抗癫痫药对癫痫患者认知功能的影响
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周东
1962年10月生，现任四川大学华西医院神经内科主任、教授、博士生导师。
背 景
全球有5000万癫痫患者，其中75%的患者使用抗癫痫药物治疗可以满意地控制发作。然而，药物的副作用还是严重影响了患者的生活质量。因此，在选择抗癫痫药物时，除了要考虑控制发作外，另一个需首要考虑的问题是药物的副作用，尤其是认知功能的影响和由此引起对生活质量的影响。
大量的研究证实癫痫患者存在严重的认知障碍。认知功能可被定义为精确处理信息，并作出适当反应和行为的能力，它涉及到解决问题、交流、记忆信息和集中注意力等方面。影响癫痫患者认知功能的因素很多，其中包括发病年龄、局部脑损害、癫痫类型、发作频率、持续时间、抗癫痫药物(AEDs)、癫痫手术、遗传因素、社会心理因素等，但确切病因尚不清楚。三个较清晰的因素是：
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病因学
发作本身
癫痫的治疗
其中AEDs对认知功能的损害受到临床医生更多的关注。
与额叶相关认知障碍的特点
AEDs引起与额叶有关的认知功能损害的特点有：记忆障碍、注意力障碍、知觉-运动过程速度障碍，其具体表现如：儿童学习困难、成人驾驶能力下降、言语问题等。
1、注意力 ( Attention)
前额叶损害的患者最常见的认知障碍是注意力异常，普遍处于低觉醒状态，对周围世界的觉察力低于正常人，易被无关刺激所吸引。Vendrell等通过Stroop测验发现，额叶病变者较正常对照组错误明显增加，而反应时间没有显著差异，同时发现与错误有关的脑区域是右侧前额叶皮质，因左侧脑叶切除者不影响Stroop成绩，并认为右前额叶皮质在持续注意力上起作用。
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2、工作记忆(Work memory)
工作记忆是一种特殊形式的短时记忆，指为了完成复杂的认知任务而短暂地储存(几秒)和运转储存内容的执行过程。近年来的研究发现，前额叶皮质的不同部位主管不同性质的工作记忆，如言语储存激活Broca`s区，左半球补充区和运动前区皮质，空间信息的储存激活右半球前额叶皮质，相貌工作记忆选择性激活右侧额叶下部区域。
3、情景记忆(Episodic memory)
近期有关情景记忆的脑功能成像研究结果说明，情景记忆的编码加工依赖于特定的脑区，尤其是额叶皮质和内侧颞叶(MTL)皮层，两者之间的互动在记忆的编码和提取时起关键作用。前脑基底部在情景记忆中特别在有时间前后关系的信息回忆上起特殊作用。
4、执行功能和计划性
执行过程包括：①对相关信息集中注意力和抑制对无关信息的注意。②要求在复杂任务中注意的转换。③对多步骤完成的任务作出计划。④在连续任务中更新和检查工作记忆，以便对下一步骤作出决定。⑤对工作记忆中时间和空间进行编码。在这5个执行过程中，前2个是最基本也是关系最密切的。Stroop测验用于测验执行功能。
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5、持续行为(Perseveration)
额叶前部病变时，行为不灵活特别明显，其典型表现是持续行为。威斯康星卡片分类测验(WCST)发现，额叶患者发生坚持性错误和坚持性反应的次数最多。另一种常见症状是否容易分心。
6、语言(Language)
近年来PET研究一致认为语言流畅性与左前额叶的激活有关。有研究者用词语流畅性测验检查了左额叶、右额叶和双侧额叶有病变的患者，结果发现左额叶和双额叶的患者均比右额叶患者差，而前两组间无明显差异。可用Stroop字色干扰测验和词语流畅测验测试语言功能。
AEDs对认知功能的影响
苯妥英(PHT)、卡马西平(CBZ)、丙戊酸钠(VPA)、苯巴比妥(PB)等用于癫痫治疗已数十年，是传统的AEDs。近年来上市的新型AEDs与传统AEDs相比能更好地控制发作，并且副作用相对较小。
