慢性血栓栓塞性肺动脉高压的现状与进展
张运剑(综述) 陆慰萱(审校)
关键词: 肺动脉高压，血栓栓塞性； 肺血栓栓塞； 诊断； 治疗
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是急性肺栓塞或肺动脉原位血栓形成的长期后果,由于种种原因血栓未溶解而持续存在,通过机化、纤维化形成。CTEPH发生率虽然较低，但预后很差，最终进展至右心衰竭而死亡。近年来，肺动脉内膜剥脱术的成功实施以及新药物的出现使CTEPH预后大为改观。因此，充分认识其自然病程，及时诊断并采取正确的干预措施，对降低病死率、延长生存期、提高患者生活质量有重要意义。
1 自然史
CTEPH与急性肺血栓栓塞密切相关，临床观察显示，1次急性栓塞事件或反复血栓栓塞可导致CTEPH。美国CTEPH发生率约占存活急性肺动脉血栓栓塞的0.1%～0.5%。目前，对存活的急性肺动脉血栓栓塞患者后期的解剖和血流动力学特征了解不多，但临床随访显示，相当一部分患者血栓栓子持续存在，这可能与以下因素有关。
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1.1 静脉血栓栓塞并非自限性疾病，尤其原发性血栓形成患者。近年来发现一些因素可以导致遗传或获得性血栓形成倾向，包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏、因子Ⅴ Leiden以及凝血酶原基因G20210A突变、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体和高同型半胱氨酸血症等，一个或多个危险因子的存在可导致终生反复血栓形成倾向。由于静脉血栓形成和急性肺动脉血栓栓塞的临床表现可不易被觉察或与其他一些疾病混淆，有相当一部分患者未被诊断和治疗。
1.2 肺动脉经历一次急性栓塞事件后解剖学恢复可能比预想的要低。Wartski等(1)对157例经过抗凝治疗的急性肺栓塞患者随访3个月发现，104例(66%)仍有灌注缺损，而肺灌注扫描是否完全恢复正常与年龄、急性肺栓塞时灌注缺损面积并无相关性，但与是否合并其他心肺疾病相关。目前认为肺灌注扫描不能充分显示慢性血栓栓塞疾病的血管阻塞程度，灌注扫描正常区域仍可能存在血管再通后狭窄，这些机化栓子可导致肺血流动力学异常。
1.3 一次急性肺栓塞事件后栓子部分溶解伴有轻度肺动脉高压者可能比预想的要多。Ribeiro等(2)对78例肺栓塞患者进行为期1年的超声心动图和5年临床随访，结果显示，若诊断急性肺栓塞时肺动脉收缩压>50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，发展为持续肺动脉高压的危险性增加3倍。鉴于静脉血栓栓塞性疾病易复发、临床症状常被忽视以及部分患者不能达到解剖和血流动力学的完全恢复，急性肺血栓栓塞症有3种后果：少数患者解剖和血流动力学的完全恢复正常；大部分患者栓子部分溶解而无临床症状；另有少数患者发展为慢性肺动脉高压。虽然缺乏以上各组的准确发病率，但急性肺血栓栓塞后因CTEPH需手术者不超过0.1%(3)。因此CTEPH极有可能是急性肺血栓栓塞疾病谱的一部分。
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2 诊断方法
2.1 临床表现
2.1.1 症状：活动后呼吸困难、乏力、心悸、胸闷及晕厥常见。活动后呼吸困难主要与死腔通气增加、肺血管阻塞致心排血量减少和肺动脉高压有关，平时活动较多者出现症状早。其他症状包括咳嗽、咯血、胸痛等。
2.1.2 体征：早期不明显，在出现明显的右心肥大、衰竭以前，往往仅有S2增强、P2轻微亢进，随病情进展，会出现S2分裂、右室S4奔马律和程度不等的三尖瓣反流杂音。右心衰竭时有颈静脉怒张、肝大、腹水、紫绀等。此类患者常有下肢深静脉血栓形成(DVT)征象。2.2 辅助检查
2.2.1 超声心动图(UCG)检查：UCG可发现三尖瓣反流速度增加室间隔矛盾运动及右心室挤压左室腔。UCG测定肺动脉收缩压与心导管检查的相关性非常显著，因此在肺动脉栓塞明确的前提下，UCG发现肺动脉压增高即高度提示CTEPH诊断。UCG能除外左心功能不全、瓣膜病以及房间隔缺损所致的肺动脉高压，肺动脉压力波形还有助于鉴别原发性肺动脉高压和CTEPH( 4)。
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2.2.2 肺通气/灌注(V/Q)显像：V/Q在肺动脉慢性血栓栓塞时呈某一区域的放射活性减弱，而不象急性栓塞呈现完整的灌注缺损，这是由于放射性核素经再通血管进入阻塞部位远端所致。但V/Q显像在某种程度上不能充分反映血管阻塞程度。因此，对肺动脉高压患者，即使V/Q显像呈现与肺动脉高压程度不相符的单一肺段灌注缺损，也应考虑血栓栓塞存在的可能。
2.2.3 胸部影像学检查
2.2.3.1 X线胸片检查：肺动脉扩张、增宽；高灌注和低灌注区域肺动脉影不成比例，低灌注区血管纹理减少，透光度增加；肺梗死所致的肺实质或胸膜斑块影；右心室增大使胸骨后间隙变小、心胸比例增加。
