细菌发生抗药性的处理
抗生素自发明以来。其有效控制细菌感染是有目共睹的，然而曾几何时细菌不甘于环境的屈服，也快速的对许多当初有效的药物产生抗药性。如StaphylOCOCCUS aUreus产生β lactamase，使得许多住院病人对Penicillin无效。因此新型抗生素的发明是当务之急。不幸的是，新型抗牛素的发明无法跟上细菌抗药性的脚步。
当越多细菌抗药性的机转报告和由许多流行病学资料，可以知道细菌亦有许多武器来对付抗生素。单一基因的突变可以产生抗药性，但不会改变细菌的致病性和活力；抗肺结核药物中的Streptomycin就属这类。理论上要处理这类抗药性，可藉由合并其它类药物，给予足够的药量与天数就可治愈感染，但目前全世界许多Mycobacterium tu berculosis对多种抗生素产生抗药性，上述的方法似乎就不适用于这种情况。另外的例子是细菌改变DNA的Topoisomerase，使得对 Staphylococcus、 Pseudomonasaeruginosa对Fluoroquinolone产生抗药性。
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不过较引人注意的是细菌会利用外在的基因来产生抗药性，如Pneumococci和Meningococci会将外来的DNA编入自己的染色体。这些外来的基因可藉由可转移的Plasmid或可移动Transposon将基因载人、然后Plasmid或Tvansposon会与细菌结合。再将基因转入细菌的染色体。Transposon是一段可移动的DNA，它可以进入细菌染色体的任何一处、或移入Plasmid、或转入噬菌体内的DNA。
许多控制“抗药性”的基因早已存于自然界中，因此它会干扰许多临床上许多抗生素的使用。抗生素又因可使用于人类、动物、或农业上，这种情形使得产生抗药性的菌种会四处蔓延，再加上许多国家抗生素不需要医师的处方就可以自由买卖。美国感染控制中心指出，医师在治疗中耳炎、鼻窦炎、或其它感染时，处方广效抗生素有增加的情形；免疫功能不全或住加护病房的病人，因为大量处方抗生素，使得院内感染的菌种对许多抗生素有抗药性。
我们目前陷入两难的困境是抗药菌种快速的增加，而对多种抗生素发生抗药性菌种的新抗生素，却迟迟还未发明。广效β lactnmnse引起的抗药性
, 百拇医药
β lactam类抗生素发生抗药性是源自于lactamase有较好的抑制能力，但有报告指出细菌对这些β lactamase抑制剂产生抗药性是源自于β lactamasG的突变或生产过量或产生广效β laCtamase(Extended spec trum p lactamase)。对Penlcillin产生抗药性的Pneumococ
在1940年代、所有Streptococcuspneumonia都对Penicillin有效。 Penicillin的浓度0 1 ug/ml不只能抑制细菌的生长；同时可快速溶解细菌。但1970年代Penicil lin最低抑菌浓度要达到4 8ug/ml，接着S.pneumonia对Penicillin的抗药性已经是遍及全世界，但更伤脑筋的是对Penicillin产生抗药性的菌种，同样也对其它抗生素如 Erythromycin、 Tetracycline、Chloramphenicol、 Trimethoprim Sulfamethoxazole产生抗药性。
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Pneumococcal对PeniCillin或β lactam类抗生素的抗药机转包括改变细菌合成细胞壁上会与Penicillin结合的蛋白质，这项改变会减少细菌对Penicillin的亲合力。这些会改变Penicillin结合的蛋白质(Penicillin binding protein)，我们称为“Mosaic”意指它是由原来Pneumococal DNA与可能对Penicillin有抗药性的Viridans streptococ cus的DNA所组成的。广效Cephalosporin和 Carbapenems则对PenicillinG已产生抗药性的菌株还有效。 Pneumococci可以很容易经由呼吸的飞沫感染，它可以经由病人传给医护人员，医护人员可能成为Pneumo coccal pneumonia的携带者，再传给住院中没有这株抗药性细菌感染的病人。Pneumo cocci最常以肺炎的姿态出现，其次在脑膜炎也很常见。
对Penicillin产生抗药性的Pneumonia，其毒性亦没有减低之势，这时疫苗的使用与适当药物的治疗是同等重要。就公共卫生的立场，疫苗的注射是可以减少许多老年人与儿童Pneumococci肺炎的发生率。
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当病人感染对Penicillin有抗药性的Pneumococcal脑膜炎时， Penlcillin穿透脑脊髓的能力不佳。致使它无法达到有效的治疗浓度。毫无疑问对这种病人Ampicillin与Penicillin都有治疗失败的报告，这时Cefotaxime和Ceftriaxone对于这类感染是首选药物，然而这些药物亦有失败报告。许多专家建议、当Penicillin的最低抑菌浓度(MIC)大于1.0ug/ml可加入Vancomycin。
