慢性肾功能衰竭
慢性肾功能衰竭，严重时称尿毒症，不是一种独立的疾病，是各种病因引起肾脏损害并进行性恶化，当发展到终末期，肾功能接近于正常10%左右时，出现一系列的综合症状。
由于肾功能损害是一个较长的发展过程，不同阶段，有其不同的程度和特点，一般应按肾功能水平分成几期。
肾功能代偿期： 肾功能单位受损未达到总数1/2时，不产生血尿素氮和肌酐升高、体内代谢平衡，不出现症状(以血(Scr)肌酐在133-177μmol/L(2mg/dl))。
肾功能不全期： 肾功能水平降至50%以下， 血肌酐(Scr) 水平上升至177μmol/L(2mg/dl)以上，血尿素氮(BuN)水平升高>7.0mmol/L(20mg/dl)，病人有乏力，食欲不振，夜尿多，轻度贫血等症状。
肾功能衰竭期：当内生肌酐清除率(Ccr)下降到25ml/min以下，BuN水平高于17.9--21.4mmol/L(50￣60mg/dl) ，Scr升至442μmol/L(5mg/dl)以上，病人出现贫血，血磷水平上升，血钙下降，代谢性酸中毒，水、电解质紊乱等。
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尿毒症终末期：Ccr在10ml/min以下，Scr升至707μmol/L以上，酸中毒明显，出现各系统症状，以至昏迷。
尿毒症的病因很广，各种肾脏病的晚期都可以出现：①慢性肾小球肾炎是最常见的一种，约占总发病率的50-70%。②肾小管-间质性肾炎，其中如慢性肾盂肾炎、药物性肾病等。③继发于系统性疾病，常见的如狼疮性肾炎。④代谢性疾病，如糖尿病、痛风等。⑤慢性尿路梗阻。⑥先天性肾脏病，如多囊肾、遗传性肾病等。
肾小球进行性损害的机理：根据临床观察，尿毒症病人病程进展有其规律性，是一个进行性恶化的过程。如按上述分期，当病人进入肾功能 不全阶段，血肌酐达442umol/L(5mg/dl)水平后，发展为终末期尿毒症的平均时间为10.8个月。其主要机理有以下几种学说：
1、 肾小球过度滤过学说 认为造成尿毒症病程进展的重要原因是由于残余肾单位肾小球的过度滤过，最终导致肾小球相继硬化。已知当肾实质减少如部分肾切除后，残余肾单位的单个肾小球滤过率增加，肾小球输入和输出小动脉的阻力减低，因而增加单个肾小球的血流率。同时，输入小动脉阻力减少之程度大于输出小动脉，促使肾小球跨毛细血管的水压梯度增加。 这些都构成残余肾单位肾小球滤过率(GFR)升高，升程度和肾实质减少程度相关，如一侧肾切除，平均升高40￣50%；而切除80%肾实质后，则残余肾GFR的升高会比正常大两倍。根据实验，SNGFR=K1*PnF K1=超滤系数，PnF=平均净超滤压。
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从上式可以看出,此两项数值大小，决定SNGFR的大小。K1即使在肾单位大量减少时，残余肾单位小球的K1变化不大， 在增加SNGFR的作用中，PnF起决定性作用。PnF大小又取决于以下三方面因素： ①毛细血管静水压差(△P)；②血浆蛋白浓度(CA)；③肾小球血浆流量(QA)。其中CA比较恒定， PnF决定于△P和QA。当肾单位丧失，残余肾单位“代偿”或“适应”，△P和QA都相互增大，因而SNGFR增加。这种过度滤过，虽然是一种代偿作用， 但反过来，又引起残余肾单位肾小球损害。如85%肾切除的动物，3个月可见残余肾小球肥大，上皮细胞剥落，系膜区进行性扩大和毛细血管腔丧失弹性，最后导致局灶性、节段性肾小球硬化。另一方面，毛细血管压力和血流增高，促使巨噬细胞向毛细血管外移动和进入系膜区，这些都促使小球硬化。这些改变使肾单位进一步减少，导致残余肾小球滤过率增加，出现新的病变和新的硬化，形成恶性循环，病情更恶化。
