毒品成瘾机制的功能影像学研究进展及戒毒措施探讨
毒品成瘾社会危害大，已成为国际社会关注的焦点之一。毒品成瘾和复吸的机制至今尚未阐明，导致各种戒毒方法的针对性不强，戒断后复吸率极高。在中国，毒品成瘾者吸食的毒品以海洛因为主。海洛因是毒品之王，其易成瘾性、成瘾者对其心理依赖和戒断后综合症更是吸毒者戒毒后复吸的重要原因，而社会上对吸毒者的偏见和歧视也是吸毒者复吸的一个重要因素。我们应该应用现代化科学手段来阐明毒品成瘾和复吸的机制，并针对其治疗方案进行探讨。
一、毒品成瘾机制研究进展
毒品成瘾(或药物依赖)是指药物(或毒品)和机体相互作用引起的身体和心理改变，为了再度追求药物引起的欣快感和避免停药后的痛苦戒断症状，而长期反复地和持续地以强迫性自我给药为特征的脑疾病在众多的吸毒者中，青少年受人引诱或由于好奇心而开始吸毒的数量占有最大比例，现代生活的精神和心理压力也是知识层次稍高的吸毒者吸毒的一个原因，而医源性药物依赖者次之。一旦染上毒瘾，欲罢不能。即使一时戒了毒，但复吸率极高。戒毒后复吸原因既有主观因素，也有客观因素。一般来说，吸毒者的个人心理素质较差，一旦吸毒成瘾后，会不择手段，想办法筹毒资，即使少数人主动戒毒，也是基于身体健康状况或家属朋友的劝说等因素，但却不能持之以恒，这部分人往往是自愿戒毒所里的常客。被迫戒除毒瘾，也只是生理上的脱瘾，而“心瘾”很难根除。
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不同种类的毒品成瘾的机理有所不同，成瘾的速度也不同，以往的研究更多地停留在分子生物学方法上，认为吸毒者由于体内缺乏多巴胺或内啡肽及去甲肾上腺素等化学物质，通过毒品补充，刺激体内产生相应的化学物质，引起机体的欣快感而形成了“补偿理论”学说。而近几年应用现代功能影像学手段来研究毒品成瘾机制，也取得了一些证据。功能影像学包括功能磁共振成像(fMRI)，正电子发射计算机断层成像(PET)或功能代谢CT(PET/CT)，单光子发射计算机断层扫描成像(SPECT)等，可将毒品成瘾的过程转变为可视化的影像学表现出来。目前主要集中对吸毒者局部脑血流和代谢显像，神经递质及其受体转运的显像，以及针对吸毒环境刺激任务的脑区反应的定位，进一步将研究其反应的神经回路等。由于中枢神经系统内存在奖赏系统，所有成瘾药物都能够兴奋脑内奖赏系统，产生奖赏效应而造成心瘾。成瘾者也可在相关的刺激(如视觉、听觉)在脑部产生一定的兴奋。目前，有证据表明：长期吸食毒品者与正常人大脑PET成像对照，显示甲基苯丙胺成瘾者纹状体多巴胺转运体和可卡因成瘾者纹状体多巴胺D2受体明显少于正常对照组(图1)。SPECT多巴胺转运蛋白显像研究表明，海洛因成瘾者脑内双侧基底节区多巴胺转运体明显减少，这说明神经递质转运体也跟药物成瘾存在某种联系。国外学者应用fMRI已在可卡因成瘾研究上取得进展，认为在视觉、听觉的相关环境刺激下短时程的信号增加与快感有关，而长时程的持续增强更多与渴求有关。视听等暗示信号可以激活可卡因吸毒者大脑前扣带回和左顶叶背外侧核(图2)。对于海洛因成瘾者的fMRI研究，认为相关环境的视听暗示能够激活中脑上行神经调节系统，并且认为大鼠对海洛因的不同给药方式在脑部产生的fMRI信号是不同的，SellLA等利用PET对海洛因成瘾患者的研究表明，当患者对海洛因产生渴求时，在额下叶、右栔叶、海马等局部脑血流增加，而大脑的实质上改变从常规MRI影像上得不到显像，证实了海洛因成瘾者的“心瘾”来源于脑内某些功能区，但尚未能阐明其各脑区的作用及其神经回路；也未能阐明成瘾的机制。
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二、本实验与戒毒相关的研究工作及设想
