一宗牵涉到药品的医疗纠纷委托检验分析报告
【摘要】 目的 确认供试液是否含有头孢曲松钠与葡萄糖酸钙。方法 按临床应用情况，将注射用头孢曲松钠(Ⅰ)与葡萄糖酸钙注射液(Ⅱ)、葡萄糖注射液混合，配制成供试液。并参照《中国药典》及卫生部标准对其进行化学分析。结果 供试液在约15min时出现白色结晶、约30min时浑浊并产生沉淀。经鉴定，供试液确实含有头孢曲松钠与葡萄糖酸钙。结论 Ⅰ与Ⅱ配伍存在配伍禁忌，提示在临床使用时，应在Ⅰ与Ⅱ之间用生理盐水冲洗输液管或使用不同的输液管。
关键词 头孢曲松钠 葡萄糖酸钙 配伍禁忌
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)12-1136-02
近年来，随着人民群众法律意识的提高和科学用药知识的普及，牵涉到药品的医患双方纠纷呈上升趋势。此类医患纠纷牵涉到的药品，几乎都不是单品种药品，而是多种药品的混合物。作为药品检验机构，应如何对待此类牵涉到药品的医疗纠纷委托检验的问题，我们充分利用现有的仪器设备对此进行了探索。
, 百拇医药
众所周知，由国家各级药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构，是严格按照国家颁布的药品标准，对人用药品进行法定检验的专业技术性机构。其受检药品必须按国家颁布的药品标准检验后，方可作出该药品是否符合规定的结论。否则，不能出具检验报告书。目前，国家颁布的现行药品标准均是单品种药品的检验标准。静脉滴注时药品一经混合，即为多种药品的混合物，没有法定检验标准，且不同品种药品混合后，是否发生相互作用，检验时是否相互干扰，用单品种药品标准检验而没有经过方法学论证是不能贸然下结论的。然而，由于临床上常常碰到类似的问题，医患双方曾多次到我所要求协助检验混合后的药品。去年，在一宗静脉滴注的医疗纠纷中(由于当班护士的疏忽，静脉滴注混有葡萄糖酸钙、头孢曲松钠的葡萄糖注射液时，小儿患者家属发现滴注液析出白色结晶、浑浊沉淀引起的)，我们参照国家颁布的药品标准，对其静脉滴注的供试液进行了实验与分析，现报告如下。
1 仪器高效液相色谱仪TSP-2000A(美国TSP)，UV-1000检测器，泵P-2000，P1000色谱工作站。ODS柱:大连依利特科学仪器有限公司提供。规格:4.6mm×150mm，5μm。
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2 方法与结果
2.1 配伍试验 分别对药品混合前的完整包装进行检查，并建议对牵涉到医疗纠纷中的葡萄糖酸钙注射液(江苏南通制药总厂，规格:1g/10ml，批号:020404);注射用头孢曲松钠(上海罗氏制药有限公司，规格:1.0g，批号:20020418)进行检验，及时办理委托检验手续。但由于医患双方均认为检验混合前的药品没有实际意义，不愿意送检。患者家属坚持送检的是患者当时静脉滴注的残留液，院方本着对病人负责的态度，根据临床用药处方，由当班护士按当时配制静脉滴注液的配药过程重复操作，进行多次模拟试验。配药过程:将注射用头孢曲松钠1.0g溶于5ml灭菌注射用水中，再加至含有少许葡萄糖酸钙的葡萄糖注射液中，混匀作静脉滴注用，结果模拟混合药液(以下简称为供试液)在 约15min时出现白色结晶、约30min时浑浊并产生沉淀，该情况与患者家属当时观察的情况一致，也与文献 [1～4] 报道一致。
2.2 对供试液进行化学分析
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2.2.1 性状 该供试液为含有白色沉淀物的混悬液。