2、 矫枉失衡学说 尿毒症时，某些引起毒性作用的体液因子，在体内浓度逐渐增高，并非完全由于肾脏清除减少所致，而是机体一种平衡适应；但在适应过程中，又出现新的不平衡，如此周而复始，引起机体进行性损害。
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如以血中甲状腺激素(PTH)为例，尿毒症时GFR下降，尿磷排泄减少，出现高磷血症， 刺激甲状旁腺分泌PTH，作用于肾小管，增加尿磷排出，使血磷降低，恢复正常水平。 但由于肾功能丧失较多，PTH在细胞外液水平不断升高，仍难以纠正高磷血症，同时引起血清钙乘积升高，细胞内钙增加，造成钙磷在全身多系统广泛沉积，其中也包括肾脏本身。当GFR进一步下降，再出现高磷血症。如此循环结果，使血浆PTH水平不断增高，肾单位进一步破坏。
尿毒症时，血清和尿内利钠激素水平升高，说明肾清除率降低不是其升高原因，可能体内生成增多是主要因素。 由于尿毒症时，GFR下降，钠排泄有减少倾向，残余肾单位代偿性肥大，尿素蓄积引起之渗透性利尿已不能调节钠平衡，此时利钠激素分泌增加，使钠排泄分数增高，近曲小管钠重吸收减少。但利钠激素对钠-钾-ATP酶有抑制作用，故其升高又可使许多组织细胞对钠和其他一些物质的主动转运发生障碍，形成一些新的损害。 PTH利钠激素本身都不是“毒性”物质，但在上述情况下，其在体内水平不断升高，形成一种新的“毒素”。
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过度滤过学说，说明了尿毒症时，肾小球进行性损害的主要原因，尿毒症的防治提供了理论基础。矫正失衡学说，着重说明了形成尿毒症时，机体不平衡，产生某些过多物质，可以形成尿毒症症状，治疗这些不平衡，可减少症状发生，如部分切除甲状旁腺，或设法控制继发性甲状旁腺机能亢进，对缓解尿毒症症状有重要意义。
3、“毒素”学说 目前已知尿毒症患者体内有200多种物质浓度升高，可能有毒性作用者，约20种。这些物质都具有以下特点：①该物质能刊物化学鉴定及定量测定。②体内浓度含量比正常高。③高浓度与特异性的尿毒症症状有关。④实验证实该物质浓度与尿毒症患者体液内浓度相似时，出现类似毒性作用。
尿毒症毒性物质： 一般分为小分子(分子量〈500dal) ， 中分子(分子量500￣5000dal)和大分子(分子量〉5000dal)三类。大分子毒性物质，其中最引从注意的有尿素、胍类。
㈠大分子物质
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⑴尿素：尿毒症时，体液内含量最大的一种代谢产物。其血清浓度相当高时，可引起头痛、乏力、恶心、呕吐、嗜睡、出血倾向等。尿素的毒性与其存在时间长短有关，其代谢产物氰酸盐可使蛋白质发生氨基甲酰化，与尿毒症症状有重要关系。
⑵胍类：胍类是某些氨基酸及肌酐的代谢产物，给动物注入多量甲基胍，可出现一系列和尿毒症相似症状。甲基胍带正电荷，容易和细胞内带负电荷的磷脂结合，在细胞内蓄积， 形成细胞毒。甲基胍的生成水平和肌酐平行。当尿量少于400ml/d时，血浆甲基胍和尿甲基胍都上升。胍基琥珀酸的毒性比甲基胍弱，正常人每日尿中排出10mg左右，尿毒症时可增加5倍。胍基琥珀酸的作用有：①抑制血小板的粘着性和聚集性，对血小板因子Ⅲ有抑制作用。②促进自身溶血。③抑制淋巴细胞功能。④引起脑组织酶活性障碍。
⑶胺类：包括脂肪旋胺、芳香旋胺和多胺。高浓度脂肪旋胺(1-甲胺、2-甲胺、3-甲胺等)可引起肌阵挛、扑翼样震颤及溶血，还可以抑制某些酶的活性。芳香旋胺(苯丙胺、酪胺)对脑组织氯化过程、琥珀酸氧化及多巴羧化酶活性等均有抑制作用。
