SIRS患者脂蛋白与细胞因子相关性及其对预后影响的研究
孙仁华 杨向红 徐云祥
【关键词】 全身炎症反应综合征； 脂蛋白； 细胞因子； 预后
全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的病理生理特征为机体免疫细胞释放过量炎症介质，引发瀑布效应形成的全身炎性反应而对远隔器官造成损害(1)研究表明，血清脂蛋白对机体免疫炎症反应有调节功能(2)；而细胞因子介导的急症反应会影响机体脂质代谢(3)本研究旨在探讨SIRS患者血清脂蛋白水平与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平的相关性及其对预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料：将本院ICU 2001年10月—2002年9月收治的52例确诊为SIRS患者作为观察对象。SIRS诊断标准按照1991年ACCP/SCCM联席委员会制订的标准。年龄38~85岁，平均(54±22)岁；女性14例，男性38例；原发病：慢性阻塞性肺疾病21例，外科手术后15例，冠心病5例，脑出血、脑梗死4例，肿瘤3例，其他疾病4例。
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1.2 检测方法：于SIRS诊断成立当日留取患者血标本：①高密度脂蛋白(HDL)测定试剂盒由日本Vako公司生产；②低密度脂蛋白(LDL)测定试剂盒由美国博盛公司生产，采用直接法在Beckman自动生化仪上测定；③胆固醇(CH)和甘油三酯(TG)采用Beckman原装试剂由Beckman自动生化仪酶法测定；④TNF-α和IL-6用美国DPC公司生产的化学发光酶免疫分析试剂盒，在DPC公司的化学发光免疫分析仪(Immuliter)上测定。追踪所有患者的预后，分为发展为多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)组和非MODS组(即好转组)。MODS诊断按文献(4)标准。
1.3 统计学分析：使用SPSS10.0统计软件，相关分析用Spearman's秩相关分析，两组间比较用t检验。
2 结 果
2.1 SIRS时血清脂蛋白与TNF-α水平相关性分析(表1)：血清HDL、LDL与TNF-α水平均呈显著性负相关，而CH和TG与TNF-α无相关性。
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2.2 SIRS时血清脂蛋白与IL-6水平相关性分析(表2)：血清HDL、LDL、CH和TG与IL-6水平均呈一定程度负相关，但其相关性无显著意义。
2.3 血清脂蛋白与SIRS预后的相关性分析：由表3可见，不同预后的患者其SIRS时的脂蛋白水平有显著性差异。
3 讨 论
机体遭受严重打击后出现SIRS，是导致MODS的本质原因(1，5)，而肠道菌群移位或并发严重感染所释放的内毒素被认为是SIRS炎症介质的最重要触发因素。脂多糖(LPS)与脂多糖结合蛋白(LBP)形成的LPS-LBP复合物可以与单核-巨噬细胞表面的膜CD14抗原(mCD14)结合(6)并耦联细胞内Toll样受体(Tlr)，通过细胞信号转导机制启动基因的转录翻译，从而释放过量的细胞因子，作用于机体细胞造成广泛损伤(7)。TNF-α是炎症反应中激活细胞级联效应的关键介质(1)，在SIRS中较早出现并诱导“次级因子”IL-1、IL-6等的产生(8)多项在体和体外试验表明，脂蛋白如LDL、HDL、极低密度脂蛋白、乳糜颗粒可与LPS结合，竞争性阻碍LPS与LBP及mCD14的结合而使其失去了刺激单核-巨噬细胞产生细胞因子的能力(2，9)，体内升高的HDL和LDL可诱导mCD14下调(10)。本组资料显示，血清HDL、LDL与TNF-α水平均呈显著的负相关，提示脂蛋白可能通过上述机制抑制SIRS时TNF-α的释放，这与动物实验显示的富含胆固醇脂蛋白能对抗内毒素血症抑制细胞因子产生相一致(11)。Parker等(12)的研究表明，脂蛋白对LPS的结合能力与其含有的蛋白、CH、TG的成分和含量无关，而是以表面的磷脂成分与LPS的Lipid A区域结合。这一结论与本研究得出CH和TG与TNF-α水平的负相关无显著意义的结果相佐。血清HDL、LDL、CH和TG与IL-6水平虽均呈一定程度的负相关，但无显著性意义，可能因IL-6在SIRS的炎症介质网络反应中处于“次级因子”的位置，它的产生受TNF-α及其他炎症介质的调控，而更具有复杂性。本研究还显示，MODS组的HDL、LDL水平均显著低于非MODS组，说明脂蛋白水平与SIRS的预后有相关性。炎症反应早期是机体应激抗病的一种保护性反应，反应过度就发展为失控性炎症反应而导致MODS。炎症反应早期肝脏脂蛋白合成增加而代谢减少，从而可能通过前述机制来负反馈阻断炎症反应的链条(13)，而低水平的脂蛋白水平不能发挥其保护作用。多种疾病均可导致SIRS的发生，而MODS是SIRS的严重后果，病死率高，寻找反映SIRS预后的早期、方便指标是临床关注的问题。本研究结果初步提示，血清脂蛋白可能通过对内毒素的中和缓冲作用而减少细胞因子释放，其水平可能对SIRS的预后有一定的预测作用；而通过改善脂类代谢，逆转SIRS向MODS发展的病理生理过程的试验性治疗已有报道(10，12)。