对于成年人的Pneumococcal脑膜炎，Corticosteroid治疗的价值还有争议。但在儿童的Pneumococcal脑膜炎， Corticoster oid可以减少感染后神经后遗症的机率。
在动物实验中指出Corticosteroid会抵消Vancomycin加上 Ceftriaxone对Peni cillin有抗药性的Pneumococci有协同杀菌作用。
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Vancomycin产生抗药性的EnterocoCci
Enterococci是目前院内感染最常见的菌种。它目前是美国在尿道与伤口感染的第二位；院内菌血症的第三位。它是经由基因突变或接受从Plasmid或Transposons转入外来基因。大部份Enterococci对p lactam或Glycopeptide类抗生素的杀菌能力会产生耐性。对处理严重Enterococci感染、如心内膜炎、脑膜炎必需合并 p lactam或Aminoglycoside3一起的协同作用。如果两类药物的一类有抗药性、则其作用会无效。
目前对高浓度的Aminoglycosides产生抗药性的Enterococci几乎有50%。
许多 Enterococcus faecium是因为Penicillin对细菌的细胞壁上Penicillin结合蛋白的亲和力过低而产生抗药性。直至目前为止， Vancomycin是唯一对许多种药物有抗药性的Enterococci感染的有效治疗药物。
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Vancomycin的临床使用已超过30年、而且没有什么抗药性发生。 Teicoplasnin是另一种Glycopeptide抗生素，它可用于Methicillinresistant staphylococci和其它革兰氏阳性菌。这些药物广泛用于预防和治疗以上细菌所引起的感染。口服Vancomycin吸收很差，它只用来治疗Clostridium difficile引起的结肠炎。
美国感染控制中心指出Vancomycin的抗药性在1989年是0.5%，而在1995年有10%。6年之间增加了20倍之多。报告同时指出，抗药性多发生于加护病房。一旦发生Enterococci对Vancomycin抗药性的菌血症，其死亡率高达50%，通常这种病人都有住院时间过长、伴随其它疾病、使用过多种抗生素、暴露于某些特定抗生素(包括广效抗生素或静脉注射或口服Vancomycin)的特性。在实验室发现Glycopeptide类抗生素产生抗药性的Enterococci可以传至其它G(十)细菌，包括Streptococci、 Listeriamonocytogenes和 Staphylococcus aureus。
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尽管有许多方法被用来治疗Glycopeptide resistant enterococci，但临床体内或体外的研究鲜少有清楚的结论。事实上，我们只是很狼狈的知道。Enterococci抗药菌株是源自于细菌的突变和接受外来的基因所造成的，而且它可能对所有的抗生素都无效。
因为目前的研究有限，所能收集到治疗建议在表一。
结论
G( )细菌会产生“广效p lactamase,Pneumococci对Penicillin产生抗药性、 En terococci对Vancomycin产生抗药性。就这三类细菌所发生抗药性的机转就令人叹为观止。藉由细菌抗药性的了解可以帮助我们更有效使用现存的抗生素、减少抗药性的发生、提供对多种药物有抗药性的菌种最有利的治疗、及预防感染。
总括来说即将来临的21世纪，事实上我们并没有更好的武器来面对现存的细菌。细菌可以产生B lactamase，它可以有效溶解 Cephalosporin结构上的 B lactam环。
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改变 Cephalosporin的结构成为Cephamycin类，有 Cefoxitin、 Cefotetan，它们对Plasmid产生的B lactamase有抵制作用。另外新型广效的 Cephalosphorin有Ceftazidime、 Cefotaxi me、 Aztreonam，它们对p lactamase亦有较好的稳定性。因为它们有较好的安全性、有效性、药物动力学而被广泛使用。
ClaVUlanic acid、 Sulbactam。Tazobactam是β lactamase的抑制剂，它常与β lactam类抗生素并用。一般而言Clavulanic acid， Tazobactam对广效β一
1. HaWard SG，Robert CM.Antimicrobial drug resistance.N Engl J Medl996；335： 1445一1453，2， Paris MM，Hickey SM，Uscher MI，Shelton S，Olsen KD，McCracken GH Jr.Effect of dexamethasone on therapy or experimental penicillin and cephalosproin resistant pneumoccal menlngitis.Antimicrob Agents Chemotherl994；38：1320 4.
