肌阵挛性小脑协调不能研究进展
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2004年8月15日
肌阵挛性小脑协调不能(dyssynergia cerebellaris myoclonica)是以肌阵挛、癫痫、小脑性共济失调为特征的临床综合征。又称Ramsay Hunt综合征(RHS)[1]。
一、定义与命名
1921年Hunt在题为“肌阵挛性小脑协调不能——原发性齿状核萎缩”的文章中描述4例散发病例和1对孪生兄弟。这对孪生兄弟于儿童早期的表现类似Friedreich共济失调，在30岁左右出现肌阵挛和癫痫，其中1例36岁死亡，尸检显示脊髓小脑束和后索变性，齿状核萎缩，小脑上脚变细。因此，Hunt认为肌阵挛和小脑性共济失调有特殊的关系，并推断小脑齿状核系统的原发性萎缩是肌阵挛和小脑性共济失调的病理基础，随后，以Ramsay Hunt命名的许多相似病例也相继被报道。然而，关于RHS是作为一个疾病的实体，还是一个综合征，一直是近期争论的焦点[2-6]，临床上人们很难将其与进行性肌阵挛性癫痫(progressive myoclonic epilepsy， PME)中的一种类型——Unverrich-Lundborg病相区分，它们是否属于同一种病尚不清楚。1990年，Marseille协作小组将RHS分成两大类，即PME和进行性肌阵挛性共济失调(progressive myoclonic ataxia， PMA)[5，6]。PME是指肌阵挛伴有癫痫发作和进行性神经功能衰退，如轻度共济失调和痴呆。PMA是指肌阵挛、进行性小脑性共济失调，癫痫发作并不频繁[6]。
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二、病理及病理生理
病因不明，与遗传有关，Hunt对1例肌阵挛伴小脑性共济失调病人进行尸检时发现小脑齿状核原发性萎缩，小脑上脚变细；其他小脑结构，皮层、橄榄小脑系统和桥脑小脑系统均完好，最早提出小脑齿状核及传出系统是肌阵挛和小脑性共济失调的病理基础[1，5]。1994年，Kobayashi等[7]的1例RHS尸检病理报道显示额叶白质脱髓鞘、皮层下纤维胶质细胞显著增生，齿状核和下橄榄核呈凝块样变性，骨骼肌没有不整红边纤维(RRF)，也认为肌阵挛和共济失调与齿状核的凝块样变性密切相关。新小脑和齿状核传出系统与保持肢体的姿势，尤其是近端关节通过远端手指操作来调整姿势有关，因而可以说明肌阵挛为什么发生于体位变化和运动时。也有人认为肌阵挛是由于与运动有关的感觉(如声音、视觉和躯体感觉)诱发运动的一种过激反应，正常人感觉传入很快，经中枢神经系统处理后引起肌肉兴奋，而小脑的核团是通过丘脑腹外侧核与皮层联系来调节运动，齿状核病变使感觉传入到运动皮层兴奋的时程缩短[8]。
, http://www.100md.com 有人发现，损害猴的齿状核及其传出通路时可得到由破坏病灶引起的共济失调和意向性震颤，由刺激病灶引起的运动过度和肌阵挛，由于齿状核中的各个区域可能与大脑皮层不同的运动区域有联系，因此齿状核的不同核团受到刺激放电引起不同部位的肌阵挛，肌阵挛并不是齿状核严重的急性损害所致，而是慢性刺激所致。
三、临床特征
RHS多在7～21岁发病，可发生于同一家族中，男女均可发病，为常染色体显性遗传外显不全或常染色体隐性遗传，故散发居多。突出表现为动作性肌阵挛、癫痫发作和小脑性共济失调。肌阵挛表现为短暂的、突发的、无规律性的肌肉收缩，可以是全身的或局限于一组或多组肌群，无意识丧失，对运动、光、声音刺激很敏感，体位改变、睡眠和情绪变化均可使其发作或加重，可能是与运动有关的感觉刺激的一种过激反应，偶尔可以出现全身强直阵挛性发作，但并不频繁。肌阵挛常和小脑性共济失调并存，表现为构音不清、意向性震颤、辨距不良等，共济失调可先与肌阵挛或在肌阵挛数年后出现小脑症状，早期可能由于小脑症状较轻而被肌阵挛所掩盖。多数无智能减退或轻度的认知障碍。本病进展缓慢，不影响寿命。
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四、临床表现类似RHS的疾病
较常见的有：Unverricht-Lundborg病(亦称波罗的海肌阵挛)，Lafora体病，神经元蜡样褐脂质沉积症，线粒体脑肌病MERRF型，Sialidosis病(樱桃红斑肌阵挛综合征)[9]。
较少见的有:Gaucher病;GM2神经节苷脂沉积症，生物素反应性脑病，运动性肌阵挛-肾脏损害综合征，齿状核红核-苍白球丘脑底核萎缩，Ekbom综合征(PME、痴呆、脂肪瘤、骨骼畸形)，May-White综合征(PME、听力丧失、共济失调)等。