由于科学技术的发展，近10年来脑功能影像技术的进步及其在科学研究上的应用，结合国外一些学者的研究成果，汕大医学院成立了分子影像研究中心，在分子水平上将吸毒者脑内的变化直接通过分子影像学方法表现出来，将脑功能成像技术应用于药物依赖性研究上，主要应用的技术是fMRI，并辅助以SPECT及分子生物学技术，还将应用PET/CT来显示吸毒者脑内的受体及其神经递质变化的情况。因而我们设计的课题《恒河猴在海洛因成瘾过程的fMRI及PET/CT研究》和《人和猴海洛因成瘾的fMRI研究》于2002年及2003年分别获得国家自然科学基金面上项目和重大国际合作项目的立项资助；同时《恒河猴海洛因成瘾脑功能区的fMRI定位和病理研究》获霍英东教育基金会第九届高等院校青年教师基金项目的立项；另外，相关课题获得省级立项五项。这些都说明了本领域的研究设计的创新性得到了国际上的承认。因为重大国际合作课题的合作者是国际上fMRI领域著名专家、美国Emory大学的胡小平教授和中国科学院翁旭初研究员。我们试图通过应用脑功能影像技术，结合相关的分子生物学技术来阐明海洛因成瘾的发病机制和复吸机理。
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我们设计相关的实验，通过对海洛因成瘾病人在其空腹和不接触毒品6小时以上，于实验前1～15小时让其口服速尿和高渗葡萄糖，制造饥渴模型。通过让被试观看与吸毒相关、能刺激其饥渴欲望、以及自然风景三种不同条件环境的录像，以观察其由于不同任务而引起欲望(渴求)时的fMRI兴奋脑区。观察结果表明，海洛因成瘾者在观看与吸毒环境相关的录像时，会产生对毒品的渴求，其主要兴奋脑区在前扣带回、眶额回、顶部后小叶、脑岛区及右侧颞叶腹外侧核(梭状回)等；而观看刺激饥渴欲的录像能引起对食物和水的渴求，其主要兴奋区在左侧颞叶腹外侧核(梭状回)脑区(见图3)，而且对毒品渴求时在眶额回兴奋的反应曲线，在看自然风景录像时仍处于兴奋的状态(见图4)，结果与日常观察到的现象相符合，即毒瘾发作时，没有药物控制，将很难恢复。
基于这样的实验结果，我们将用恒河猴成瘾过程的fMRI表现来对照研究，以期获得毒瘾发作时脑内的神经回路及其脑区的病理性质，阐明海洛因毒瘾发作的机理，并研究毒品信息是如何在各脑区间进行储存、传递和记忆的，力图在不毁核的前提下，通过药物或物理干扰方法使吸毒者毒品信息清除，只有在不得已的情况下，才采用热射频或显微手术部分毁核治疗，从而制定具体可行的根治毒瘾的方法。
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三、对我国现行的戒毒模式的评价
全世界每年均投入了大量的人力、物力、财力，与毒品作斗争，但收效却不是很理想，我国现行的戒毒模式也存在着一些缺憾。
(一)强制戒毒与劳教戒毒：尽管我国目前已建立了上千个强制戒毒所和劳教所，这些戒毒所和劳教所也发挥了一定作用，但收效都不理想，因为这两种模式仍未能从根本上解除吸毒者的“心瘾”；在戒毒后，对毒品依赖的心理渴求仍残留在吸毒者的记忆里。但这两种模式有其存在的必要性，由于一些顽固的吸毒者已造成对社会和家庭的危害，家庭对其已失去约束力，因此，这两种戒毒方式可以作为补救措施，但却不能作为唯一的或主要的措施，建议应尽量减少这两种模式的数量，扩大其规模、完善其配套设施、改进劳教的方式，尽量从成瘾者心理上消除其对毒品的依赖。
(二)社会帮教和无毒社区等模式：由于吸毒人口有相对隐蔽或流动性大这两个特点，特别城市内的吸毒者，社区很难发现。因而该模式往往浮于形式，很难有较好的效果。应加大社会的宣传力度，不搞一阵风，持之以恒地以新闻媒体等社会宣传教育方式，反而可以让更多的人了解毒品的危害性，让更多的人远离毒品，特别对于青少年，教育宣传更是一种主要的有效方式。
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(三)自愿戒毒：那些有一定的经济基础和知识层次较高而又有一定意志力的吸毒者，或者因身体健康原因而困扰的吸毒者，往往是自愿戒毒所的常客，但自愿戒毒所往往因资金问题，配套设施不齐全，又缺乏后继的心理脱瘾的措施。
四、科学之路，创建有中国特色的戒毒模式戒毒除了堵住毒品源泉、禁吸、强戒等措施外，我们还应该吸取一定的经验教训，创建有中国特色的戒毒模式。
