低分子量肝素的临床应用进展
低分子量肝素的临床应用进展
朱伟章
(云南省楚雄州南华县中医院 楚雄 675000)
[摘要]目的:综述了目前低分子量肝素(LMWH)的临床应用进展和发展方向。方法：查阅了有关文献20余篇及Internet上大量资料进行系统归纳、综述。结果：LMWH具有抗凝、抗血栓的作用，又无出血副作用。结论：LMWH在抗凝、抗血栓方面疗效显著，具有很好的发展前景。
[关键词]低分子量肝素;临床应用;抗凝血作用;抗血栓作用。
低分子量肝素(low molecular weight heparin ,LMWH)是由普通肝素(uFH)分离得到的一些组分或裂解后产生的片断，其分子量为4000-6500d不等[1]。它是近十年发展起来的新一代肝素类抗凝、抗血栓药物，其抗血栓作用优于uFH，而抗凝血作用无明显差别，LMWH血桨蛋白非特异性结合力低，具有生物利用度高(可达98%)，量效关系明确，预期浓度和疗效准确，加之其本身对凝血活酶时间(APTT)影响不明显，故无需药物监测，半衰期长，无出血副作用，口服务易吸收等特点，其中最有价值的是LMWH的有效性和安全性远远优于uFH。近年来，国内外LMWH的临床应用日益广泛，对LMWH的研究也日益活跃，并成为肝素类药物研究的热点，特别是LMWH已被广泛应用于各种动静脉血栓栓塞性疾病及某些疾病中高凝状态的防治。本文就对其临床应用进展做一阐述。
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1 缺血性脑卒中的治疗
抗血栓治疗对急性脑卒中患者可以减少深部静脉血栓的发生。缺血性脑卒中的临床发病率较高，但目前尚无成熟的治疗方案来防止脑梗死的发生及其神经功能的丧失。近年来，国内外采用LMWH治疗缺血性脑卒中(脑梗死)的临床试验不断增多。吴笃初等[2]应用低分子右旋糖酐作基础治疗，治疗组加用LMWH，采用中风评分法在用药一个月后进行总评价。结果显示治疗组的总有效率(90.3%)明显高于对照组(64.5%),P<0.05。起病24小时内开始LMWH治疗的显效率(84.2%)优于起病24-48小时才开始LMWH治疗的显著率(41.7%),P<0.02,未发现出血倾向。本研究表明,在失去溶栓治疗时机后,可以进行抗凝治疗,并且越早越好。抗凝血治疗可降低如凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物及凝血酶原片断指标，改善高凝状态，抑制血栓形成及血管进一步阻死，改善侧枝循环起到抢救血半暗区、改善神经系统功能缺损的作用。还有人采用LMWH治疗56例脑梗死,随分为两组,常规组治疗(甘露醇、胞二磷胆碱等)和常规组加用LMWH，结果治疗30d后经颅脑CT或MRT评测，LMWH组病灶明显减少，治疗后3个月，LMWH的治愈率、总有效率分别为28%和97%，而对照组为7%和56%。差异显著(P<0.05)；神经功能缺损评分及生活能力状态评分明显降低与对照组有明显差异(P<0.01)[3]。最近的研究表明，LMWH在预防脑梗死溶栓后血管再闭塞中可以发挥较好的作用，可使血管再闭塞引起的梗死体积缩小，且副作用比uFH小得多。新型抗凝药LMWH良好的抗血栓作用、高生物利用度，无出血倾向等药理特性，使其在缺血性脑卒及其并发症的防治方面得到广泛应用[4，5]。
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2 不稳定性心绞痛的预防和治疗
不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的临床状态，病情较重，预后较差，冠状动脉病理学研究发现：UAP的发生和发展与动脉粥样斑块破裂、内膜出血和缩血管物质的释放有关[6]，最终血栓形成和血小板聚集所致。UAP病人冠状动脉腔内血栓形成发生率约为80%-90%，因此，抗凝、抗血栓治疗UAP日益受到重视。LMWH的生物利用度高，易被内皮吸收，导致组织纤溶酶原激活因子增多，具有抗Xa活性，通过抑制凝血酶的生成而发挥作用，有明显的溶解血栓作用(血栓的形成是引起心肌梗死的直接原因)。根据吴铿等[7]的研究表明LMWH具有降低目前最强的缩血管物质血浆内皮素(ET)的作用。