道高一尺魔高一丈-反兴奋剂在基因疗法面前
《三联生活周刊》20004年9月7日：]o, http://www.100md.com
世界反兴奋剂机构(WorldAnti-DopingAgency，简称WADA)的口号是“玩真的”(PlayTrue)。有人恶作剧，说后面应该加上问号或省略号，才更符合这些年来WADA面临的“道高一尺，魔高一丈”、“屡败屡战，屡战屡败”的实际。最近，一个叫李·斯温尼(LeeSweeney)的生理学教授给WADA描绘出一个更加噩梦般的未来:一旦肌肉基因疗法被用作新的“基因兴奋剂”，体育运动的“真”和“假”将越来越难以区分，“玩真的”的日子可能将永远成为历史。]o, http://www.100md.com
■“一个幽灵，一个基因兴奋剂的幽灵，正在全世界的运动场上徘徊……”]o, http://www.100md.com
在雅典奥运会还有一个月就要召开的时候，这样的预言多少有些不合时宜搏眼球的意味。但宾夕法尼亚大学生理学系主任李·斯温尼教授最近之所以成了科学界的风头人物，却不尽是搭了奥运的便车。在7年多的艰苦工作后，他率领的研究小组终于发现了一种能够有效补偿由衰老和疾病而导致的肌肉缺失的基因疗法。然而，在病人还未能从此种疗法中获益之前，一些职业运动员已经开始考虑，如何把它变成一种新形式的、不易被察觉的兴奋剂，从而提高自己的竞技表现，获得更多的荣誉和奖金。]o, http://www.100md.com
“一个高中体育教练给我打电话，想要知道，能不能给整个橄榄球队的成员都试用这种基因疗法。他想让他们的肌肉变得更粗壮，并更容易从运动损伤中恢复过来，”在接受《发现》杂志采访时，斯温尼说。这完全是他始料未及的。]o, http://www.100md.com
■从MD到IGF-I]o, http://www.100md.com
尽管“让肌肉变得更粗壮有力”现在几乎已经成为新的肌肉基因疗法的最大卖点，研究人员开始寻求此种疗法时的目的却是雪中送炭，而非锦上添花。]o, http://www.100md.com
在发表于《科学美国人》杂志上的文章中，斯温尼指出，随着生活水平的提高和医疗条件的改善，现在的人比从前更容易活到八九十岁，而且依然保持相当好的健康状况。然而，伴随衰老而来的体弱无力却给老年生活带来许多烦恼。从30岁到80岁，人体肌肉的总重和力量最多会减少1/3。随着肌肉力量的减少，人体更容易失去平衡，也更容易摔倒。老年人骨骼相对脆弱，摔倒后往往导致严重的骨盆骨折或其他伤害，此后的生涯就只能在轮椅或病床上度过。]o, http://www.100md.com
与衰老同步的骨骼肌缺失几乎出现在所有哺乳动物的身上。一般认为，这可能是日常肌肉损伤未能完全修复而累积下来的结果。有趣的是，这种因衰老而产生的改变与一些病理性的肌肉萎缩症非常相似，只是进程缓慢得多。
几乎每3500个新生男婴中，就会有一个患上遗传性的杜兴氏肌营养不良症(Duchennemusculardystrophy)。患者体内缺乏一种保护肌纤维免受日常活动伤害的“dystrophin”蛋白质，尽管肌肉仍能自行修复，但却跟不上损伤的速度。衰老的肌肉情形略有不同。损伤的速度是正常的，但修复速度却渐渐放慢。两者的结果都是肌纤维逐渐死去，被侵入性纤维组织和脂肪所替代。u99, 百拇医药
与之相对应的，是微重力环境中的宇航员和一些丧失活动能力的患者经常出现的严重骨骼肌缺失。在这种情况下，肌肉的自行修复和生长机能完全停止，肌细胞的死亡速度却加快了。目前，科学界仍不完全了解这种废用性肌萎缩的现象，但可以从进化的角度加以解释:维持骨骼肌从新陈代谢上看相对代价较高，用进废退则能够有效的节约能量。在经常被使用的肌肉中，持续增加的负荷会发出一种信号，增加单个肌纤维的细胞成分，改变它的纤维类型，甚至是增加新的肌纤维。这也是为什么运动员必须要坚持进行有针对性的器械训练，才能维持粗壮而有力的肌肉，一旦停训便会迅速发胖的原因。u99, 百拇医药