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多胺包括精胺、 精 、腐胺和尸胺。高浓度多胺可引起厌食、恶心、呕吐和蛋白尿，并能促进红细胞溶解， 抑制促红细胞生成素的生成，抑制Na+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性，还能增加微循环的通透性，促进尿毒症肺、急性肺水肿、腹水及脑水肿的产生。
㈡中分子物质 应用层析等技术证实， 尿毒症病人血浆里可以发现8￣9个清晰的高峰，严重患者，7号高峰特别明显。腹膜对尿素的清除率低于血液透析的人工膜约4￣6倍，但腹膜对中分子物质清除率高于人工膜。虽然腹透病人尿素氮的下降速度较慢，但解除神经系统症状的效果比血透优异，支持中分子物质致毒性看法。中分子毒性物质可能包括：①高浓度正常代谢产物。②结构正常，浓度增高的激素。③细胞代谢紊乱所产生的多肽。④细胞或细菌裂解产物。
高深度中分子物质可以引起周围神经病变、尿毒症脑病、红细胞生成抑制、胰岛素活性抑制、抗体生成抑制、血小板功能损害、细胞免疫功能低下、性功能障碍及外分泌腺萎缩等。
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㈢PTH的作用 尿毒症病人常有继发性甲状旁腺增生和血中甲状旁腺激素 (PTH)水平升高。其形成原因可能由于血磷升高；骨对PTH的钙化作用的抵抗；维生素D代谢的改变所致。
PTH水平升高可以引起多器官损害，PTH可以引起细胞内钙浓度上升，细胞内外钙的比值改变，影响细胞膜通透性，促使软组织钙化，增加蛋白质代谢氮在血液中积聚。PTH的“毒素”作用表现有以下几方面：
⑴脑电图因血PTH升高而改变。运动神经传导速度延缓。脑内Ca2+含量增加。
⑵PTH水平升高，是形成贫血重要原因之一。其主要途径由于PTH能抑制红细胞生成、能减少红细胞存活期、能引起骨钙游离和骨髓纤维化。
⑶PTH对心肌影响。心脏是PTH重要靶器官之一，它可以影响心脏功能和心肌细胞代谢。, 百拇医药
由于肾功能损害是一个较长的发展过程，不同阶段，有其不同的程度和特点，一般应按肾功能水平分成几期。
肾功能代偿期： 肾功能单位受损未达到总数1/2时，不产生血尿素氮和肌酐升高、体内代谢平衡，不出现症状(以血(Scr)肌酐在133-177μmol/L(2mg/dl))。
肾功能不全期： 肾功能水平降至50%以下， 血肌酐(Scr) 水平上升至177μmol/L(2mg/dl)以上，血尿素氮(BuN)水平升高>7.0mmol/L(20mg/dl)，病人有乏力，食欲不振，夜尿多，轻度贫血等症状。
肾功能衰竭期：当内生肌酐清除率(Ccr)下降到25ml/min以下，BuN水平高于17.9--21.4mmol/L(50￣60mg/dl) ，Scr升至442μmol/L(5mg/dl)以上，病人出现贫血，血磷水平上升，血钙下降，代谢性酸中毒，水、电解质紊乱等。
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尿毒症终末期：Ccr在10ml/min以下，Scr升至707μmol/L以上，酸中毒明显，出现各系统症状，以至昏迷。
尿毒症的病因很广，各种肾脏病的晚期都可以出现：①慢性肾小球肾炎是最常见的一种，约占总发病率的50-70%。②肾小管-间质性肾炎，其中如慢性肾盂肾炎、药物性肾病等。③继发于系统性疾病，常见的如狼疮性肾炎。④代谢性疾病，如糖尿病、痛风等。⑤慢性尿路梗阻。⑥先天性肾脏病，如多囊肾、遗传性肾病等。
