磺脲类在2型糖尿病治疗中的作用
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2004年7月18日，辉瑞制药有限公司在北京举办了“2型糖尿病患者多重危险因素的控制——最新研究趋势与治疗策略研讨会。”在本次会议上，国际著名糖尿病专家Mary Ann Banerji教授详细阐述了高血糖出现的原因，指出胰岛素缺乏是2型糖尿病起病的关键。对糖尿病缓解这一现象的成因进行了深入分析，认为强化血糖控制可以诱导2型糖尿病的缓解，而磺脲类药物具有保护β细胞功能的作用，并以大型临床研究为依据，论述了磺脲类药物单独和联合治疗2型糖尿病的疗效。
2型糖尿病的发病率在全球呈上升趋势，糖尿病还可导致多种并发症的发生，如每年有24000例糖尿病患者失明，82000例糖尿病患者截肢，心肌梗死的发病率是非糖尿病患者的2～4倍，抑郁症的发病率增加了2倍。有研究显示，HbA1c轻度升高也会明显增加心血管病的患病风险，糖耐量异常者的冠心病死亡率是正常糖耐量者的2倍。那么，患者出现高血糖的原因是什么？
胰岛素缺乏是代谢紊乱的关键
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在2型糖尿病确诊之前，很多患者都存在胰岛素抵抗。这种现象很早出现，并维持很长时间，但只有在β细胞功能出现障碍时才会出现代谢紊乱，诊断为2型糖尿病。
早在60年代，Bagdade就进行过一项研究，比较相同体重的糖尿病患者与非糖尿病者的胰岛素分泌情况。结果显示，无论是消瘦还是肥胖的糖尿病患者，胰岛素水平均低于同等体重的个体。该研究说明，无论患者有无胰岛素抵抗，胰岛素缺乏都是主要的代谢障碍，是2型糖尿病起病的关键。
β细胞功能的恢复和保护
当糖尿病患者在停止抗糖尿病治疗3个月后，空腹血糖仍<125 mg/dk，HbA1c≤6.2%，称为糖尿病缓解。这些患者通常没有明显的体重减轻，他们为什么会出现糖尿病缓解？这一现象给予了我们怎样的启示？
葡萄糖毒性和脂毒性 腹部脂肪的堆积造成脂肪分解率增加，使游离脂肪酸(FFA)水平升高，导致肝脏和肌肉组织中的FFA氧化增加，使葡萄糖利用降低及糖异生增加。增多的FFA作用在胰腺，降低胰岛素分泌。这些变化都将造成高血糖，尤其是空腹血糖的升高。
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脂毒性及其他原因导致的高血糖又会加重代谢障碍，使胰岛素分泌下降，肝脏FFA增多，葡萄糖输出增加，空腹血糖升高。肌肉对葡萄糖的利用下降，转运减少，造成胰岛素抵抗。这些代谢障碍交织在一起，相互作用，最终导致2型糖尿病。
β细胞功能的恢复 Kosaka等将高血糖患者随机分成3组：饮食控制组、磺脲类治疗组和胰岛素治疗组。比较3组患者治疗前后血浆胰岛素水平的变化。结果显示，各组患者在治疗后血糖均下降，同时胰岛素水平升高，3组升高幅度相似。研究者认为，胰岛素水平的升高是由于血糖下降造成β细胞功能改善，而与药物种类无关。动物模型研究亦显示，长期高能量饮食使实验动物的血糖持续升高，改用低能量饮食后，动物患糖尿病的比例明显下降。可见，去除葡萄糖毒性和脂毒性可以恢复β细胞功能，改善胰岛素抵抗。
低剂量格列吡嗪保护β细胞 很多人认为磺脲类药物可使β细胞功能衰竭，但研究发现，低剂量格列吡嗪可能具有保护β细胞功能的作用。研究者将2型糖尿病患者随机分为3组：低剂量格列吡嗪治疗组(1.25 mg/2.5 mg)、安慰剂组和不治疗组。结果如图1所示，格列吡嗪治疗组患者在相当长的时间内保持缓解状态，缓解比例和持续时间均明显好于安慰剂组和不治疗组。研究显示，恰当的治疗方法可以保护β细胞功能，使HbA1c保持在正常状态，维持更长缓解时间。
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图1 格列吡嗪延长2型糖尿病的缓解期
磺脲类药物的特性
磺脲类药物与SURs 磺脲类药物通过与KATP通道的亚单位——高亲和性磺脲类药物受体(SUR1)结合来促进胰岛素的分泌。KATP通道也存在于其他组织，包括2种亚单位：调节性SURs和内向整流K通道(KIR)。SURs具有3种同分异构体：SUR1、SUR2A和SUR2B。SUR1主要位于胰岛β细胞上，SUR2A位于心肌和骨骼肌细胞上，SUR2B位于平滑肌细胞上。这就使人们不禁怀疑磺脲类药物是否会与SUR2A和SUR2B结合，从而对心血管系统产生影响？
磺脲类药物与缺血预适应 在缺血缺氧状态下，心肌和血管平滑肌细胞上的KATP通道开放，使心肌收缩力减小，并减少能量消耗，但会增加心律失常的危险。体内短暂的心肌缺血可以使心脏更好地适应以后的缺血缺氧的发生，这种现象称为缺血预适应。缺血预适应通过使心肌短暂缺血和再灌注可以显著减少随后的长期缺血引起的组织坏死。但若磺脲类药物与SUR2A和SUR2B结合，将会导致KATP通道关闭，使缺血预适应消失。因此，磺脲类药物是否会与SUR2A和SUR2B结合成为问题的关键。体外结合研究显示，不同的磺脲类药物与SURs的结合力不同(见表1)。在临床应用情况下，格列吡嗪控释片(5 mg)产生的药物血浆总浓度为60 ng/mk，远远低于与SUR2A和SUR2B的结合浓度。格列本脲(5 mg)产生的总血浆浓度为104 ng/mk，与SUR2A和SUR2B的结合浓度接近。因此，在常规药物应用的情况下，格列吡嗪控释片不太可能与SUR2A和SUR2B结合，对缺血预适应无影响。