2.2.2 葡萄糖酸钙鉴别试验 参照《中国药典》2000年版二部葡萄糖酸钙注射液 [5] 的鉴别项下规定检验。鉴别①:取滤液1ml，置试管中，加冰醋酸0.7ml与新蒸馏的苯肼1ml，置水浴上加热30min，放冷，用玻璃棒擦试管的内壁，渐生成黄色的沉淀(标准 [5] 规定应显黄色的结晶)。鉴别②:取滤液1ml，加三氯化铁试液1滴，显橙红色浑浊，渐变为棕红色沉淀(标准 [5] 规定应显深黄色溶液)。取头孢曲松钠水溶液作阳性对照，结果显棕红色沉淀。鉴别③:a.取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取滤液或经洗涤的沉淀物，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色(标准 [5，6] ，规定钙盐火焰应即显砖红色，钠盐火焰应显鲜黄色)。取头孢曲松钠水溶液作阳性对照，结果燃烧火焰鲜黄色。b.取滤液1ml，加甲基红指示液2滴，用氨试液中和，再滴加盐酸至恰呈酸性，加草酸铵试液，即生成白色沉淀;分离，沉淀不溶于醋酸，但溶于盐酸(标准 [5] 规定钙盐应有此反应)。
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2.2.3 头孢曲松钠鉴别试验 参照卫生部标准 [6] 注射用头孢曲松钠的鉴别项下规定检验。鉴别①:色谱条件:填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶;流动相为含0.02%枸橼酸及0.04%碳酸铵的磷酸盐缓冲液-甲醇(93:7);流速每分钟1ml;检测波长为254nm。理论塔板数按头孢曲松钠峰计算，不低于1300。取用孔径0.45μm滤膜抽滤的滤液加水稀释至适当浓度，摇匀，吸取此溶液20μl，注入液相色谱仪，结果供试品主峰的保留时间(11.019min)与头孢曲松钠对照品(由中国药品生物制品检定所提供，批号0408-200001，83.8%)的保留时间(11.070min)一致。鉴别②:取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取滤液或经洗涤的沉淀物，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色(标准 [4] 规定钠盐火焰应显鲜黄色)。
3 讨论
上述试验表明，注射用头孢曲松钠(Ⅰ)与葡萄糖酸钙注射液(Ⅱ)，或头孢曲松钠与含有少许葡萄糖酸钙的葡萄糖注射液混合均产生沉淀。Ⅰ与Ⅱ存在配伍禁忌。两者一经混合，很快产生白色结晶(约15min)并浑浊产生沉淀(约30min)。根据沉淀生成的原理，并经鉴别试验证实，该供试液中的沉淀物含有头孢曲松和钙离子。但由于该试验的目的是鉴别头孢曲松钠与葡萄糖酸钙残留液，故未做配伍后头孢曲松含量的试验。近年来，输液中异物和微粒污染所造成的危害，已引起人们普遍的关注。较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞;微粒过多，可造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎，引起药品不良反应(ADR);微粒还可引起过敏反应、热原等反应;异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起的肉芽肿 [5，6] 。因该供试液中的大量沉淀结晶不同于输液中肉眼看不见的微粒，其危害是潜在的、长期的。所以，临床用药时不得将注射用头孢曲松钠溶液注入含有少许葡萄糖酸钙等含钙的输注液中，以免发生化学反应造成药物浪费或带来不良反应。
, http://www.100md.com
该实验给处理医疗纠纷准确定性提供了依据，也为院方提高自身医护人员队伍的素质提供参考。该实验也证明了“头孢曲松钠应溶于不含钙的输液中” [6] 的论点，提示临床上应用时应注意观察，尽量不与其它药物合并使用;同时也提示临床上若需要同用注射用头孢曲松钠与葡萄糖酸钙 注射液时，为了避免结晶析出，保证药物的有效作用，则应采取措施避免连续输注，可在使用两者间用生理盐水冲洗输液管或分别使用不同的输液管，以免引起不必要的纠纷。
参考文献
1 黄晨，韩泗，苏泉，等.注射用头孢曲松钠与含钙注射液配伍的稳定性.医药导报，2000，19(4):375.
2 中华人民共和国药典(2000年版二部).北京:化学工业出版社，2000，821.
3 中华人民共和国药典(2000年版二部).北京:化学工业出版社，2000，附录:23.
4 中华人民共和国卫生部药品标准.新药转正标准第十五册WS 1 -(X-226)-98Z.