所有这些疾病都有独特的生化及病理改变，亦具有不同的遗传学特征，如线粒体脑肌病MERRF型属母系遗传，由于线粒体的结构和功能异常所致，可伴有血及脑脊液乳酸和丙酮酸水平增高，肌活检可见RRF纤维，目前已有人证实其基因突变的位点位于线粒体DNA的tRNALysA-G8344上[9，10]。Unverricht-Lundborg病肌阵挛较突出，生化及病理无异常，而Lafora体病智能减退较明显，肌阵挛较轻，脑电图显示特征性枕叶癫痫波释放，脑、肝、骨骼肌、皮肤活检可见Lafora小体，神经元蜡样脂褐质沉积症与脂肪酸过氧化酶缺乏有关，Sialidosis病的病因是α-N-乙酰神经胺酶和β-半乳糖苷酶缺乏，Gaucher病是由于葡萄糖脑苷酶缺乏等所致。由于上述疾病都可以引起肌阵挛和共济失调，临床上很难将RHS与上述疾病区分开来，特别是Unverricht-Lundborg的诊断标准[5](6～15岁起病，表现肌阵挛、强直-阵挛发作、特征性脑电图改变，呈进行性)与RHS基本相同。Marsden等研究了30例过去诊断为RHS的病人，对其中13例进行肌活检，5例证实为线粒体脑肌病，而相当一部分人病因不明，其中4例符合Unverricht-Lundborg的诊断标准，故我们认为，RHS不能作为一个独立的疾病实体存在，而是一个临床综合征，可以由多种原因引起，临床医生也不能把RHS作为最后诊断，而应从多方面排出上述疾病。
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五、电生理改变
脑电图改变虽无特异性，但脑电图的研究有助于揭示RHS的病变范围和类型，脑电图上可见到广泛或散在的棘波、多棘波、多棘慢波暴发，多为双侧，可被光刺激诱发，RHS不同的脑电图改变可能反映不同的病因[8]。Bergamaso等发现，RHS病人的睡眠时快速眼动睡眠消失，说明睡眠周期被破坏，并伴全身性肌阵挛发作，脑电图上快速眼动睡眠阶段被阵发的棘波代替，经椎动脉注射异戊巴比妥可暂时抑制棘波，表明小脑和脑干在疾病的发生和发展过程中起作用。Benassi等发现快速眼动睡眠、睡眠波、K-复合波和高尖波均减少。而Tassinari等[11]发现10例RHS病人的结果却与之相反，所有病人的睡眠周期保留完好。清醒时可见4～5周期/秒的棘波，肌阵挛发作时肌电图可见肌阵挛波，同时脑电图上也可见棘波。Kunesch等观察发现，当RHS病人手指受到刺激时，在感觉运动皮层可记录到巨大的皮层电位，从手指受到刺激至肌阵挛出现的潜伏期明显延长。
六、临床诊断
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RHS诊断主要依靠临床特征，并且排除有关疾病。诊断要点：(1)7～21岁发病，有家族遗传史，也可散发；(2)临床特征:肌阵挛、小脑性共济失调，可伴有癫痫发作，但不频繁；(3)脑电图显示特征性的棘波、多棘波、棘慢波暴发。体感诱发电位可见巨大的皮层电位；(4)排除其他疾病:线粒体脑肌病、Sialidosis病、神经节蜡样脂褐质沉积症、Lafore体病、Gaucher病等。
七、治疗及预后[12]
对本病的治疗主要是针对肌阵挛，安定类和丙戊酸钠是最有效的药物，氯硝安定效果最好，联合用药较单一效果要好，如氯硝安定和丙戊酸钠或扑痫酮等联合用药，严重病人甚至可以3种药物联合使用。对小脑性共济失调尚无对症治疗的措施，物理疗法和康复训练也很重要。本病进展缓慢，不影响寿命，病程可持续数10年之久。
八、问题及展望
虽然对RHS的认识已有70多年的历史，但是目前对本病的认识还比较肤浅，还存在一些问题值得进一步探讨：(1)RHS这一名称并未被普遍认可，其恰当的命名、分类及与其他临床表现类似的疾病相鉴别上还存在许多问题;(2)肌阵挛性癫痫和小脑性共济失调的关系及其解剖和病理生理学机制尚不清楚;(3)运动性肌阵挛的存在使人们很难评价小脑功能;(4)原发性癫痫和肌阵挛的病人多年后出现共济失调，是否与抗癫痫药有关;(5)区分肌阵挛和非癫痫性生理性肌阵挛从临床和电生理上是十分困难的;(6)RHS与PME之间的关系很混乱，它们既不能完全等同，但又有重叠。
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值得探讨的问题是为什么肌阵挛、小脑性共济失调、癫痫伴有或不伴有智能障碍这组临床症状相似的疾病，其生化、病理及遗传学基础却不同，肌阵挛和小脑性共济失调同时出现的解剖学基础及齿状核病变的症状学意义何在。
作者单位: 100053 北京，首都医科大学宣武医院神经内科
参考文献