1应加强对吸毒人员的管理，落实责任制。应试行强制戒毒或劳教戒毒吸毒者的善后管理，建立所外考察，定期报告，为期应不少于3年，落实专人随访，定期复检。帮助病人解决社会生活上的问题，一旦发现其违规复吸，即让其回到劳教所进行戒毒，这应该对减少复吸有一定的积极作用。
2应加大宣传力度。政府应加大对禁毒部门的资金投入，由禁毒办牵头，充分发动社会各界及新闻媒体对毒品的危害性进行持之以恒地宣传，提高全民对毒品危害的认识，加强对中小学生的教育，使他们远离毒品。
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3政府利用现有的医疗机构力量，全面开放二级甲等医院以上的医院的戒毒权限，应规定这些医院设立戒毒专科门诊及一定病床数的住院区，向这些无偿医院调拨一定数量的美沙酮等戒毒药品，凭有效的专科医生处方向吸毒者免费*****，以便更好地监测吸毒者动态，避免吸毒者无钱戒毒或找不到正规的戒毒场所，减少艾滋病等病的传播。
4对有一定科研条件和力量的单位，政府或禁毒办应加强对其倾斜性的资金投入和政策扶持，促进国内国际戒毒科研机构的通力合作，争取对毒瘾达到根治的目的。目前，国内有些单位开展外科手术或γ刀治疗毒瘾，但从科学的角度讲，这种治疗尚缺乏有力的科学依据支持，应在充分的科学理论基础上，在动物实验确认有明显效果的前提下才能进行，并应尽量避免损伤正常的脑功能区。因为目前尽管发现有一些脑区参与药物渴求的任务，但其神经回路及各脑区所起的作用尚未清楚，这样情况下开展的手术，便可能会破坏部分正常脑功能区，甚至还达不到根除毒瘾的目的。但可以预料，开展精确显微手术有可能是根治毒瘾的一种方法。同时，政府应作为召集人，将国内国际的药物依赖性研究领域的各专业精英集中起来，加强国际合作和交流，向该难关发起总攻，争取近期内取得重大突破。在成果产生之前，治疗上仍可采用中西医结合的药物治疗，配以目前认为有效的辅助治疗，譬如针灸、心理疗法等。
5我们认为，最好的治疗方法是在明确毒瘾发生机理和病理性质的前提下，通过研究，明确吸毒者毒品信息在脑内的信息加工、传递、储存和记忆的全过程，通过药物或物理干扰清除吸毒者毒品信息的记忆，或采用热射频及显微手术对相应主要脑功能区部分毁核治疗，达到对毒瘾的根治目的。总之，毒瘾的根治，要依靠全社会的共同努力，用科学的方法去攻克，相信在近3～5年时间内，毒瘾的根治将不成难题。, 百拇医药(肖壮伟庄伟端曹楚瑜许伟雄翁旭初吴仁华)
一、毒品成瘾机制研究进展
毒品成瘾(或药物依赖)是指药物(或毒品)和机体相互作用引起的身体和心理改变，为了再度追求药物引起的欣快感和避免停药后的痛苦戒断症状，而长期反复地和持续地以强迫性自我给药为特征的脑疾病在众多的吸毒者中，青少年受人引诱或由于好奇心而开始吸毒的数量占有最大比例，现代生活的精神和心理压力也是知识层次稍高的吸毒者吸毒的一个原因，而医源性药物依赖者次之。一旦染上毒瘾，欲罢不能。即使一时戒了毒，但复吸率极高。戒毒后复吸原因既有主观因素，也有客观因素。一般来说，吸毒者的个人心理素质较差，一旦吸毒成瘾后，会不择手段，想办法筹毒资，即使少数人主动戒毒，也是基于身体健康状况或家属朋友的劝说等因素，但却不能持之以恒，这部分人往往是自愿戒毒所里的常客。被迫戒除毒瘾，也只是生理上的脱瘾，而“心瘾”很难根除。
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不同种类的毒品成瘾的机理有所不同，成瘾的速度也不同，以往的研究更多地停留在分子生物学方法上，认为吸毒者由于体内缺乏多巴胺或内啡肽及去甲肾上腺素等化学物质，通过毒品补充，刺激体内产生相应的化学物质，引起机体的欣快感而形成了“补偿理论”学说。而近几年应用现代功能影像学手段来研究毒品成瘾机制，也取得了一些证据。功能影像学包括功能磁共振成像(fMRI)，正电子发射计算机断层成像(PET)或功能代谢CT(PET/CT)，单光子发射计算机断层扫描成像(SPECT)等，可将毒品成瘾的过程转变为可视化的影像学表现出来。