5 毕殿洲.药剂学，第4版.北京:人民卫生出版社，2000，261.
6 衣淑珍，付秋生，凌云，等.我院338例药物不良反应分析.中国药房，2003，14(3):170-171.
(收稿日期:2004-03-02)
作者单位:515041广东省汕头市药品检验所
(编辑罗 彬), 百拇医药
关键词 头孢曲松钠 葡萄糖酸钙 配伍禁忌
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)12-1136-02
近年来，随着人民群众法律意识的提高和科学用药知识的普及，牵涉到药品的医患双方纠纷呈上升趋势。此类医患纠纷牵涉到的药品，几乎都不是单品种药品，而是多种药品的混合物。作为药品检验机构，应如何对待此类牵涉到药品的医疗纠纷委托检验的问题，我们充分利用现有的仪器设备对此进行了探索。
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众所周知，由国家各级药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构，是严格按照国家颁布的药品标准，对人用药品进行法定检验的专业技术性机构。其受检药品必须按国家颁布的药品标准检验后，方可作出该药品是否符合规定的结论。否则，不能出具检验报告书。目前，国家颁布的现行药品标准均是单品种药品的检验标准。静脉滴注时药品一经混合，即为多种药品的混合物，没有法定检验标准，且不同品种药品混合后，是否发生相互作用，检验时是否相互干扰，用单品种药品标准检验而没有经过方法学论证是不能贸然下结论的。然而，由于临床上常常碰到类似的问题，医患双方曾多次到我所要求协助检验混合后的药品。去年，在一宗静脉滴注的医疗纠纷中(由于当班护士的疏忽，静脉滴注混有葡萄糖酸钙、头孢曲松钠的葡萄糖注射液时，小儿患者家属发现滴注液析出白色结晶、浑浊沉淀引起的)，我们参照国家颁布的药品标准，对其静脉滴注的供试液进行了实验与分析，现报告如下。
1 仪器高效液相色谱仪TSP-2000A(美国TSP)，UV-1000检测器，泵P-2000，P1000色谱工作站。ODS柱:大连依利特科学仪器有限公司提供。规格:4.6mm×150mm，5μm。
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2 方法与结果
2.1 配伍试验 分别对药品混合前的完整包装进行检查，并建议对牵涉到医疗纠纷中的葡萄糖酸钙注射液(江苏南通制药总厂，规格:1g/10ml，批号:020404);注射用头孢曲松钠(上海罗氏制药有限公司，规格:1.0g，批号:20020418)进行检验，及时办理委托检验手续。但由于医患双方均认为检验混合前的药品没有实际意义，不愿意送检。患者家属坚持送检的是患者当时静脉滴注的残留液，院方本着对病人负责的态度，根据临床用药处方，由当班护士按当时配制静脉滴注液的配药过程重复操作，进行多次模拟试验。配药过程:将注射用头孢曲松钠1.0g溶于5ml灭菌注射用水中，再加至含有少许葡萄糖酸钙的葡萄糖注射液中，混匀作静脉滴注用，结果模拟混合药液(以下简称为供试液)在 约15min时出现白色结晶、约30min时浑浊并产生沉淀，该情况与患者家属当时观察的情况一致，也与文献 [1～4] 报道一致。
2.2 对供试液进行化学分析
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2.2.1 性状 该供试液为含有白色沉淀物的混悬液。
2.2.2 葡萄糖酸钙鉴别试验 参照《中国药典》2000年版二部葡萄糖酸钙注射液 [5] 的鉴别项下规定检验。鉴别①:取滤液1ml，置试管中，加冰醋酸0.7ml与新蒸馏的苯肼1ml，置水浴上加热30min，放冷，用玻璃棒擦试管的内壁，渐生成黄色的沉淀(标准 [5] 规定应显黄色的结晶)。鉴别②:取滤液1ml，加三氯化铁试液1滴，显橙红色浑浊，渐变为棕红色沉淀(标准 [5] 规定应显深黄色溶液)。取头孢曲松钠水溶液作阳性对照，结果显棕红色沉淀。鉴别③:a.取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取滤液或经洗涤的沉淀物，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色(标准 [5，6] ，规定钙盐火焰应即显砖红色，钠盐火焰应显鲜黄色)。取头孢曲松钠水溶液作阳性对照，结果燃烧火焰鲜黄色。b.取滤液1ml，加甲基红指示液2滴，用氨试液中和，再滴加盐酸至恰呈酸性，加草酸铵试液，即生成白色沉淀;分离，沉淀不溶于醋酸，但溶于盐酸(标准 [5] 规定钙盐应有此反应)。