1 Hunt JR. Dyssynergia cerebellaris myoclonica-primary atrophy of the dentate system : a contribution to the pathology and symptomatology of the cerebellum. Brain, 1921， 44: 490-538.
2 Shakir RA,Khan RA, al-Zuhair AG. Progressive myoclonic ataxia without ragged red fibres:Unverricht-Lundborg disease vs Ramsay Hunt syndrome. Acta Neurol Scand, 1992，86:470-473.
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3 Berkovic SF, Andermann F. Ramsay Hunt syndrome: to bury or to praise. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990, 53: 89-90.
4 Tassinari CA,Michelucci R,Genton P,et al. Dyssynergia cerebellaris myoclonica (Ramsay Hunt syndrome): a condition unrelated to mitochondrial encephalomyopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1989,52:262-265.
5 Marsden CD,Harding AE,Obeso JA, et al. Progressive myoclonic ataxia (the Ramsay Hunt syndrome). Arch Neurol,1990,47:1121-1125.
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6 Classification of progressive myoclonus epilepsies and related disorder. Ann Neurol, 1990, 28:113-116.
7 Kobayashi K, Morikawa K, Fukutani Y,et al. Ramsay Hunt syndrome: progressive mental deterioration in association with unusual cerebral white matter change. Clin Neuropathol，1994,13:88-96.
8 Kunesch E,Becker WJ, Freund HJ. Myoclonus and sensorimotor integration in a patient with Ramsay Hunt syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1991, 81:337-343.
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9 Berkovic SF,Andermann F,Carpenter S,et al. Progressive myoclonus epilepsies: specific causes and diagnosis. N Engl J Med, 1986,315:296-305.
10 Oldfors A, Holme E, Tulinius M, et al. Tissue distribution and disease manifestations of the tRNA (Lys)A-G 8344 mitochondrial DNA mutation in a case of myoclonus epilepsy and ragged red fibres. Acta Neuropathol(Berl)， 1995,90:328-333.
11 Tassinari CA, Coccagna G, Mantovani M, et al. Polygraphic study of dyssynergia cerebellaris myoclonica (Ramsay Hunt syndrome) and the intention myoclonus (Lance-Adams syndrome) during sleep. Eur Neurol， 1973, 9: 105-120.