通过对肌肉自然形成和缺失的机理加以了解，科学家们发现了生长因子IGF-I和抑制生长因子myostatin。前者能够促使肌纤维中的细胞大量分裂，后者则会抑制这种增殖过程。如果能够增加肌细胞中IGF-I因子的数量，构成肌肉的肌原纤维就会大量增加。u99, 百拇医药
■生物学上的“特洛伊木马”u99, 百拇医药
在日常的训练中，肌肉拉伸会发出某种化学信号，促使IGF-I因子的自然生成。对于老年人和肌肉萎缩症患者，这个过程的效率变得相当低下。研究人员想出的办法，就是人为地向他们的肌肉中增加IGF-I因子，用化学的方法模拟锻炼的效果。在这里，斯温尼率领的研究小组遇到了第一个障碍。u99, 百拇医药
“我们知道，如果单独注射IGF-I蛋白，它在几个小时里就会消失。但是，一旦一个基因进入了细胞，却可以在该细胞的整个生命周期中发挥作用，而肌纤维都是非常长寿的。给老年人注射一剂IGF-I基因，效果可能持续他的余生。因此，我们将注意力转向了寻找直接把IGF-I因子送到肌肉组织中的办法上，”斯温尼说。u99, 百拇医药
最终，研究人员找到了目前被许多其他基因疗法研究者共同采用的办法:使用病毒作为载体。同希腊传说中的特洛伊木马一样，病毒特别擅长于穿透细胞膜，将自身的基因带入宿主细胞，然后完成大量的自我复制。斯温尼选择了一种名为AAV的微小病毒作为载体。这种病毒很容易感染人的肌肉，但却没有导致任何已知的疾病。
研究人员对病毒加以改造，使其带有一种只在骨骼肌中生成IGF-I的合成基因，并在普通老鼠身上加以试验。在给年轻老鼠注射了这种AAV-IGF-I合成物后，老鼠肌肉的平均大小和增长率比对照组增加了15%到30%。而对于那些已经中年的老鼠，注射的药剂使它们在年老时肌肉不再变得衰弱。!\, http://www.100md.com
为了评估这种疗法的安全性，研究人员通过基因改造，制造了一批骨骼肌中IGF-I分泌过量的老鼠。结果令人鼓舞，它们的发育一切正常，只是骨骼肌比通常的老鼠大20%到50%。而且，合成物只会提高肌肉中的IGF-I含量，并不影响血液。这点十分重要，因为过高的IGF-I血浓度已经被证实会导致心脏病和癌症。接下来的实验还表明，过量的IGF-I可以加快肌肉的自我修复，即使对于那些患有严重肌肉萎缩症的老鼠也不例外。!\, http://www.100md.com
■猫鼠游戏!\, http://www.100md.com
斯温尼的成果打破了以往被视为颠扑不破的用进废退原理，具有讽刺意味的是，对这个成果最感兴趣的，却是那些从生理上看可能最不需要这种疗法的人群:职业运动员。!\, http://www.100md.com
以往，也有一些药物疗法可以获得与基因疗法类似的效果，促进健康人肌肉的迅速增长。采用这种疗法相对简单，而且一旦出现问题即可停药。但是，对于想通过服药来提高成绩的运动员来说，药物疗法有着固有的两大缺陷:不能有针对性地增强特定肌肉;比较容易通过尿液、血液或唾液检出。而这两点正是基因疗法的擅长之处。!\, http://www.100md.com
AAV-IGF-I基因疗法不仅能够使运动员按照自己的需要塑造各处的肌肉，还能让他们不必担心受伤的危险。斯温尼预测，短跑和举重运动员会是从中获益最多者。他们可以在比赛中放心尽力一搏，不必像以前那样为未来的运动生涯考虑，因为在接受基因疗法后，他们的肌肉将能很快的从损伤中恢复过来。这样的结果，可能是以前根本无法想象的新的世界纪录，以及32岁退役的规律永远变成历史。!\, http://www.100md.com