肾小球进行性损害的机理：根据临床观察，尿毒症病人病程进展有其规律性，是一个进行性恶化的过程。如按上述分期，当病人进入肾功能 不全阶段，血肌酐达442umol/L(5mg/dl)水平后，发展为终末期尿毒症的平均时间为10.8个月。其主要机理有以下几种学说：
1、 肾小球过度滤过学说 认为造成尿毒症病程进展的重要原因是由于残余肾单位肾小球的过度滤过，最终导致肾小球相继硬化。已知当肾实质减少如部分肾切除后，残余肾单位的单个肾小球滤过率增加，肾小球输入和输出小动脉的阻力减低，因而增加单个肾小球的血流率。同时，输入小动脉阻力减少之程度大于输出小动脉，促使肾小球跨毛细血管的水压梯度增加。 这些都构成残余肾单位肾小球滤过率(GFR)升高，升程度和肾实质减少程度相关，如一侧肾切除，平均升高40￣50%；而切除80%肾实质后，则残余肾GFR的升高会比正常大两倍。根据实验，SNGFR=K1*PnF K1=超滤系数，PnF=平均净超滤压。
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从上式可以看出,此两项数值大小，决定SNGFR的大小。K1即使在肾单位大量减少时，残余肾单位小球的K1变化不大， 在增加SNGFR的作用中，PnF起决定性作用。PnF大小又取决于以下三方面因素： ①毛细血管静水压差(△P)；②血浆蛋白浓度(CA)；③肾小球血浆流量(QA)。其中CA比较恒定， PnF决定于△P和QA。当肾单位丧失，残余肾单位“代偿”或“适应”，△P和QA都相互增大，因而SNGFR增加。这种过度滤过，虽然是一种代偿作用， 但反过来，又引起残余肾单位肾小球损害。如85%肾切除的动物，3个月可见残余肾小球肥大，上皮细胞剥落，系膜区进行性扩大和毛细血管腔丧失弹性，最后导致局灶性、节段性肾小球硬化。另一方面，毛细血管压力和血流增高，促使巨噬细胞向毛细血管外移动和进入系膜区，这些都促使小球硬化。这些改变使肾单位进一步减少，导致残余肾小球滤过率增加，出现新的病变和新的硬化，形成恶性循环，病情更恶化。
2、 矫枉失衡学说 尿毒症时，某些引起毒性作用的体液因子，在体内浓度逐渐增高，并非完全由于肾脏清除减少所致，而是机体一种平衡适应；但在适应过程中，又出现新的不平衡，如此周而复始，引起机体进行性损害。
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如以血中甲状腺激素(PTH)为例，尿毒症时GFR下降，尿磷排泄减少，出现高磷血症， 刺激甲状旁腺分泌PTH，作用于肾小管，增加尿磷排出，使血磷降低，恢复正常水平。 但由于肾功能丧失较多，PTH在细胞外液水平不断升高，仍难以纠正高磷血症，同时引起血清钙乘积升高，细胞内钙增加，造成钙磷在全身多系统广泛沉积，其中也包括肾脏本身。当GFR进一步下降，再出现高磷血症。如此循环结果，使血浆PTH水平不断增高，肾单位进一步破坏。
尿毒症时，血清和尿内利钠激素水平升高，说明肾清除率降低不是其升高原因，可能体内生成增多是主要因素。 由于尿毒症时，GFR下降，钠排泄有减少倾向，残余肾单位代偿性肥大，尿素蓄积引起之渗透性利尿已不能调节钠平衡，此时利钠激素分泌增加，使钠排泄分数增高，近曲小管钠重吸收减少。但利钠激素对钠-钾-ATP酶有抑制作用，故其升高又可使许多组织细胞对钠和其他一些物质的主动转运发生障碍，形成一些新的损害。 PTH利钠激素本身都不是“毒性”物质，但在上述情况下，其在体内水平不断升高，形成一种新的“毒素”。
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3、“毒素”学说 目前已知尿毒症患者体内有200多种物质浓度升高，可能有毒性作用者，约20种。这些物质都具有以下特点：①该物质能刊物化学鉴定及定量测定。②体内浓度含量比正常高。③高浓度与特异性的尿毒症症状有关。④实验证实该物质浓度与尿毒症患者体液内浓度相似时，出现类似毒性作用。