12 Obeso JA,Artieda J,Rothwell JC, et al. The treatment of severe action myoclonus. Brain, 1989, 112: 765-777.
来源:中华神经科杂志1999年第1期 作者:詹淑琴 王向波 王拥军, http://www.100md.com
一、定义与命名
1921年Hunt在题为“肌阵挛性小脑协调不能——原发性齿状核萎缩”的文章中描述4例散发病例和1对孪生兄弟。这对孪生兄弟于儿童早期的表现类似Friedreich共济失调，在30岁左右出现肌阵挛和癫痫，其中1例36岁死亡，尸检显示脊髓小脑束和后索变性，齿状核萎缩，小脑上脚变细。因此，Hunt认为肌阵挛和小脑性共济失调有特殊的关系，并推断小脑齿状核系统的原发性萎缩是肌阵挛和小脑性共济失调的病理基础，随后，以Ramsay Hunt命名的许多相似病例也相继被报道。然而，关于RHS是作为一个疾病的实体，还是一个综合征，一直是近期争论的焦点[2-6]，临床上人们很难将其与进行性肌阵挛性癫痫(progressive myoclonic epilepsy， PME)中的一种类型——Unverrich-Lundborg病相区分，它们是否属于同一种病尚不清楚。1990年，Marseille协作小组将RHS分成两大类，即PME和进行性肌阵挛性共济失调(progressive myoclonic ataxia， PMA)[5，6]。PME是指肌阵挛伴有癫痫发作和进行性神经功能衰退，如轻度共济失调和痴呆。PMA是指肌阵挛、进行性小脑性共济失调，癫痫发作并不频繁[6]。
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二、病理及病理生理
病因不明，与遗传有关，Hunt对1例肌阵挛伴小脑性共济失调病人进行尸检时发现小脑齿状核原发性萎缩，小脑上脚变细；其他小脑结构，皮层、橄榄小脑系统和桥脑小脑系统均完好，最早提出小脑齿状核及传出系统是肌阵挛和小脑性共济失调的病理基础[1，5]。1994年，Kobayashi等[7]的1例RHS尸检病理报道显示额叶白质脱髓鞘、皮层下纤维胶质细胞显著增生，齿状核和下橄榄核呈凝块样变性，骨骼肌没有不整红边纤维(RRF)，也认为肌阵挛和共济失调与齿状核的凝块样变性密切相关。新小脑和齿状核传出系统与保持肢体的姿势，尤其是近端关节通过远端手指操作来调整姿势有关，因而可以说明肌阵挛为什么发生于体位变化和运动时。也有人认为肌阵挛是由于与运动有关的感觉(如声音、视觉和躯体感觉)诱发运动的一种过激反应，正常人感觉传入很快，经中枢神经系统处理后引起肌肉兴奋，而小脑的核团是通过丘脑腹外侧核与皮层联系来调节运动，齿状核病变使感觉传入到运动皮层兴奋的时程缩短[8]。
, http://www.100md.com 有人发现，损害猴的齿状核及其传出通路时可得到由破坏病灶引起的共济失调和意向性震颤，由刺激病灶引起的运动过度和肌阵挛，由于齿状核中的各个区域可能与大脑皮层不同的运动区域有联系，因此齿状核的不同核团受到刺激放电引起不同部位的肌阵挛，肌阵挛并不是齿状核严重的急性损害所致，而是慢性刺激所致。
三、临床特征
RHS多在7～21岁发病，可发生于同一家族中，男女均可发病，为常染色体显性遗传外显不全或常染色体隐性遗传，故散发居多。突出表现为动作性肌阵挛、癫痫发作和小脑性共济失调。肌阵挛表现为短暂的、突发的、无规律性的肌肉收缩，可以是全身的或局限于一组或多组肌群，无意识丧失，对运动、光、声音刺激很敏感，体位改变、睡眠和情绪变化均可使其发作或加重，可能是与运动有关的感觉刺激的一种过激反应，偶尔可以出现全身强直阵挛性发作，但并不频繁。肌阵挛常和小脑性共济失调并存，表现为构音不清、意向性震颤、辨距不良等，共济失调可先与肌阵挛或在肌阵挛数年后出现小脑症状，早期可能由于小脑症状较轻而被肌阵挛所掩盖。多数无智能减退或轻度的认知障碍。本病进展缓慢，不影响寿命。
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四、临床表现类似RHS的疾病
较常见的有：Unverricht-Lundborg病(亦称波罗的海肌阵挛)，Lafora体病，神经元蜡样褐脂质沉积症，线粒体脑肌病MERRF型，Sialidosis病(樱桃红斑肌阵挛综合征)[9]。
较少见的有:Gaucher病;GM2神经节苷脂沉积症，生物素反应性脑病，运动性肌阵挛-肾脏损害综合征，齿状核红核-苍白球丘脑底核萎缩，Ekbom综合征(PME、痴呆、脂肪瘤、骨骼畸形)，May-White综合征(PME、听力丧失、共济失调)等。