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参考文献
1 Bone R C.Immunologic dissonance:a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome(MODS)(J).Ann Intern Med,1996，125:680-687
2 Feingold K R,Funk J L,Moser A H, et al,Role for circulating lipoproteins in protection from endotoxemia toxicity(J).Infect Immune,1995，63:2041-2046
3 Carpentier Y A,Scruel O.Changes in the concentration and composition of plasma lipoproteins during the acute phase response(J).Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2002,5:153-158.
, 百拇医药
4 Fry D E.Multiple organ dysfunction syndrome:past,present and future(J).Surg Infect(Larchnit),2000,1:155-163.
5 赵擎宇，张春玲，黄子通，等.重症败血症患者炎性介质水平对预后的影响(J).中国危重病急救医学，2001，13：671-674.
6 Ulevitch R I,Tobias P S.Recognization of gram-negative bacteria and endotoxin by the innate immune system(J).Curr Opin Imunol,1999,11:19-22.
7 Yan R B,Mark M R,Gray A, et al .Toll-like receptor-2 mediates lipopolysaccharides induced cellular signaling(J). Nature, 1998,395:284-288
, 百拇医药
8 张青,徐剑铖，毛宝龄,等.内毒素致伤大鼠肺组织TNF-α、IL-6的mRNA表达及NF-IL6活化研究(J).中国危重病急救医学，2001，13:523-526.
9 Flegel W A,Wolpl A,Mannel D M,et al.Inhibition of endotoxin induced activation of human monocytes by human lipoproteins(J).Infect Immune,1989,57:2237-2245.10 Pajkrt D,Dorar J E,Koster F,et al. Anti-inflammatory effects of reconstituted high-desensity lipoprotein during human endotoxemia(J) .J Exp Med, 1996,184:1601-1608.
11 Netea M G,Demacker P N,Kullberg B J,et al.Low-density lipoprotein receptor deficient mice are protected against lethal endotoxemia and severe gram-negative infections(J).J Clin Invest,1996,97:1366-1372.
, http://www.100md.com
12 Parker T S,Levine D M,Purith R, et al .Reconstituted high-density lipoprotein neutralizes gram-negative bacterial lipopolysaccharides in human whole blood(J).Infect Immun,1995,63:253-258.
13 Harris H W,Gosnell J E,Kumwenda Z L.The lipemia of sepsis: triglyceride-rich lipoproteins as agents of innate immunity(J).J Endotoxin Res,2000,6:421-430.