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1、传统AEDs
一项针对健康人的随机、双盲、交叉设计的研究比较了PB、PHT、VPA的认知副作用，发现三者在选择反应时间、P3事件相关电位、手指敲击试验、钉板试验、选择性提示测验、段落记忆、数字符号等12个认知测验的22个变量中，一半以上有损害。一项历时5年的前瞻性、多中心、双盲研究在622例患者中比较了CBZ、PHT、PB、扑米酮单药治疗的效果与副作用，结果显示CBZ与PHT不能耐受副作用的发生率明显低于PB和扑米酮，但4种药物的认知副作用没有明显差异，然而CBZ对注意/集中注意力及运动执行功能的影响小于其他3种AEDs。Keene等也报道CBZ、PHT和氯巴占(苯二氮 类)的认知副作用没有显著差异。总的说来，传统AEDs对癫痫患者认知功能影响较大，特别是PB。
2、新型AEDs
拉莫三嗪(Lamotrigine LTG，利必通)
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LTG是电压依赖钠通道和钙通道阻滞剂，抑制神经兴奋性的传导，对部分发作、全面性发作均有效。
健康志愿者研究：
Martin等对5例健康志愿者单盲给予LTG，起始剂量3.5 mg/kg,然后加至7.1 mg/kg，比较用药前，用药后2周、4周的认知功能，在所测的认知变量中没有一项有明显差异。Meador等对23例志愿者在10周 的交叉研究中比较 LTG与CBE的长期副作用，19个神经心理学测验中的40个变量，LTG在17个变量(42%)中有较好的成绩或更小的副作用，而在其余变量中两者没有统计学差异。Aldenkamp等在30个志愿者用LTG 50 mg/d 共12天，与安慰剂和VPA相比，LTG可选择性改善某些认知功能。
癫痫患者的研究：
Brocdie等对新诊断的癫痫患者经48周的双盲治疗比较LTG与CBE在言语学习、记忆、注意力和精神灵活性等方面的改变，发现在语义处理、言语学习、注意力方面，LTG明显优于CBZ，与CBZ相比，LTG对癫痫患者长期的认知功能影响可能是有利的。
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有更多的研究提示，LTG对癫痫患者的认知功能无影响甚至有利。如在一项非对照研究中，LTG作为CBZ的添加治疗，显示认知测验中没有任何一项功能有减退。
特殊人群的研究：
LTG用于7例精神发育迟滞伴有癫痫的患者中，通过其父母或临护人发现，患者对简单的指导易激惹性降低，顺从性增加，但发脾气、不安、活动过度的行为有加重。在另外67例精神发育迟滞的患者中，LTG作为添加治疗后，90%的患者社会功能平稳或有所改善。
对促进年龄相关的记忆损害的老年人的认知功能，LTG有乐观的前景。结合听觉事件相关电位的神经心理测验，了解LTG对认知的影响发现，LTG可以引起P300波幅的降低，并在即刻和延时的视觉记忆和延时的逻辑记忆有相应的改善，因此LTG可以改善有记忆损害的老年人群简单的记忆功能。
神经电生理研究：
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癫痫患者在发作间期有异常痫样放电，这些临床下的痫样放电可能与认知功能短暂恶化有关，而LTG可以减少自发的痫样放电，这可以部分解释LTG为什么对认知功能有改善。
在11例难治性部分发作伴或不伴全面发作的癫痫患者用LTG作为添加治疗，在LTG治疗前，脑电图(EEG)显示休息时快活动减少，在执行注意力和其他一些认知任务时，α、β波减慢，LTG治疗后在完成注意任务时，α波的反应性和β波的能量选择性也增加，LTG治疗3个月后认知功能没有减退。