陆江斌等[8]把100例UAP患者随机分为常规组(硝酸异山梨酯，硝苯地平，阿司匹林，复方丹参注射液)和治疗组(在常规组治疗上加用LMWH)，结果显示临床症状改善的显效率和总有效率治疗组为82.1%、92.9%,常规组为54.6%、63.6%，差异显著(P<0.01),心电图改善总有效率分别为80.4%、50.0%(P<0.01)。丁晓梅等[9]对58例UAP患者的治疗对照显示：治疗组心绞痛发作频率减少，发作间隔时间延长，心电图及动态心电图显示心肌缺血明显减少；与对照组和治疗前比较，差异都极显著(P<0.01)，未见明显副作用。谢富兰教授等[10]研究证实：LMWH可通过降低血液黏度改善微循环，改善不稳定心绞痛的临床症状，出血副作用不明显。抗凝疗法诊治UAP是近年来兴起的一种有效方法，对严重心绞痛，尤其是心肌梗死的高凝状态有显著疗效，LMWH因不与血桨蛋白结合，有稳定的剂量效应和无出血副作用，所以，在急性冠状动脉缺血治疗中具有较大的潜力和应用价值。
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3 血液透析中的应用
血液透析(HD)中目前国内最普遍的抗凝剂是uFH，但在国外LMWH取代uFH较为普遍，因为uFH存在严重的出血倾向，且生物利用率低，个体差异大，易诱发血小板减少等副作用。国内外研究证实，与uFH相比，LMWH的半衰期较长，与AT-Ⅱ结合力不变甚至加强，使Fxa活性增加，对凝血酶Ixa,XIa抑制作用减弱，对血小板聚集功能影响较小，不明显增加出血危险性。出血并发症一直来是抗凝血疗法中的难题，uFH能达到充分抗凝血效果，同时作用时间短并增加出血危险性。尤其是伴活动性出血的尿毒症患者进行HD，uFH为禁忌。无肝素HD疗法需要较大血流量≥300ml/min,否则易造成体外循环中血凝，如：活动性出血或围手术期患者往往血压偏低，难于保证血流量的要求，导致无肝素HD失败[11]。随着新型抗凝剂LMWH的成功开发和广泛应用于临床，袁利等[12]对37例伴有活动性出血的急慢性肾功能衰竭者在HD中应用LMWH抗凝，结果显示体外循环凝血率LMWH组40u·kg-1明显低于uFH组60u·kg-1(p<0.01)；LMWH组无出血发生，uFH组有4例出血复发(p<0.05)。还有一些专家把LMWH与uFH作对照得出与上面一致的结论。故每次HD前，用LMWH单剂量静脉注射，安全有效，并能有效地保护复用透析率，增加透析器复用次数[15]。故LMWH是血透中的理想抗凝剂。
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4 肾病综合症的治疗
肾病综合症(NS)是以低蛋白症、高脂血症及严重水肿为特征的临床症候群，常伴有高凝状态和血栓形成。而血栓形成严重影响NS患者的预后，长期以来的uFH抗凝治疗NS虽有一定效果，但其副作用使uFH在NS中的应用受到很大限制。夏正坤等[16]报道36例NS病人，认为LMWH配合其它药物促使NS缓解，降低高凝状态，且无副作用，在NS中应用是安全有效的，可阻止病情恶化，减轻或减少血栓并发症的形成，是弥补uFH副作用的理想抗凝药物。
5 经皮冠状动脉成形术(PTCA)术后再狭窄的预防
PTCA术后再狭窄的发生率可达30-40%，其原因可能为PTCA术时，由于球囊扩张，血小板和凝血系统激活，产生大量血小板源生长因子等活性产物，刺激血管平滑肌细胞过度增生，并迁移沉积到内膜下及细胞间基质，导致术后冠脉再狭窄。LMWH可以抑制凝血酶生长，阻止血栓形成阻塞血管，还可直接作用于血管平滑肌细胞，抑制其增生，从而起到预防PTCA术后再狭窄的目的，这在PTCA的动物试验中已得到证实。然而也有临床研究未能证实，其原因可能与使用的剂量、方法等有关，其确切的临床效益有待于进一步研究、应用。
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LMWH具有抗凝、抗血栓的双重作用，又无出血副作用，在使用上安全方便，疗效显著，被认为能抑制冠状和外周动脉硬化的形成，对血栓起到治疗作用，在欧洲基本上取代了uFH。在国内，LMWH的用途还没有得到很好的开发与应用，结合临床实践，研制理想分子量及理想分子量分布的LMWH和超低分子量肝素的生产，具有广阔的发展前景。随着制药工业的迅速发展，LMWH口服和外用剂型的研制成功，LMWH的抗凝、抗血栓作用会更加突出，临床应用会更加广泛。
参考文献：
[1]张万忠,王云山,等.肝素降解和低分子量肝素的制备.中国生化药物杂志，2001，22(1)：48-51