作者单位：310014 杭州，浙江省人民医院ICU
作者简介：李茜(1974-)，女(汉族)，山东省人，医学硕士，主治医师。, http://www.100md.com
【关键词】 全身炎症反应综合征； 脂蛋白； 细胞因子； 预后
全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的病理生理特征为机体免疫细胞释放过量炎症介质，引发瀑布效应形成的全身炎性反应而对远隔器官造成损害(1)研究表明，血清脂蛋白对机体免疫炎症反应有调节功能(2)；而细胞因子介导的急症反应会影响机体脂质代谢(3)本研究旨在探讨SIRS患者血清脂蛋白水平与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平的相关性及其对预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料：将本院ICU 2001年10月—2002年9月收治的52例确诊为SIRS患者作为观察对象。SIRS诊断标准按照1991年ACCP/SCCM联席委员会制订的标准。年龄38~85岁，平均(54±22)岁；女性14例，男性38例；原发病：慢性阻塞性肺疾病21例，外科手术后15例，冠心病5例，脑出血、脑梗死4例，肿瘤3例，其他疾病4例。
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1.2 检测方法：于SIRS诊断成立当日留取患者血标本：①高密度脂蛋白(HDL)测定试剂盒由日本Vako公司生产；②低密度脂蛋白(LDL)测定试剂盒由美国博盛公司生产，采用直接法在Beckman自动生化仪上测定；③胆固醇(CH)和甘油三酯(TG)采用Beckman原装试剂由Beckman自动生化仪酶法测定；④TNF-α和IL-6用美国DPC公司生产的化学发光酶免疫分析试剂盒，在DPC公司的化学发光免疫分析仪(Immuliter)上测定。追踪所有患者的预后，分为发展为多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)组和非MODS组(即好转组)。MODS诊断按文献(4)标准。
1.3 统计学分析：使用SPSS10.0统计软件，相关分析用Spearman's秩相关分析，两组间比较用t检验。
2 结 果
2.1 SIRS时血清脂蛋白与TNF-α水平相关性分析(表1)：血清HDL、LDL与TNF-α水平均呈显著性负相关，而CH和TG与TNF-α无相关性。
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2.2 SIRS时血清脂蛋白与IL-6水平相关性分析(表2)：血清HDL、LDL、CH和TG与IL-6水平均呈一定程度负相关，但其相关性无显著意义。
2.3 血清脂蛋白与SIRS预后的相关性分析：由表3可见，不同预后的患者其SIRS时的脂蛋白水平有显著性差异。
3 讨 论
机体遭受严重打击后出现SIRS，是导致MODS的本质原因(1，5)，而肠道菌群移位或并发严重感染所释放的内毒素被认为是SIRS炎症介质的最重要触发因素。脂多糖(LPS)与脂多糖结合蛋白(LBP)形成的LPS-LBP复合物可以与单核-巨噬细胞表面的膜CD14抗原(mCD14)结合(6)并耦联细胞内Toll样受体(Tlr)，通过细胞信号转导机制启动基因的转录翻译，从而释放过量的细胞因子，作用于机体细胞造成广泛损伤(7)。TNF-α是炎症反应中激活细胞级联效应的关键介质(1)，在SIRS中较早出现并诱导“次级因子”IL-1、IL-6等的产生(8)多项在体和体外试验表明，脂蛋白如LDL、HDL、极低密度脂蛋白、乳糜颗粒可与LPS结合，竞争性阻碍LPS与LBP及mCD14的结合而使其失去了刺激单核-巨噬细胞产生细胞因子的能力(2，9)，体内升高的HDL和LDL可诱导mCD14下调(10)。本组资料显示，血清HDL、LDL与TNF-α水平均呈显著的负相关，提示脂蛋白可能通过上述机制抑制SIRS时TNF-α的释放，这与动物实验显示的富含胆固醇脂蛋白能对抗内毒素血症抑制细胞因子产生相一致(11)。Parker等(12)的研究表明，脂蛋白对LPS的结合能力与其含有的蛋白、CH、TG的成分和含量无关，而是以表面的磷脂成分与LPS的Lipid A区域结合。这一结论与本研究得出CH和TG与TNF-α水平的负相关无显著意义的结果相佐。血清HDL、LDL、CH和TG与IL-6水平虽均呈一定程度的负相关，但无显著性意义，可能因IL-6在SIRS的炎症介质网络反应中处于“次级因子”的位置，它的产生受TNF-α及其他炎症介质的调控，而更具有复杂性。本研究还显示，MODS组的HDL、LDL水平均显著低于非MODS组，说明脂蛋白水平与SIRS的预后有相关性。炎症反应早期是机体应激抗病的一种保护性反应，反应过度就发展为失控性炎症反应而导致MODS。炎症反应早期肝脏脂蛋白合成增加而代谢减少，从而可能通过前述机制来负反馈阻断炎症反应的链条(13)，而低水平的脂蛋白水平不能发挥其保护作用。多种疾病均可导致SIRS的发生，而MODS是SIRS的严重后果，病死率高，寻找反映SIRS预后的早期、方便指标是临床关注的问题。本研究结果初步提示，血清脂蛋白可能通过对内毒素的中和缓冲作用而减少细胞因子释放，其水平可能对SIRS的预后有一定的预测作用；而通过改善脂类代谢，逆转SIRS向MODS发展的病理生理过程的试验性治疗已有报道(10，12)。