药理基础：综上所述，研究证明拉莫三嗪对癫痫患者的认知功能没有不良影响，并能改善部分智力低下者的认知功能。其药理基础可能为，除了作用于电压依赖性Na+通道外，LTG也可阻断电压依赖性钙(Ca2+)通道。同时激活Na+和Ca2+通道可导致细胞内Ca2+水平升高，并可增加细胞的代谢需求。能量需求的增加和细胞Ca2+水平的升高会诱导兴奋性毒性细胞死亡，而这是造成永久性认知障碍的潜在因素。LTG能降低整体的兴奋性和局部的Ca2+内流，由此可以解释为何LTG能减少由缺血引起的认知损害。
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体外研究显示，LTG能阻断谷氨酸从鼠皮层释放。体内研究表明，在啮齿类动物的局灶性缺血模型中，LTG具有脑保护作用。
汇总现有的临床前和临床资料显示，LTG不影响正常神经元的兴奋性。采用LTG治疗不会产生认知损害，而且能对兴奋性毒性作用和缺血性损害起保护作用。能在控制患者癫痫发作的基础上，提高其生活质量。
托吡酯(Topiramate,TPM)
TPM有多重抗癫痫作用机制，被证实在难治性部分及全面发作中有效。
健康志愿者的研究：
TPM、拉莫三嗪(利必通)和加巴喷丁在对健康志愿者的研究中发现，TPM明显影响注意力和言语流畅性，而其他两种药没有引起明显的认知改变。
癫痫患者的研究：
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Baeta等对44例难治性部分发作患者用TPM作为添加治疗观察6个月，发现患者在运动功能测验、注意力保持、逻辑和视觉记忆上有改变，在语义性口语流畅、口语学习、工作记忆、视觉运动技巧方面有明显减退。Kockelmann等通过撤药研究发现，TPM撤出后，额叶功能在6个试验中5个有明显改善，包括言语流畅性、倒背数、连线测验A和B及敲击测验，只有顺背数无改变，并发现认知成绩与TPM的剂量和血清浓度无关。即使个别患者是缓慢加量，适当的剂量仍有明显的认知副作用，这与个体的敏感性有关。目前随访研究提示，TPM对认知的影响可能是一过性的。分析原因可能是由于这种药物增强了γ-氨基丁酸(GABA)对神经传导的抑制作用，而这种神经递质可以抑制大脑前部区域的功能。TPM的认知副作用随着剂量的加大、滴定速度过快及多药治疗而增加。我们的研究显示，以12.5～25 mg/天的初始剂量，每周加量12.5～25 mg及最初的评估剂量75～100 mg/天对认知功能影响较小。
奥卡西平(Oxcarbazepine,OXC)
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奥卡西平是CBZ的酮类同系化合物，在需集中注意力的成绩方面有改善，并增加手写速度，不影响长时记忆。iki等对29例新诊断的癫痫患者进行双盲、随机、对照研究，PHT和OXC组分别在治疗前，6个月、12个月进行记忆、注意力和精神运动速度的检查，在完全控制发作的患者身上，两组的认知功能没有明显差异，提示该药对认知功能基本无影响。
其他新药还有：左乙拉西坦(LEV)，作为添加治疗或单药治疗均可降低部分发作。噻加宾 (TGB)，一种GABA摄取抑制剂，作为添加治疗对难治性部分发作有效。加巴喷丁(GBP)，最近用于部分发作的添加治疗。这些新药对认知影响的研究尚不充分，目前有限的资料证明其对认知的影响小于传统AEDs。
结 论
对AEDs研究的目的是为了在满意控制发作的同时，尽可能减少药物的副作用，提高患者生活质量。要控制AEDs对认知功能的不良影响，尽量采取单药治疗，使血药浓度在治疗范围内处于持续稳定的水平，以及采用适当的起始剂量和适当的加量速度。尽管如此，一些药物仍有较明显的认知损害，特别是传统AEDs和属于新型抗癫痫药物的托吡酯，主要表现在精神运动速度减慢，注意力及反应的准确性下降以及由此而引起的其他认知功能下降。临床选择抗癫痫药物时应充分考虑患者的个体情况，对学龄期及从事高强度脑力劳动工作的患者应尽量选择对认知功能影响较小的药物进行癫痫治疗。, 百拇医药(四川大学华西医院神经内科 周东 周波 吴宏涛 周东1962年10月生，现任四川大学华西医院神经内科主)