所有这些疾病都有独特的生化及病理改变，亦具有不同的遗传学特征，如线粒体脑肌病MERRF型属母系遗传，由于线粒体的结构和功能异常所致，可伴有血及脑脊液乳酸和丙酮酸水平增高，肌活检可见RRF纤维，目前已有人证实其基因突变的位点位于线粒体DNA的tRNALysA-G8344上[9，10]。Unverricht-Lundborg病肌阵挛较突出，生化及病理无异常，而Lafora体病智能减退较明显，肌阵挛较轻，脑电图显示特征性枕叶癫痫波释放，脑、肝、骨骼肌、皮肤活检可见Lafora小体，神经元蜡样脂褐质沉积症与脂肪酸过氧化酶缺乏有关，Sialidosis病的病因是α-N-乙酰神经胺酶和β-半乳糖苷酶缺乏，Gaucher病是由于葡萄糖脑苷酶缺乏等所致。由于上述疾病都可以引起肌阵挛和共济失调，临床上很难将RHS与上述疾病区分开来，特别是Unverricht-Lundborg的诊断标准[5](6～15岁起病，表现肌阵挛、强直-阵挛发作、特征性脑电图改变，呈进行性)与RHS基本相同。Marsden等研究了30例过去诊断为RHS的病人，对其中13例进行肌活检，5例证实为线粒体脑肌病，而相当一部分人病因不明，其中4例符合Unverricht-Lundborg的诊断标准，故我们认为，RHS不能作为一个独立的疾病实体存在，而是一个临床综合征，可以由多种原因引起，临床医生也不能把RHS作为最后诊断，而应从多方面排出上述疾病。
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五、电生理改变
脑电图改变虽无特异性，但脑电图的研究有助于揭示RHS的病变范围和类型，脑电图上可见到广泛或散在的棘波、多棘波、多棘慢波暴发，多为双侧，可被光刺激诱发，RHS不同的脑电图改变可能反映不同的病因[8]。Bergamaso等发现，RHS病人的睡眠时快速眼动睡眠消失，说明睡眠周期被破坏，并伴全身性肌阵挛发作，脑电图上快速眼动睡眠阶段被阵发的棘波代替，经椎动脉注射异戊巴比妥可暂时抑制棘波，表明小脑和脑干在疾病的发生和发展过程中起作用。Benassi等发现快速眼动睡眠、睡眠波、K-复合波和高尖波均减少。而Tassinari等[11]发现10例RHS病人的结果却与之相反，所有病人的睡眠周期保留完好。清醒时可见4～5周期/秒的棘波，肌阵挛发作时肌电图可见肌阵挛波，同时脑电图上也可见棘波。Kunesch等观察发现，当RHS病人手指受到刺激时，在感觉运动皮层可记录到巨大的皮层电位，从手指受到刺激至肌阵挛出现的潜伏期明显延长。
六、临床诊断
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RHS诊断主要依靠临床特征，并且排除有关疾病。诊断要点：(1)7～21岁发病，有家族遗传史，也可散发；(2)临床特征:肌阵挛、小脑性共济失调，可伴有癫痫发作，但不频繁；(3)脑电图显示特征性的棘波、多棘波、棘慢波暴发。体感诱发电位可见巨大的皮层电位；(4)排除其他疾病:线粒体脑肌病、Sialidosis病、神经节蜡样脂褐质沉积症、Lafore体病、Gaucher病等。
七、治疗及预后[12]
对本病的治疗主要是针对肌阵挛，安定类和丙戊酸钠是最有效的药物，氯硝安定效果最好，联合用药较单一效果要好，如氯硝安定和丙戊酸钠或扑痫酮等联合用药，严重病人甚至可以3种药物联合使用。对小脑性共济失调尚无对症治疗的措施，物理疗法和康复训练也很重要。本病进展缓慢，不影响寿命，病程可持续数10年之久。
八、问题及展望
虽然对RHS的认识已有70多年的历史，但是目前对本病的认识还比较肤浅，还存在一些问题值得进一步探讨：(1)RHS这一名称并未被普遍认可，其恰当的命名、分类及与其他临床表现类似的疾病相鉴别上还存在许多问题;(2)肌阵挛性癫痫和小脑性共济失调的关系及其解剖和病理生理学机制尚不清楚;(3)运动性肌阵挛的存在使人们很难评价小脑功能;(4)原发性癫痫和肌阵挛的病人多年后出现共济失调，是否与抗癫痫药有关;(5)区分肌阵挛和非癫痫性生理性肌阵挛从临床和电生理上是十分困难的;(6)RHS与PME之间的关系很混乱，它们既不能完全等同，但又有重叠。
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作者单位: 100053 北京，首都医科大学宣武医院神经内科
参考文献
1 Hunt JR. Dyssynergia cerebellaris myoclonica-primary atrophy of the dentate system : a contribution to the pathology and symptomatology of the cerebellum. Brain, 1921， 44: 490-538.