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参考文献
1 Bone R C.Immunologic dissonance:a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome(MODS)(J).Ann Intern Med,1996，125:680-687
2 Feingold K R,Funk J L,Moser A H, et al,Role for circulating lipoproteins in protection from endotoxemia toxicity(J).Infect Immune,1995，63:2041-2046
3 Carpentier Y A,Scruel O.Changes in the concentration and composition of plasma lipoproteins during the acute phase response(J).Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2002,5:153-158.
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4 Fry D E.Multiple organ dysfunction syndrome:past,present and future(J).Surg Infect(Larchnit),2000,1:155-163.
5 赵擎宇，张春玲，黄子通，等.重症败血症患者炎性介质水平对预后的影响(J).中国危重病急救医学，2001，13：671-674.
6 Ulevitch R I,Tobias P S.Recognization of gram-negative bacteria and endotoxin by the innate immune system(J).Curr Opin Imunol,1999,11:19-22.
7 Yan R B,Mark M R,Gray A, et al .Toll-like receptor-2 mediates lipopolysaccharides induced cellular signaling(J). Nature, 1998,395:284-288
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8 张青,徐剑铖，毛宝龄,等.内毒素致伤大鼠肺组织TNF-α、IL-6的mRNA表达及NF-IL6活化研究(J).中国危重病急救医学，2001，13:523-526.
9 Flegel W A,Wolpl A,Mannel D M,et al.Inhibition of endotoxin induced activation of human monocytes by human lipoproteins(J).Infect Immune,1989,57:2237-2245.10 Pajkrt D,Dorar J E,Koster F,et al. Anti-inflammatory effects of reconstituted high-desensity lipoprotein during human endotoxemia(J) .J Exp Med, 1996,184:1601-1608.
11 Netea M G,Demacker P N,Kullberg B J,et al.Low-density lipoprotein receptor deficient mice are protected against lethal endotoxemia and severe gram-negative infections(J).J Clin Invest,1996,97:1366-1372.
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12 Parker T S,Levine D M,Purith R, et al .Reconstituted high-density lipoprotein neutralizes gram-negative bacterial lipopolysaccharides in human whole blood(J).Infect Immun,1995,63:253-258.
13 Harris H W,Gosnell J E,Kumwenda Z L.The lipemia of sepsis: triglyceride-rich lipoproteins as agents of innate immunity(J).J Endotoxin Res,2000,6:421-430.
作者单位：310014 杭州，浙江省人民医院ICU
作者简介：李茜(1974-)，女(汉族)，山东省人，医学硕士，主治医师。, http://www.100md.com