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3. MUrray BE，Moellering RC jr.Patterns and mechanisms of antibiotic resistance.Med Cli NOrth Am 1978;62：899 923，对药物产生桔抗的菌种 治疗或预防方法 建议ESBL G(一)PRSPCarbapenemsp lactam+p lactamase inhibi tor combination Fluoroquinolone，Aminoglycosides， Trimethoprim sulfamethoxazole(预防与感控)必须谨慎使用 EXtended spectrum cephalosporin隔离感染病人，对于院内高危险区，要小心监视 Penicillin EXtended spectrum Cephalosporin Carbapenems Rifampin Clindamvcin 23一Valent vaccine是首选药物也许会有效[但剂量要高]如果细菌敏感度有效可考虑一但有抗药性，则前述的药物都会有抗药性。一但发生多种药物抗药性，马上限制其它抗生素的使用。对于肺炎，给予高剂量静脉注射，除非菌种抗药性极高。对大部分PRSP有效，但脑膜炎除外，口服p lactam对中耳炎较差。很有效(Imipenem不用于脑膜炎)对于脑膜炎可当辅助用药可用于中耳炎(如果细菌敏感度试验有效)可用于预防PRSP的感染，可施打于65岁以上与2岁以上儿童，这群人易发生严重Pneu mococcal感染。对药物产生拮抗的菌类种治疗或预防方法建议VREAmpicillin or Penicillin十Aminoglycosides Teicoplanin β lactam+GlycopeptideChloramphenicol，Rifampin Fluoroquinolone，Tetracycline Nitrofurantoin(预防与感控)谨慎使用 Vancomycin选择好的细菌敏感性测试方法。隔离病人监视抗生素对院内Enteroccal的细菌敏感性对Enterococcal感染是首选药物但许多VRE对Peniciuin or Aminoglycosides已产生抗药性与Aminoglycosides并用。对抗药性不高的VRE也许会有效。也许有一些效果，但也可能产生抗药性。对敏感性试验报告有效时，可考虑，但只有抑菌效果。可用于敏感性试验报告有效的尿道染，包括注射与口服特别是可以测出Glycopeptide的抗药程度(如中度或低度)ESBL denotes extented spectrum p lactamase， PRSP penicillin resistant streptococcus pneumonla，VRE Vancomvcin resistant enterococci., 百拇医药
当越多细菌抗药性的机转报告和由许多流行病学资料，可以知道细菌亦有许多武器来对付抗生素。单一基因的突变可以产生抗药性，但不会改变细菌的致病性和活力；抗肺结核药物中的Streptomycin就属这类。理论上要处理这类抗药性，可藉由合并其它类药物，给予足够的药量与天数就可治愈感染，但目前全世界许多Mycobacterium tu berculosis对多种抗生素产生抗药性，上述的方法似乎就不适用于这种情况。另外的例子是细菌改变DNA的Topoisomerase，使得对 Staphylococcus、 Pseudomonasaeruginosa对Fluoroquinolone产生抗药性。
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不过较引人注意的是细菌会利用外在的基因来产生抗药性，如Pneumococci和Meningococci会将外来的DNA编入自己的染色体。这些外来的基因可藉由可转移的Plasmid或可移动Transposon将基因载人、然后Plasmid或Tvansposon会与细菌结合。再将基因转入细菌的染色体。Transposon是一段可移动的DNA，它可以进入细菌染色体的任何一处、或移入Plasmid、或转入噬菌体内的DNA。
许多控制“抗药性”的基因早已存于自然界中，因此它会干扰许多临床上许多抗生素的使用。抗生素又因可使用于人类、动物、或农业上，这种情形使得产生抗药性的菌种会四处蔓延，再加上许多国家抗生素不需要医师的处方就可以自由买卖。美国感染控制中心指出，医师在治疗中耳炎、鼻窦炎、或其它感染时，处方广效抗生素有增加的情形；免疫功能不全或住加护病房的病人，因为大量处方抗生素，使得院内感染的菌种对许多抗生素有抗药性。
我们目前陷入两难的困境是抗药菌种快速的增加，而对多种抗生素发生抗药性菌种的新抗生素，却迟迟还未发明。广效β lactnmnse引起的抗药性
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β lactam类抗生素发生抗药性是源自于lactamase有较好的抑制能力，但有报告指出细菌对这些β lactamase抑制剂产生抗药性是源自于β lactamasG的突变或生产过量或产生广效β laCtamase(Extended spec trum p lactamase)。对Penlcillin产生抗药性的Pneumococ