2 Shakir RA,Khan RA, al-Zuhair AG. Progressive myoclonic ataxia without ragged red fibres:Unverricht-Lundborg disease vs Ramsay Hunt syndrome. Acta Neurol Scand, 1992，86:470-473.
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3 Berkovic SF, Andermann F. Ramsay Hunt syndrome: to bury or to praise. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990, 53: 89-90.
4 Tassinari CA,Michelucci R,Genton P,et al. Dyssynergia cerebellaris myoclonica (Ramsay Hunt syndrome): a condition unrelated to mitochondrial encephalomyopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1989,52:262-265.
5 Marsden CD,Harding AE,Obeso JA, et al. Progressive myoclonic ataxia (the Ramsay Hunt syndrome). Arch Neurol,1990,47:1121-1125.
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6 Classification of progressive myoclonus epilepsies and related disorder. Ann Neurol, 1990, 28:113-116.
7 Kobayashi K, Morikawa K, Fukutani Y,et al. Ramsay Hunt syndrome: progressive mental deterioration in association with unusual cerebral white matter change. Clin Neuropathol，1994,13:88-96.
8 Kunesch E,Becker WJ, Freund HJ. Myoclonus and sensorimotor integration in a patient with Ramsay Hunt syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1991, 81:337-343.
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9 Berkovic SF,Andermann F,Carpenter S,et al. Progressive myoclonus epilepsies: specific causes and diagnosis. N Engl J Med, 1986,315:296-305.
10 Oldfors A, Holme E, Tulinius M, et al. Tissue distribution and disease manifestations of the tRNA (Lys)A-G 8344 mitochondrial DNA mutation in a case of myoclonus epilepsy and ragged red fibres. Acta Neuropathol(Berl)， 1995,90:328-333.
11 Tassinari CA, Coccagna G, Mantovani M, et al. Polygraphic study of dyssynergia cerebellaris myoclonica (Ramsay Hunt syndrome) and the intention myoclonus (Lance-Adams syndrome) during sleep. Eur Neurol， 1973, 9: 105-120.
12 Obeso JA,Artieda J,Rothwell JC, et al. The treatment of severe action myoclonus. Brain, 1989, 112: 765-777.
来源:中华神经科杂志1999年第1期 作者:詹淑琴 王向波 王拥军, http://www.100md.com