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表1 不同磺脲类药物与SURs的结合力不同
格列吡嗪控释片
格列本脲
50%结合SUR1(β细胞)
98 ng/mk
2.4
ng/mk
50%结合SUR2A(心脏/骨骼)
2500 ng/mk
143 ng/mk
50%结合SUR2B(平滑肌)
, http://www.100md.com
3568 ng/mk
133
ng/mk
磺脲类药物的应用
格列吡嗪单独治疗 2型糖尿病是一种β细胞进行性功能障碍的疾病。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)显示，无论是强化治疗还是一般治疗，患者血糖均呈进行性恶化，除非能够保护β细胞功能，否则不能阻止2型糖尿病的发展。UKPDS比较了饮食控制、磺脲类和二甲双胍治疗的患者在随访的6年间，β细胞功能的改变。发现饮食控制和二甲双胍治疗组的患者β细胞功能呈逐渐下降趋势，而服用磺脲类药物的患者，在治疗的第1年，β细胞功能有所上升，随后缓慢下降，但在治疗结束时，仍好于基线时的β细胞功能。总体上，磺脲类药物组的β细胞功能变化趋势好于二甲双胍组和饮食控制组。
UKPDS研究还比较了饮食控制、胰岛素、磺脲类和二甲双胍在9年随访期间对血糖控制的疗效。在最初的3年期间，胰岛素、磺脲类和二甲双胍的疗效相似，但至第9年，胰岛素和磺脲类药物对血糖控制的效果明显好于二甲双胍(P<0.001)。
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另一项为期15周的GEST研究显示，在随访期末，格列吡嗪控制片治疗组患者的空腹血糖与HbA1c水平显著低于安慰剂组，而且未出现明显低血糖症状或血糖<55 mg/dk。在安慰剂组，患者平均体重较基线下降2%，而格列吡嗪控释片组的患者体重增加不足1%。可见，格列吡嗪控释片对体重的影响不明显。GEST研究还观察了格列吡嗪控释片对脂蛋白的影响，发现格列吡嗪控释片可降低总胆固醇和甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白，对低密度脂蛋白无明显作用。
Testa等人的研究发现，格列吡嗪控释片还可通过改变HbA1c而改善患者生活质量(QOL)，如图2所示。随着HbA1c的下降，患者对包括生活、工作和一般情况在内的总体生活质量评价明显改善。
图2 格列吡嗪控释片改善生活质量
格列吡嗪联合治疗 UKPDS证实，在2型糖尿病诊断后9年内，为强化血糖控制而采取的各种单独治疗的失败与β细胞功能的进行性下降是一致的。无论何种降糖药，单药治疗常不能达到治疗目的，联合治疗可使血糖进一步改善。
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Cefaku等人进行的研究显示，格列吡嗪控释片与二甲双胍联合治疗，可使血糖进一步下降60 mg/dk左右，使HbA1c下降2.5%(从单独用药的10.09%降至联合用药的7.6%)。格列吡嗪控释片与二甲双胍联合治疗还可降低纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)和非酯化游离脂肪酸(NEFAs)水平，而且对体重的影响小。格列吡嗪控释片与阿卡波糖联用亦可进一步改善血糖水平，降低HbA1c。
结 论
◆2型糖尿病是一种以β细胞功能进行性下降及胰岛素缺乏为特点的疾病，许多患者同时伴有胰岛素抵抗。
◆β细胞功能缺陷并非一成不变，而是随时间而进展，但可以被调控。
◆格列吡嗪控释片具有良好的药代动力学，对心血管系统无明显影响。
◆格列吡嗪控释片的持续释放可促进胰岛素的分泌，降低血糖，改善血脂、PAI-1和NEFA，并可保护β细胞功能。短期和长期研究未发现体重增加。
◆联合治疗可使血糖进一步改善。
演讲者简介
1976年获得费城坦普尔大学医学博士学位，1998年至今为SUNY健康科学中心医学教授、Kings County 医院糖尿病中心主任。在内分泌专科及糖尿病领域有20多年的临床及研究经验。现为美国糖尿病学会、内分泌学会、医师协会和继续教育协会委员。在过去的几年中，曾就2型糖尿病相关内容举办过多次学术讲座。在国际多种期刊上发表学术论文40余篇，并参与了多本著作的撰写工作。, 百拇医药(美国SUNY健康科学中心 Mary Ann Banerji 2004年7月18日，辉瑞制药有限公司在北京举办了“2型糖尿)