尿毒症毒性物质： 一般分为小分子(分子量〈500dal) ， 中分子(分子量500￣5000dal)和大分子(分子量〉5000dal)三类。大分子毒性物质，其中最引从注意的有尿素、胍类。
㈠大分子物质
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⑴尿素：尿毒症时，体液内含量最大的一种代谢产物。其血清浓度相当高时，可引起头痛、乏力、恶心、呕吐、嗜睡、出血倾向等。尿素的毒性与其存在时间长短有关，其代谢产物氰酸盐可使蛋白质发生氨基甲酰化，与尿毒症症状有重要关系。
⑵胍类：胍类是某些氨基酸及肌酐的代谢产物，给动物注入多量甲基胍，可出现一系列和尿毒症相似症状。甲基胍带正电荷，容易和细胞内带负电荷的磷脂结合，在细胞内蓄积， 形成细胞毒。甲基胍的生成水平和肌酐平行。当尿量少于400ml/d时，血浆甲基胍和尿甲基胍都上升。胍基琥珀酸的毒性比甲基胍弱，正常人每日尿中排出10mg左右，尿毒症时可增加5倍。胍基琥珀酸的作用有：①抑制血小板的粘着性和聚集性，对血小板因子Ⅲ有抑制作用。②促进自身溶血。③抑制淋巴细胞功能。④引起脑组织酶活性障碍。
⑶胺类：包括脂肪旋胺、芳香旋胺和多胺。高浓度脂肪旋胺(1-甲胺、2-甲胺、3-甲胺等)可引起肌阵挛、扑翼样震颤及溶血，还可以抑制某些酶的活性。芳香旋胺(苯丙胺、酪胺)对脑组织氯化过程、琥珀酸氧化及多巴羧化酶活性等均有抑制作用。
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多胺包括精胺、 精 、腐胺和尸胺。高浓度多胺可引起厌食、恶心、呕吐和蛋白尿，并能促进红细胞溶解， 抑制促红细胞生成素的生成，抑制Na+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性，还能增加微循环的通透性，促进尿毒症肺、急性肺水肿、腹水及脑水肿的产生。
㈡中分子物质 应用层析等技术证实， 尿毒症病人血浆里可以发现8￣9个清晰的高峰，严重患者，7号高峰特别明显。腹膜对尿素的清除率低于血液透析的人工膜约4￣6倍，但腹膜对中分子物质清除率高于人工膜。虽然腹透病人尿素氮的下降速度较慢，但解除神经系统症状的效果比血透优异，支持中分子物质致毒性看法。中分子毒性物质可能包括：①高浓度正常代谢产物。②结构正常，浓度增高的激素。③细胞代谢紊乱所产生的多肽。④细胞或细菌裂解产物。
高深度中分子物质可以引起周围神经病变、尿毒症脑病、红细胞生成抑制、胰岛素活性抑制、抗体生成抑制、血小板功能损害、细胞免疫功能低下、性功能障碍及外分泌腺萎缩等。
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㈢PTH的作用 尿毒症病人常有继发性甲状旁腺增生和血中甲状旁腺激素 (PTH)水平升高。其形成原因可能由于血磷升高；骨对PTH的钙化作用的抵抗；维生素D代谢的改变所致。
PTH水平升高可以引起多器官损害，PTH可以引起细胞内钙浓度上升，细胞内外钙的比值改变，影响细胞膜通透性，促使软组织钙化，增加蛋白质代谢氮在血液中积聚。PTH的“毒素”作用表现有以下几方面：
⑴脑电图因血PTH升高而改变。运动神经传导速度延缓。脑内Ca2+含量增加。
⑵PTH水平升高，是形成贫血重要原因之一。其主要途径由于PTH能抑制红细胞生成、能减少红细胞存活期、能引起骨钙游离和骨髓纤维化。
⑶PTH对心肌影响。心脏是PTH重要靶器官之一，它可以影响心脏功能和心肌细胞代谢。, 百拇医药