斯温尼指出，如果运动员采取了类似于AAV-IGF-I的基因疗法，在他们的血液或尿液中将无丝毫痕迹可寻。只有对特定的肌肉进行活组织切片检查，才能通过合成基因或病毒载体的存在判定运动员是否有作弊的行为。可是，许多人会自然感染AAV病毒，因此，它的存在并不能作为定罪的确定证据。而且，哪个运动员会愿意在比赛前让人在自己宝贵的肌肉上动刀呢？这显然是难以操作的。!\, http://www.100md.com
缺乏有效的检测办法，同时伴随着显而易见的潜在利益，这就无怪乎反兴奋剂机构对基因兴奋剂的出现忧心忡忡了。像斯温尼所指出的，单纯从技术上看，AAV-IGF-I疗法是一个实验室里的研究生就可以胜任的工作。何况，在此以外，新的基因兴奋剂疗法也层出不穷。据最新报道，一种可以增加肌肉中血液含氧量的EPO基因疗法已经在动物实验中获得了成功。世界上最著名的兴奋剂丑闻之一即与EPO有关，在1998年的环法自行车赛中，整队自行车手因被发现服用EPO而遭驱逐，但迄今为止，EPO仍是被滥用最多的兴奋剂之一。!\, http://www.100md.com
研究人员和反兴奋剂机构一直提醒公众，新的基因疗法虽然鼓舞人心，但在目前的阶段，对其安全性的认识却相当有限。而在只完成了初步动物实验的情况下，人体试验不仅是不合法的，也是极其危险的。不过，很难相信这样的说辞对身处激烈竞争的运动员有足够的说服力。或许，更好的办法是听取斯温尼的建议，珍惜即将到来的雅典奥运会:“因为这可能是最后一届‘干净’的奥运会了。”
世界反兴奋剂机构(WorldAnti-DopingAgency，简称WADA)的口号是“玩真的”(PlayTrue)。有人恶作剧，说后面应该加上问号或省略号，才更符合这些年来WADA面临的“道高一尺，魔高一丈”、“屡败屡战，屡战屡败”的实际。最近，一个叫李·斯温尼(LeeSweeney)的生理学教授给WADA描绘出一个更加噩梦般的未来:一旦肌肉基因疗法被用作新的“基因兴奋剂”，体育运动的“真”和“假”将越来越难以区分，“玩真的”的日子可能将永远成为历史。]o, http://www.100md.com
■“一个幽灵，一个基因兴奋剂的幽灵，正在全世界的运动场上徘徊……”]o, http://www.100md.com
在雅典奥运会还有一个月就要召开的时候，这样的预言多少有些不合时宜搏眼球的意味。但宾夕法尼亚大学生理学系主任李·斯温尼教授最近之所以成了科学界的风头人物，却不尽是搭了奥运的便车。在7年多的艰苦工作后，他率领的研究小组终于发现了一种能够有效补偿由衰老和疾病而导致的肌肉缺失的基因疗法。然而，在病人还未能从此种疗法中获益之前，一些职业运动员已经开始考虑，如何把它变成一种新形式的、不易被察觉的兴奋剂，从而提高自己的竞技表现，获得更多的荣誉和奖金。]o, http://www.100md.com
“一个高中体育教练给我打电话，想要知道，能不能给整个橄榄球队的成员都试用这种基因疗法。他想让他们的肌肉变得更粗壮，并更容易从运动损伤中恢复过来，”在接受《发现》杂志采访时，斯温尼说。这完全是他始料未及的。]o, http://www.100md.com
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尽管“让肌肉变得更粗壮有力”现在几乎已经成为新的肌肉基因疗法的最大卖点，研究人员开始寻求此种疗法时的目的却是雪中送炭，而非锦上添花。]o, http://www.100md.com