在1940年代、所有Streptococcuspneumonia都对Penicillin有效。 Penicillin的浓度0 1 ug/ml不只能抑制细菌的生长；同时可快速溶解细菌。但1970年代Penicil lin最低抑菌浓度要达到4 8ug/ml，接着S.pneumonia对Penicillin的抗药性已经是遍及全世界，但更伤脑筋的是对Penicillin产生抗药性的菌种，同样也对其它抗生素如 Erythromycin、 Tetracycline、Chloramphenicol、 Trimethoprim Sulfamethoxazole产生抗药性。
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Pneumococcal对PeniCillin或β lactam类抗生素的抗药机转包括改变细菌合成细胞壁上会与Penicillin结合的蛋白质，这项改变会减少细菌对Penicillin的亲合力。这些会改变Penicillin结合的蛋白质(Penicillin binding protein)，我们称为“Mosaic”意指它是由原来Pneumococal DNA与可能对Penicillin有抗药性的Viridans streptococ cus的DNA所组成的。广效Cephalosporin和 Carbapenems则对PenicillinG已产生抗药性的菌株还有效。 Pneumococci可以很容易经由呼吸的飞沫感染，它可以经由病人传给医护人员，医护人员可能成为Pneumo coccal pneumonia的携带者，再传给住院中没有这株抗药性细菌感染的病人。Pneumo cocci最常以肺炎的姿态出现，其次在脑膜炎也很常见。
对Penicillin产生抗药性的Pneumonia，其毒性亦没有减低之势，这时疫苗的使用与适当药物的治疗是同等重要。就公共卫生的立场，疫苗的注射是可以减少许多老年人与儿童Pneumococci肺炎的发生率。
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当病人感染对Penicillin有抗药性的Pneumococcal脑膜炎时， Penlcillin穿透脑脊髓的能力不佳。致使它无法达到有效的治疗浓度。毫无疑问对这种病人Ampicillin与Penicillin都有治疗失败的报告，这时Cefotaxime和Ceftriaxone对于这类感染是首选药物，然而这些药物亦有失败报告。许多专家建议、当Penicillin的最低抑菌浓度(MIC)大于1.0ug/ml可加入Vancomycin。
对于成年人的Pneumococcal脑膜炎，Corticosteroid治疗的价值还有争议。但在儿童的Pneumococcal脑膜炎， Corticoster oid可以减少感染后神经后遗症的机率。
在动物实验中指出Corticosteroid会抵消Vancomycin加上 Ceftriaxone对Peni cillin有抗药性的Pneumococci有协同杀菌作用。
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Vancomycin产生抗药性的EnterocoCci
Enterococci是目前院内感染最常见的菌种。它目前是美国在尿道与伤口感染的第二位；院内菌血症的第三位。它是经由基因突变或接受从Plasmid或Transposons转入外来基因。大部份Enterococci对p lactam或Glycopeptide类抗生素的杀菌能力会产生耐性。对处理严重Enterococci感染、如心内膜炎、脑膜炎必需合并 p lactam或Aminoglycoside3一起的协同作用。如果两类药物的一类有抗药性、则其作用会无效。
目前对高浓度的Aminoglycosides产生抗药性的Enterococci几乎有50%。
许多 Enterococcus faecium是因为Penicillin对细菌的细胞壁上Penicillin结合蛋白的亲和力过低而产生抗药性。直至目前为止， Vancomycin是唯一对许多种药物有抗药性的Enterococci感染的有效治疗药物。
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Vancomycin的临床使用已超过30年、而且没有什么抗药性发生。 Teicoplasnin是另一种Glycopeptide抗生素，它可用于Methicillinresistant staphylococci和其它革兰氏阳性菌。这些药物广泛用于预防和治疗以上细菌所引起的感染。口服Vancomycin吸收很差，它只用来治疗Clostridium difficile引起的结肠炎。
美国感染控制中心指出Vancomycin的抗药性在1989年是0.5%，而在1995年有10%。6年之间增加了20倍之多。报告同时指出，抗药性多发生于加护病房。一旦发生Enterococci对Vancomycin抗药性的菌血症，其死亡率高达50%，通常这种病人都有住院时间过长、伴随其它疾病、使用过多种抗生素、暴露于某些特定抗生素(包括广效抗生素或静脉注射或口服Vancomycin)的特性。在实验室发现Glycopeptide类抗生素产生抗药性的Enterococci可以传至其它G(十)细菌，包括Streptococci、 Listeriamonocytogenes和 Staphylococcus aureus。