[2]吴初,齐健,等.低分子量肝素治疗急性中风疗效和安全性.中国临床药学杂志,1998,7(3):111-114
[3]毛德军,谭玉明,等.那屈肝素钙治疗脑梗死.中国新药与临床杂志,1999,19(4):246-247
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[4]叶妮,张临洪.低分子肝素的药理作用及其在缺血性脑卒中的临床应用.国外医学-脑血管疾病分册,2001,9(1):45-48
[5]吴蕙民,等.低分子肝素治疗进展型缺血性脑卒中(脑血栓)的临床研究.浙江临床医学,2001,3(1)17-18
[6]高润霖,陈在嘉.进一步提高对不稳定心绞痛的认识.中华心血管病杂志,1994,8:243
[7]吴铿,游海旭,等.低分子肝素对不稳定型心绞痛血浆内皮素的影响.中华现代应用药学,2001,18(4)322
[8]陆红斌,等.低分子肝素治疗不稳定型心绞痛56例.2001,20(3):154
[9]丁晓梅,范西真,等.低分子肝素治疗老年不稳定型心绞痛疗效观察.国外医学-心血管疾病分册,1999,26(3):173-174
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[10]谢富兰,郑泽琪,等.低分子肝素在不稳定心绞痛中的应用.江西医学院报,2000,40(4):67-69
[11]郑美芬,李晖.低分子量肝素单剂量注射法在急慢性肾功能衰竭伴出血倾向患者血透中的应用.中国现代应用药学,2001,18(4):326
[12]袁利,陈永华,等.低分子肝素钙在肾功能衰竭伴有出血病人血液透析中的应用.中国新药与临床杂志,2001,18(4):326
[13]吴彼德,沈长福,等.低分子量肝素防治血透中急慢性肾功能衰竭伴出血倾向的研究.临床内科杂志,1999,16(3):153
[14]潘健涛,叶家雄.低分子量肝素在血透析中的应用.中华泌尿外科,1997,18(7):462
[15]吴永贵,朱兰英,等.透析前注射单剂量低分子量肝素对透析器复用率的评价.安徽医科大学学报,2001,36(2):121-123
[16]夏正坤,刘光陵,等.低分子量肝素治疗36例肾病综合症合并凝状态的疗效观察.肾脏病与透析肾移植杂志,1999(8):442., http://www.100md.com
朱伟章
(云南省楚雄州南华县中医院 楚雄 675000)
[摘要]目的:综述了目前低分子量肝素(LMWH)的临床应用进展和发展方向。方法：查阅了有关文献20余篇及Internet上大量资料进行系统归纳、综述。结果：LMWH具有抗凝、抗血栓的作用，又无出血副作用。结论：LMWH在抗凝、抗血栓方面疗效显著，具有很好的发展前景。
[关键词]低分子量肝素;临床应用;抗凝血作用;抗血栓作用。
低分子量肝素(low molecular weight heparin ,LMWH)是由普通肝素(uFH)分离得到的一些组分或裂解后产生的片断，其分子量为4000-6500d不等[1]。它是近十年发展起来的新一代肝素类抗凝、抗血栓药物，其抗血栓作用优于uFH，而抗凝血作用无明显差别，LMWH血桨蛋白非特异性结合力低，具有生物利用度高(可达98%)，量效关系明确，预期浓度和疗效准确，加之其本身对凝血活酶时间(APTT)影响不明显，故无需药物监测，半衰期长，无出血副作用，口服务易吸收等特点，其中最有价值的是LMWH的有效性和安全性远远优于uFH。近年来，国内外LMWH的临床应用日益广泛，对LMWH的研究也日益活跃，并成为肝素类药物研究的热点，特别是LMWH已被广泛应用于各种动静脉血栓栓塞性疾病及某些疾病中高凝状态的防治。本文就对其临床应用进展做一阐述。
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1 缺血性脑卒中的治疗