在发表于《科学美国人》杂志上的文章中，斯温尼指出，随着生活水平的提高和医疗条件的改善，现在的人比从前更容易活到八九十岁，而且依然保持相当好的健康状况。然而，伴随衰老而来的体弱无力却给老年生活带来许多烦恼。从30岁到80岁，人体肌肉的总重和力量最多会减少1/3。随着肌肉力量的减少，人体更容易失去平衡，也更容易摔倒。老年人骨骼相对脆弱，摔倒后往往导致严重的骨盆骨折或其他伤害，此后的生涯就只能在轮椅或病床上度过。]o, http://www.100md.com
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几乎每3500个新生男婴中，就会有一个患上遗传性的杜兴氏肌营养不良症(Duchennemusculardystrophy)。患者体内缺乏一种保护肌纤维免受日常活动伤害的“dystrophin”蛋白质，尽管肌肉仍能自行修复，但却跟不上损伤的速度。衰老的肌肉情形略有不同。损伤的速度是正常的，但修复速度却渐渐放慢。两者的结果都是肌纤维逐渐死去，被侵入性纤维组织和脂肪所替代。u99, 百拇医药
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研究人员对病毒加以改造，使其带有一种只在骨骼肌中生成IGF-I的合成基因，并在普通老鼠身上加以试验。在给年轻老鼠注射了这种AAV-IGF-I合成物后，老鼠肌肉的平均大小和增长率比对照组增加了15%到30%。而对于那些已经中年的老鼠，注射的药剂使它们在年老时肌肉不再变得衰弱。!\, http://www.100md.com
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以往，也有一些药物疗法可以获得与基因疗法类似的效果，促进健康人肌肉的迅速增长。采用这种疗法相对简单，而且一旦出现问题即可停药。但是，对于想通过服药来提高成绩的运动员来说，药物疗法有着固有的两大缺陷:不能有针对性地增强特定肌肉;比较容易通过尿液、血液或唾液检出。而这两点正是基因疗法的擅长之处。!\, http://www.100md.com
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斯温尼指出，如果运动员采取了类似于AAV-IGF-I的基因疗法，在他们的血液或尿液中将无丝毫痕迹可寻。只有对特定的肌肉进行活组织切片检查，才能通过合成基因或病毒载体的存在判定运动员是否有作弊的行为。可是，许多人会自然感染AAV病毒，因此，它的存在并不能作为定罪的确定证据。而且，哪个运动员会愿意在比赛前让人在自己宝贵的肌肉上动刀呢？这显然是难以操作的。!\, http://www.100md.com
缺乏有效的检测办法，同时伴随着显而易见的潜在利益，这就无怪乎反兴奋剂机构对基因兴奋剂的出现忧心忡忡了。像斯温尼所指出的，单纯从技术上看，AAV-IGF-I疗法是一个实验室里的研究生就可以胜任的工作。何况，在此以外，新的基因兴奋剂疗法也层出不穷。据最新报道，一种可以增加肌肉中血液含氧量的EPO基因疗法已经在动物实验中获得了成功。世界上最著名的兴奋剂丑闻之一即与EPO有关，在1998年的环法自行车赛中，整队自行车手因被发现服用EPO而遭驱逐，但迄今为止，EPO仍是被滥用最多的兴奋剂之一。!\, http://www.100md.com
研究人员和反兴奋剂机构一直提醒公众，新的基因疗法虽然鼓舞人心，但在目前的阶段，对其安全性的认识却相当有限。而在只完成了初步动物实验的情况下，人体试验不仅是不合法的，也是极其危险的。不过，很难相信这样的说辞对身处激烈竞争的运动员有足够的说服力。或许，更好的办法是听取斯温尼的建议，珍惜即将到来的雅典奥运会:“因为这可能是最后一届‘干净’的奥运会了。”