, 百拇医药
2.2.3 头孢曲松钠鉴别试验 参照卫生部标准 [6] 注射用头孢曲松钠的鉴别项下规定检验。鉴别①:色谱条件:填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶;流动相为含0.02%枸橼酸及0.04%碳酸铵的磷酸盐缓冲液-甲醇(93:7);流速每分钟1ml;检测波长为254nm。理论塔板数按头孢曲松钠峰计算，不低于1300。取用孔径0.45μm滤膜抽滤的滤液加水稀释至适当浓度，摇匀，吸取此溶液20μl，注入液相色谱仪，结果供试品主峰的保留时间(11.019min)与头孢曲松钠对照品(由中国药品生物制品检定所提供，批号0408-200001，83.8%)的保留时间(11.070min)一致。鉴别②:取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取滤液或经洗涤的沉淀物，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色(标准 [4] 规定钠盐火焰应显鲜黄色)。
3 讨论
上述试验表明，注射用头孢曲松钠(Ⅰ)与葡萄糖酸钙注射液(Ⅱ)，或头孢曲松钠与含有少许葡萄糖酸钙的葡萄糖注射液混合均产生沉淀。Ⅰ与Ⅱ存在配伍禁忌。两者一经混合，很快产生白色结晶(约15min)并浑浊产生沉淀(约30min)。根据沉淀生成的原理，并经鉴别试验证实，该供试液中的沉淀物含有头孢曲松和钙离子。但由于该试验的目的是鉴别头孢曲松钠与葡萄糖酸钙残留液，故未做配伍后头孢曲松含量的试验。近年来，输液中异物和微粒污染所造成的危害，已引起人们普遍的关注。较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞;微粒过多，可造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎，引起药品不良反应(ADR);微粒还可引起过敏反应、热原等反应;异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起的肉芽肿 [5，6] 。因该供试液中的大量沉淀结晶不同于输液中肉眼看不见的微粒，其危害是潜在的、长期的。所以，临床用药时不得将注射用头孢曲松钠溶液注入含有少许葡萄糖酸钙等含钙的输注液中，以免发生化学反应造成药物浪费或带来不良反应。
, http://www.100md.com
该实验给处理医疗纠纷准确定性提供了依据，也为院方提高自身医护人员队伍的素质提供参考。该实验也证明了“头孢曲松钠应溶于不含钙的输液中” [6] 的论点，提示临床上应用时应注意观察，尽量不与其它药物合并使用;同时也提示临床上若需要同用注射用头孢曲松钠与葡萄糖酸钙 注射液时，为了避免结晶析出，保证药物的有效作用，则应采取措施避免连续输注，可在使用两者间用生理盐水冲洗输液管或分别使用不同的输液管，以免引起不必要的纠纷。
参考文献
1 黄晨，韩泗，苏泉，等.注射用头孢曲松钠与含钙注射液配伍的稳定性.医药导报，2000，19(4):375.
2 中华人民共和国药典(2000年版二部).北京:化学工业出版社，2000，821.
3 中华人民共和国药典(2000年版二部).北京:化学工业出版社，2000，附录:23.
4 中华人民共和国卫生部药品标准.新药转正标准第十五册WS 1 -(X-226)-98Z.
5 毕殿洲.药剂学，第4版.北京:人民卫生出版社，2000，261.
6 衣淑珍，付秋生，凌云，等.我院338例药物不良反应分析.中国药房，2003，14(3):170-171.
(收稿日期:2004-03-02)
作者单位:515041广东省汕头市药品检验所
(编辑罗 彬), 百拇医药