抗血栓治疗对急性脑卒中患者可以减少深部静脉血栓的发生。缺血性脑卒中的临床发病率较高，但目前尚无成熟的治疗方案来防止脑梗死的发生及其神经功能的丧失。近年来，国内外采用LMWH治疗缺血性脑卒中(脑梗死)的临床试验不断增多。吴笃初等[2]应用低分子右旋糖酐作基础治疗，治疗组加用LMWH，采用中风评分法在用药一个月后进行总评价。结果显示治疗组的总有效率(90.3%)明显高于对照组(64.5%),P<0.05。起病24小时内开始LMWH治疗的显效率(84.2%)优于起病24-48小时才开始LMWH治疗的显著率(41.7%),P<0.02,未发现出血倾向。本研究表明,在失去溶栓治疗时机后,可以进行抗凝治疗,并且越早越好。抗凝血治疗可降低如凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物及凝血酶原片断指标，改善高凝状态，抑制血栓形成及血管进一步阻死，改善侧枝循环起到抢救血半暗区、改善神经系统功能缺损的作用。还有人采用LMWH治疗56例脑梗死,随分为两组,常规组治疗(甘露醇、胞二磷胆碱等)和常规组加用LMWH，结果治疗30d后经颅脑CT或MRT评测，LMWH组病灶明显减少，治疗后3个月，LMWH的治愈率、总有效率分别为28%和97%，而对照组为7%和56%。差异显著(P<0.05)；神经功能缺损评分及生活能力状态评分明显降低与对照组有明显差异(P<0.01)[3]。最近的研究表明，LMWH在预防脑梗死溶栓后血管再闭塞中可以发挥较好的作用，可使血管再闭塞引起的梗死体积缩小，且副作用比uFH小得多。新型抗凝药LMWH良好的抗血栓作用、高生物利用度，无出血倾向等药理特性，使其在缺血性脑卒及其并发症的防治方面得到广泛应用[4，5]。
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2 不稳定性心绞痛的预防和治疗
不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的临床状态，病情较重，预后较差，冠状动脉病理学研究发现：UAP的发生和发展与动脉粥样斑块破裂、内膜出血和缩血管物质的释放有关[6]，最终血栓形成和血小板聚集所致。UAP病人冠状动脉腔内血栓形成发生率约为80%-90%，因此，抗凝、抗血栓治疗UAP日益受到重视。LMWH的生物利用度高，易被内皮吸收，导致组织纤溶酶原激活因子增多，具有抗Xa活性，通过抑制凝血酶的生成而发挥作用，有明显的溶解血栓作用(血栓的形成是引起心肌梗死的直接原因)。根据吴铿等[7]的研究表明LMWH具有降低目前最强的缩血管物质血浆内皮素(ET)的作用。陆江斌等[8]把100例UAP患者随机分为常规组(硝酸异山梨酯，硝苯地平，阿司匹林，复方丹参注射液)和治疗组(在常规组治疗上加用LMWH)，结果显示临床症状改善的显效率和总有效率治疗组为82.1%、92.9%,常规组为54.6%、63.6%，差异显著(P<0.01),心电图改善总有效率分别为80.4%、50.0%(P<0.01)。丁晓梅等[9]对58例UAP患者的治疗对照显示：治疗组心绞痛发作频率减少，发作间隔时间延长，心电图及动态心电图显示心肌缺血明显减少；与对照组和治疗前比较，差异都极显著(P<0.01)，未见明显副作用。谢富兰教授等[10]研究证实：LMWH可通过降低血液黏度改善微循环，改善不稳定心绞痛的临床症状，出血副作用不明显。抗凝疗法诊治UAP是近年来兴起的一种有效方法，对严重心绞痛，尤其是心肌梗死的高凝状态有显著疗效，LMWH因不与血桨蛋白结合，有稳定的剂量效应和无出血副作用，所以，在急性冠状动脉缺血治疗中具有较大的潜力和应用价值。
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3 血液透析中的应用
血液透析(HD)中目前国内最普遍的抗凝剂是uFH，但在国外LMWH取代uFH较为普遍，因为uFH存在严重的出血倾向，且生物利用率低，个体差异大，易诱发血小板减少等副作用。国内外研究证实，与uFH相比，LMWH的半衰期较长，与AT-Ⅱ结合力不变甚至加强，使Fxa活性增加，对凝血酶Ixa,XIa抑制作用减弱，对血小板聚集功能影响较小，不明显增加出血危险性。出血并发症一直来是抗凝血疗法中的难题，uFH能达到充分抗凝血效果，同时作用时间短并增加出血危险性。尤其是伴活动性出血的尿毒症患者进行HD，uFH为禁忌。无肝素HD疗法需要较大血流量≥300ml/min,否则易造成体外循环中血凝，如：活动性出血或围手术期患者往往血压偏低，难于保证血流量的要求，导致无肝素HD失败[11]。随着新型抗凝剂LMWH的成功开发和广泛应用于临床，袁利等[12]对37例伴有活动性出血的急慢性肾功能衰竭者在HD中应用LMWH抗凝，结果显示体外循环凝血率LMWH组40u·kg-1明显低于uFH组60u·kg-1(p<0.01)；LMWH组无出血发生，uFH组有4例出血复发(p<0.05)。还有一些专家把LMWH与uFH作对照得出与上面一致的结论。故每次HD前，用LMWH单剂量静脉注射，安全有效，并能有效地保护复用透析率，增加透析器复用次数[15]。故LMWH是血透中的理想抗凝剂。