目前主要集中对吸毒者局部脑血流和代谢显像，神经递质及其受体转运的显像，以及针对吸毒环境刺激任务的脑区反应的定位，进一步将研究其反应的神经回路等。由于中枢神经系统内存在奖赏系统，所有成瘾药物都能够兴奋脑内奖赏系统，产生奖赏效应而造成心瘾。成瘾者也可在相关的刺激(如视觉、听觉)在脑部产生一定的兴奋。目前，有证据表明：长期吸食毒品者与正常人大脑PET成像对照，显示甲基苯丙胺成瘾者纹状体多巴胺转运体和可卡因成瘾者纹状体多巴胺D2受体明显少于正常对照组(图1)。SPECT多巴胺转运蛋白显像研究表明，海洛因成瘾者脑内双侧基底节区多巴胺转运体明显减少，这说明神经递质转运体也跟药物成瘾存在某种联系。国外学者应用fMRI已在可卡因成瘾研究上取得进展，认为在视觉、听觉的相关环境刺激下短时程的信号增加与快感有关，而长时程的持续增强更多与渴求有关。视听等暗示信号可以激活可卡因吸毒者大脑前扣带回和左顶叶背外侧核(图2)。对于海洛因成瘾者的fMRI研究，认为相关环境的视听暗示能够激活中脑上行神经调节系统，并且认为大鼠对海洛因的不同给药方式在脑部产生的fMRI信号是不同的，SellLA等利用PET对海洛因成瘾患者的研究表明，当患者对海洛因产生渴求时，在额下叶、右栔叶、海马等局部脑血流增加，而大脑的实质上改变从常规MRI影像上得不到显像，证实了海洛因成瘾者的“心瘾”来源于脑内某些功能区，但尚未能阐明其各脑区的作用及其神经回路；也未能阐明成瘾的机制。
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二、本实验与戒毒相关的研究工作及设想
由于科学技术的发展，近10年来脑功能影像技术的进步及其在科学研究上的应用，结合国外一些学者的研究成果，汕大医学院成立了分子影像研究中心，在分子水平上将吸毒者脑内的变化直接通过分子影像学方法表现出来，将脑功能成像技术应用于药物依赖性研究上，主要应用的技术是fMRI，并辅助以SPECT及分子生物学技术，还将应用PET/CT来显示吸毒者脑内的受体及其神经递质变化的情况。因而我们设计的课题《恒河猴在海洛因成瘾过程的fMRI及PET/CT研究》和《人和猴海洛因成瘾的fMRI研究》于2002年及2003年分别获得国家自然科学基金面上项目和重大国际合作项目的立项资助；同时《恒河猴海洛因成瘾脑功能区的fMRI定位和病理研究》获霍英东教育基金会第九届高等院校青年教师基金项目的立项；另外，相关课题获得省级立项五项。这些都说明了本领域的研究设计的创新性得到了国际上的承认。因为重大国际合作课题的合作者是国际上fMRI领域著名专家、美国Emory大学的胡小平教授和中国科学院翁旭初研究员。我们试图通过应用脑功能影像技术，结合相关的分子生物学技术来阐明海洛因成瘾的发病机制和复吸机理。
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我们设计相关的实验，通过对海洛因成瘾病人在其空腹和不接触毒品6小时以上，于实验前1～15小时让其口服速尿和高渗葡萄糖，制造饥渴模型。通过让被试观看与吸毒相关、能刺激其饥渴欲望、以及自然风景三种不同条件环境的录像，以观察其由于不同任务而引起欲望(渴求)时的fMRI兴奋脑区。观察结果表明，海洛因成瘾者在观看与吸毒环境相关的录像时，会产生对毒品的渴求，其主要兴奋脑区在前扣带回、眶额回、顶部后小叶、脑岛区及右侧颞叶腹外侧核(梭状回)等；而观看刺激饥渴欲的录像能引起对食物和水的渴求，其主要兴奋区在左侧颞叶腹外侧核(梭状回)脑区(见图3)，而且对毒品渴求时在眶额回兴奋的反应曲线，在看自然风景录像时仍处于兴奋的状态(见图4)，结果与日常观察到的现象相符合，即毒瘾发作时，没有药物控制，将很难恢复。
基于这样的实验结果，我们将用恒河猴成瘾过程的fMRI表现来对照研究，以期获得毒瘾发作时脑内的神经回路及其脑区的病理性质，阐明海洛因毒瘾发作的机理，并研究毒品信息是如何在各脑区间进行储存、传递和记忆的，力图在不毁核的前提下，通过药物或物理干扰方法使吸毒者毒品信息清除，只有在不得已的情况下，才采用热射频或显微手术部分毁核治疗，从而制定具体可行的根治毒瘾的方法。
