蛋白α亚单位激活突变所致，应行基因突变分析。
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2.6 治疗
2.6.1 胎儿甲亢的治疗 胎儿甲亢可通过给母亲用药而达到一定的治疗，常用的抗甲状腺药物有丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和甲巯咪唑(他巴唑，methimazole)，丙基硫氧嘧啶因致畸作用较少而更常被使用，推荐的起始剂量为150mg/次，8h1次;甲巯咪唑为20mg/次，每日2次。甲巯咪唑的致畸表现主要为胎儿头皮发育不良 [17] ，另有少数报道直肠闭锁、食道闭锁和食道气管瘘。母亲游离T 4 是主要监测并调节药物剂量的指标，应维持在正常的高界水平，游离T 3 与胎儿甲功的相关性较差，TSH在治疗初期持续受抑制可能与垂体对低水平T 4 暂时不反应有关。胎儿心率可间接反应胎儿甲状腺功能水平，母亲用药治疗期间应维持在160次/min以下，同时B超监测胎儿是否有宫内生长发育迟缓和甲状腺肿大。如果以上指标异常或变化较大，则建议行胎儿脐血检查。
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2.6.2 新生儿甲亢的治疗 ①抗甲状腺药:最常用丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑。其机制为通过减少酪氨酸碘化物的氧化抑制甲状腺素的合成，而PTU还能减少周围T 4 向T 3 的转化。PTU的剂量是5～10mg/(kg.d)，T12 为75min。甲巯咪唑是0.5～0.7mg/(kg·d)，T12 为4～6h。从药代动力学角度来说，此两种药如果每日服1次是不能有效维持血浓度的，但因为甲巯咪唑可在甲状腺组织积蓄后缓慢释放，所以临床上可以每日服1次，而PTU则必须每日服3次。②β受体阻滞剂:心得安为首选。不仅可拮抗儿茶酚胺效应，还可抑制T 4 转化为T 3 。常用剂量为2mg/(kg.d)。③碘制剂:可以直接抑制在甲状腺中已合成的T 4 和T 3 的释放，所以作用较抗甲状腺药类快。饱和碘化钾(每滴48mg碘)每日1滴。④肾上腺皮质激素:可以直接抑制周围T 4 向T 3 转化，补偿高T 3 、T 4 所致的高代谢状态下的内源性皮质激素的不足。常用剂量2mg/(kg.d).⑤手术治疗:虽然大多数新生儿甲亢是自限性疾病，但是仍有少数是由于TSH受体或刺激G蛋白的α亚单位激活突变所致，此类患儿病程长， 药物治疗效果差，最终需要手术治疗，通常选择在药物治疗后甲功正常时进行 [18] 。
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2.6.3 新生儿甲亢治疗的选择 对临床表现较轻的患儿，可单用β受体阻滞剂。对较重的患儿必须加用抗甲状腺药。对非常严重的患儿，还可加用碘制剂和肾上腺皮质激素。对极少数患儿出现的心力衰竭可用地高辛。
2.7 新生儿甲亢的预后 与其他的儿童甲亢相比，新生儿甲亢心血管系统并发症的发生率和病死率均较高，而且，增大的甲状腺有可能压迫气管造成窒息。即使甲亢在数月内治愈，但仍有部分患儿出现颅缝早闭(冠状缝或矢状缝)和智力落后，提示过量的甲状腺素在宫内已对骨骼和大脑造成了影响 [19] 。
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作者单位:1100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院儿科
(收稿日期:2004-03-28)
(编辑罗 彬), 百拇医药