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4 肾病综合症的治疗
肾病综合症(NS)是以低蛋白症、高脂血症及严重水肿为特征的临床症候群，常伴有高凝状态和血栓形成。而血栓形成严重影响NS患者的预后，长期以来的uFH抗凝治疗NS虽有一定效果，但其副作用使uFH在NS中的应用受到很大限制。夏正坤等[16]报道36例NS病人，认为LMWH配合其它药物促使NS缓解，降低高凝状态，且无副作用，在NS中应用是安全有效的，可阻止病情恶化，减轻或减少血栓并发症的形成，是弥补uFH副作用的理想抗凝药物。
5 经皮冠状动脉成形术(PTCA)术后再狭窄的预防
PTCA术后再狭窄的发生率可达30-40%，其原因可能为PTCA术时，由于球囊扩张，血小板和凝血系统激活，产生大量血小板源生长因子等活性产物，刺激血管平滑肌细胞过度增生，并迁移沉积到内膜下及细胞间基质，导致术后冠脉再狭窄。LMWH可以抑制凝血酶生长，阻止血栓形成阻塞血管，还可直接作用于血管平滑肌细胞，抑制其增生，从而起到预防PTCA术后再狭窄的目的，这在PTCA的动物试验中已得到证实。然而也有临床研究未能证实，其原因可能与使用的剂量、方法等有关，其确切的临床效益有待于进一步研究、应用。
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LMWH具有抗凝、抗血栓的双重作用，又无出血副作用，在使用上安全方便，疗效显著，被认为能抑制冠状和外周动脉硬化的形成，对血栓起到治疗作用，在欧洲基本上取代了uFH。在国内，LMWH的用途还没有得到很好的开发与应用，结合临床实践，研制理想分子量及理想分子量分布的LMWH和超低分子量肝素的生产，具有广阔的发展前景。随着制药工业的迅速发展，LMWH口服和外用剂型的研制成功，LMWH的抗凝、抗血栓作用会更加突出，临床应用会更加广泛。
参考文献：
[1]张万忠,王云山,等.肝素降解和低分子量肝素的制备.中国生化药物杂志，2001，22(1)：48-51
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[5]吴蕙民,等.低分子肝素治疗进展型缺血性脑卒中(脑血栓)的临床研究.浙江临床医学,2001,3(1)17-18
[6]高润霖,陈在嘉.进一步提高对不稳定心绞痛的认识.中华心血管病杂志,1994,8:243
[7]吴铿,游海旭,等.低分子肝素对不稳定型心绞痛血浆内皮素的影响.中华现代应用药学,2001,18(4)322
[8]陆红斌,等.低分子肝素治疗不稳定型心绞痛56例.2001,20(3):154
[9]丁晓梅,范西真,等.低分子肝素治疗老年不稳定型心绞痛疗效观察.国外医学-心血管疾病分册,1999,26(3):173-174
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[10]谢富兰,郑泽琪,等.低分子肝素在不稳定心绞痛中的应用.江西医学院报,2000,40(4):67-69
[11]郑美芬,李晖.低分子量肝素单剂量注射法在急慢性肾功能衰竭伴出血倾向患者血透中的应用.中国现代应用药学,2001,18(4):326
[12]袁利,陈永华,等.低分子肝素钙在肾功能衰竭伴有出血病人血液透析中的应用.中国新药与临床杂志,2001,18(4):326
[13]吴彼德,沈长福,等.低分子量肝素防治血透中急慢性肾功能衰竭伴出血倾向的研究.临床内科杂志,1999,16(3):153
[14]潘健涛,叶家雄.低分子量肝素在血透析中的应用.中华泌尿外科,1997,18(7):462
[15]吴永贵,朱兰英,等.透析前注射单剂量低分子量肝素对透析器复用率的评价.安徽医科大学学报,2001,36(2):121-123
[16]夏正坤,刘光陵,等.低分子量肝素治疗36例肾病综合症合并凝状态的疗效观察.肾脏病与透析肾移植杂志,1999(8):442., http://www.100md.com