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尽管有许多方法被用来治疗Glycopeptide resistant enterococci，但临床体内或体外的研究鲜少有清楚的结论。事实上，我们只是很狼狈的知道。Enterococci抗药菌株是源自于细菌的突变和接受外来的基因所造成的，而且它可能对所有的抗生素都无效。
因为目前的研究有限，所能收集到治疗建议在表一。
结论
G( )细菌会产生“广效p lactamase,Pneumococci对Penicillin产生抗药性、 En terococci对Vancomycin产生抗药性。就这三类细菌所发生抗药性的机转就令人叹为观止。藉由细菌抗药性的了解可以帮助我们更有效使用现存的抗生素、减少抗药性的发生、提供对多种药物有抗药性的菌种最有利的治疗、及预防感染。
总括来说即将来临的21世纪，事实上我们并没有更好的武器来面对现存的细菌。细菌可以产生B lactamase，它可以有效溶解 Cephalosporin结构上的 B lactam环。
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改变 Cephalosporin的结构成为Cephamycin类，有 Cefoxitin、 Cefotetan，它们对Plasmid产生的B lactamase有抵制作用。另外新型广效的 Cephalosphorin有Ceftazidime、 Cefotaxi me、 Aztreonam，它们对p lactamase亦有较好的稳定性。因为它们有较好的安全性、有效性、药物动力学而被广泛使用。
ClaVUlanic acid、 Sulbactam。Tazobactam是β lactamase的抑制剂，它常与β lactam类抗生素并用。一般而言Clavulanic acid， Tazobactam对广效β一
1. HaWard SG，Robert CM.Antimicrobial drug resistance.N Engl J Medl996；335： 1445一1453，2， Paris MM，Hickey SM，Uscher MI，Shelton S，Olsen KD，McCracken GH Jr.Effect of dexamethasone on therapy or experimental penicillin and cephalosproin resistant pneumoccal menlngitis.Antimicrob Agents Chemotherl994；38：1320 4.
, http://www.100md.com
3. MUrray BE，Moellering RC jr.Patterns and mechanisms of antibiotic resistance.Med Cli NOrth Am 1978;62：899 923，对药物产生桔抗的菌种 治疗或预防方法 建议ESBL G(一)PRSPCarbapenemsp lactam+p lactamase inhibi tor combination Fluoroquinolone，Aminoglycosides， Trimethoprim sulfamethoxazole(预防与感控)必须谨慎使用 EXtended spectrum cephalosporin隔离感染病人，对于院内高危险区，要小心监视 Penicillin EXtended spectrum Cephalosporin Carbapenems Rifampin Clindamvcin 23一Valent vaccine是首选药物也许会有效[但剂量要高]如果细菌敏感度有效可考虑一但有抗药性，则前述的药物都会有抗药性。一但发生多种药物抗药性，马上限制其它抗生素的使用。对于肺炎，给予高剂量静脉注射，除非菌种抗药性极高。对大部分PRSP有效，但脑膜炎除外，口服p lactam对中耳炎较差。很有效(Imipenem不用于脑膜炎)对于脑膜炎可当辅助用药可用于中耳炎(如果细菌敏感度试验有效)可用于预防PRSP的感染，可施打于65岁以上与2岁以上儿童，这群人易发生严重Pneu mococcal感染。对药物产生拮抗的菌类种治疗或预防方法建议VREAmpicillin or Penicillin十Aminoglycosides Teicoplanin β lactam+GlycopeptideChloramphenicol，Rifampin Fluoroquinolone，Tetracycline Nitrofurantoin(预防与感控)谨慎使用 Vancomycin选择好的细菌敏感性测试方法。隔离病人监视抗生素对院内Enteroccal的细菌敏感性对Enterococcal感染是首选药物但许多VRE对Peniciuin or Aminoglycosides已产生抗药性与Aminoglycosides并用。对抗药性不高的VRE也许会有效。也许有一些效果，但也可能产生抗药性。对敏感性试验报告有效时，可考虑，但只有抑菌效果。可用于敏感性试验报告有效的尿道染，包括注射与口服特别是可以测出Glycopeptide的抗药程度(如中度或低度)ESBL denotes extented spectrum p lactamase， PRSP penicillin resistant streptococcus pneumonla，VRE Vancomvcin resistant enterococci., 百拇医药