魏红山 李定国 陆汉明 2004-8-2 17:11:15 世界华人消化杂志 1999年第6期第7卷 文献综述

    Subject headings hepatocytes；apoptosis；liver dieases/pathology；Fas/FasL；CD95/CD95L；signal transduction

    近年来细胞分子生物学领域中的两个重要进展，即细胞凋亡概念的提出和Fas分子的分离与鉴定对肝病的研究有重要影响，加深了人们对肝细胞损伤与死亡的认识. 1993年Ogasawara et al[1]进行的Fas单抗毒性实验证实了Fas分子系统在肝细胞凋亡或损伤中发挥着极其重要的作用，揭开了Fas分子对肝细胞功能调节研究的序幕. 研究证实，Fas分子系统既与肝细胞损伤有关也与肝细胞的整体功能调节有关[2，3].

    1 Fas分子

    人Fas分子定位于10号染色体q23，cDNA长度为2534bp，编码325个氨基酸残基36KD的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子结构包括3个部分，膜外的N末端区，跨膜区和膜内的C末端区. 膜外区为155个氨基酸组成的信号肽区，其氨基酸序列相对保守且具有膜受体特征，当与其配体FasL结合后启动凋亡信号的跨膜传递，跨膜区位于分子结构的中段，由15个氨基酸残基构成，构成胞质区的145个氨基酸残基中的80个在传递凋亡信号中发挥着关键性的作用，故将该区称为“死亡区域”(death dormain)，而Fas分子又被称为“死亡受体”[4].

    人Fas分子主要分布于活化的T，B淋巴细胞上，造血细胞及多种肿瘤细胞上也有表达，尽管正常人肝细胞并不表达Fas分子，但在病变的肝细胞上却有广泛的表达，且其表达强度与肝细胞的损伤程度及肝病的预后有密切的关系[5，6]. 目前已证实，肝脏病变时，肝实质细胞枯否细胞，肝窦内皮细胞和肝内浸润的淋巴细胞均可表达Fas分子或其配体，但因其在表达的部位不同，其生物学意义也各不相同[7].

    2 Fas分子介导的肝细胞凋亡的信号传递机制

    Fas分子与其配体，单抗或其自身结合均可形成二聚体而启动凋亡信号的传递，但Fas分子介导的凋亡信号的传递无需细胞核的参与，不伴有基因的活化，并可以导致无核细胞凋亡发生，这与其他凋亡信号的传递有明显的不同.

    尽管Fas分子介导的细胞凋亡的信号传递的详细分子生物学机制还未完全明确，目前认为其主要过程包括以下步骤[8-12]. ①死亡受体分子的活化：由于Fas分子中的死亡结构域有相互聚集的倾向，死亡配体与其相应的死亡受体(Fas-FasL)结合后诱导Fas分子中的死亡结构域与转接器蛋白(adaptor portein)分子中的死亡结构域结合 ......