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三、对我国现行的戒毒模式的评价
全世界每年均投入了大量的人力、物力、财力，与毒品作斗争，但收效却不是很理想，我国现行的戒毒模式也存在着一些缺憾。
(一)强制戒毒与劳教戒毒：尽管我国目前已建立了上千个强制戒毒所和劳教所，这些戒毒所和劳教所也发挥了一定作用，但收效都不理想，因为这两种模式仍未能从根本上解除吸毒者的“心瘾”；在戒毒后，对毒品依赖的心理渴求仍残留在吸毒者的记忆里。但这两种模式有其存在的必要性，由于一些顽固的吸毒者已造成对社会和家庭的危害，家庭对其已失去约束力，因此，这两种戒毒方式可以作为补救措施，但却不能作为唯一的或主要的措施，建议应尽量减少这两种模式的数量，扩大其规模、完善其配套设施、改进劳教的方式，尽量从成瘾者心理上消除其对毒品的依赖。
(二)社会帮教和无毒社区等模式：由于吸毒人口有相对隐蔽或流动性大这两个特点，特别城市内的吸毒者，社区很难发现。因而该模式往往浮于形式，很难有较好的效果。应加大社会的宣传力度，不搞一阵风，持之以恒地以新闻媒体等社会宣传教育方式，反而可以让更多的人了解毒品的危害性，让更多的人远离毒品，特别对于青少年，教育宣传更是一种主要的有效方式。
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(三)自愿戒毒：那些有一定的经济基础和知识层次较高而又有一定意志力的吸毒者，或者因身体健康原因而困扰的吸毒者，往往是自愿戒毒所的常客，但自愿戒毒所往往因资金问题，配套设施不齐全，又缺乏后继的心理脱瘾的措施。
四、科学之路，创建有中国特色的戒毒模式戒毒除了堵住毒品源泉、禁吸、强戒等措施外，我们还应该吸取一定的经验教训，创建有中国特色的戒毒模式。
1应加强对吸毒人员的管理，落实责任制。应试行强制戒毒或劳教戒毒吸毒者的善后管理，建立所外考察，定期报告，为期应不少于3年，落实专人随访，定期复检。帮助病人解决社会生活上的问题，一旦发现其违规复吸，即让其回到劳教所进行戒毒，这应该对减少复吸有一定的积极作用。
2应加大宣传力度。政府应加大对禁毒部门的资金投入，由禁毒办牵头，充分发动社会各界及新闻媒体对毒品的危害性进行持之以恒地宣传，提高全民对毒品危害的认识，加强对中小学生的教育，使他们远离毒品。
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4对有一定科研条件和力量的单位，政府或禁毒办应加强对其倾斜性的资金投入和政策扶持，促进国内国际戒毒科研机构的通力合作，争取对毒瘾达到根治的目的。目前，国内有些单位开展外科手术或γ刀治疗毒瘾，但从科学的角度讲，这种治疗尚缺乏有力的科学依据支持，应在充分的科学理论基础上，在动物实验确认有明显效果的前提下才能进行，并应尽量避免损伤正常的脑功能区。因为目前尽管发现有一些脑区参与药物渴求的任务，但其神经回路及各脑区所起的作用尚未清楚，这样情况下开展的手术，便可能会破坏部分正常脑功能区，甚至还达不到根除毒瘾的目的。但可以预料，开展精确显微手术有可能是根治毒瘾的一种方法。同时，政府应作为召集人，将国内国际的药物依赖性研究领域的各专业精英集中起来，加强国际合作和交流，向该难关发起总攻，争取近期内取得重大突破。在成果产生之前，治疗上仍可采用中西医结合的药物治疗，配以目前认为有效的辅助治疗，譬如针灸、心理疗法等。
5我们认为，最好的治疗方法是在明确毒瘾发生机理和病理性质的前提下，通过研究，明确吸毒者毒品信息在脑内的信息加工、传递、储存和记忆的全过程，通过药物或物理干扰清除吸毒者毒品信息的记忆，或采用热射频及显微手术对相应主要脑功能区部分毁核治疗，达到对毒瘾的根治目的。总之，毒瘾的根治，要依靠全社会的共同努力，用科学的方法去攻克，相信在近3～5年时间内，毒瘾的根治将不成难题。, 百拇医药(肖壮伟庄伟端曹楚瑜许伟雄翁旭初吴仁华)