2.2.3.2 胸部CT检查：可发现右心室增大、肺动脉扩张、中心肺动脉内栓子、肺实质斑块影、肺野血管纹理减少等，但这些表现对诊断CTEPH均非特异。
, 百拇医药 2.2.3.3 CT肺动脉造影(computed to mographic pulmonary angiogram,CTP):CTPA检查可以发现中心肺动脉内栓子，但是完全机化的栓子则可能为阴性。中心肺动脉内栓子也见于原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension,PPH)和其他一些慢性肺部疾病。因此，肺CT检查不能作为CTEPH手术依据，但对诊断单侧或以单侧为主的肺血管阻塞性疾病(肉瘤、血管炎、恶性肿瘤、纤维化纵隔炎)、合并阻塞性或限制性肺病很有用处。结合其他检查可了解肺小血管情况，从而可以推断术后血流动力学情况。
2.2.3.4 CTPA联合CT静脉造影检查(CTVPA)：是近年诊断手段的重要进展之一。CTVPA
一次检查可同时获得肺动脉和深静脉的情况，不另外注入造影剂，仅增加3～4 min检查时间。其优点是肺血栓栓塞的直接解剖诊断，可显示血栓部位、大小及与血管壁的关系；有利于发现非肺血栓栓塞的心肺其他病变；有助于肺血栓栓塞严重程度评估和疗效观察；不同观察者间诊断一致性好，且创伤小，耐受性好，可简化诊断流程，增加静脉血栓栓塞症(VTE)诊断率。2.2.3.5 肺功能检查：20%的患者有轻、中度限制性通气功能障碍。CO弥散量(DLco)可轻至中度降低，重度降低少见，若DLco重度降低应警惕其他累及肺血管床的疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、肺静脉阻塞性疾病可能。
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2.2.3.6 动脉血气分析：动脉氧分压(PaO2)正常或降低，动脉二氧化碳分压(PaCO2)可降低，肺泡-动脉氧分压差( P(A-a)O2)增大。以上变化可作为诊断肺动脉栓塞筛选指标。
2.2.3.7 肺动脉造影和血流动力学检查：CTEPH由于血栓机化和再通，其肺动脉造影发现与急性肺血栓栓塞者不同，可呈现：①杯口状充盈缺损；②肺动脉呈网状或条索状狭窄；③血管内膜不规则；④肺动脉突然狭窄；⑤主、叶、段肺动脉起始部完全阻塞。绝大多数患者有两种或两种以上表现，双侧多见，表现为单侧或以单侧为主者仅占5.4%(5)。肺动脉造影大多数情况下是安全的，但仍有1%～2%的患者可引起血栓性静脉炎和DVT。导管检查用于确定肺动脉高压程度，慢性血栓栓塞的有无及程度，手术可能性，并排除其他诊断。当静息肺动脉压达中度增高，且增高程度与患者症状或血栓栓塞程度不成比例时应行血流动力学检查。
2.2.3.8 纤维血管镜：主要用于以下情况：①经肺动脉造影而不能准确了解栓子近端情况的中度肺动脉高压患者；②评估经肺动脉造影后仍不能确定的重度肺动脉高压患者手术可能性。
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2.2.3.9 血液检查：长期缺氧可有红细胞增多症；肝脏瘀血时有轻度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高；未经肝素抗凝患者有部分凝血活酶时间(APTT)延长或血小板下降应查狼疮抗凝物、抗磷脂抗体。尿酸水平可升高，常与右心房压力水平正相关，而与心排血量负相关。
2.3 鉴别诊断：诊断CTEPH的关键在于对该病有所认识，熟悉构成肺动脉高压的疾病谱以及各种疾病的特点并加以鉴别。
2.3.1 呼吸系统疾病所致的肺动脉高压：如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺疾病、限制性肺疾病、胸壁或呼吸肌疾病、睡眠呼吸暂停综合征等。
2.3.2 心脏疾病：先天性心脏病、各种原因所致的左心衰竭、单纯左房压增高均可继发肺动脉高压，UCG检查很容易鉴别。
2.3.3 PPH与其他肺血管疾病所致的肺动脉高压：如肺动脉狭窄、肺静脉炎症、狭窄、血栓形成等。PPH目前仍是排除性诊断，应排除已知所有引起肺动脉高压的疾病。右心导管检查对诊断PPH很有帮助，PPH为肺毛细血管前压力升高而肺毛细血管嵌压正常。部分难以确诊的患者可经胸腔镜肺活检，可明确病理类型或排除早期间质性肺病所致的肺动脉高压。
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2.3.4 风湿免疫性疾病：如SLE、抗磷脂抗体综合征、类风湿性关节炎、大动脉炎、干燥综合征、硬皮病、白塞病等常继发肺动脉高压。自身抗体检测有助于排除此类疾病。
2.3.5 其他：如感染性疾病( 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、感染性肺动脉瘤)、肝脏疾病、自身免疫性甲状腺炎、镰状细胞病等也可导致肺动脉高压，可通过相应检查鉴别。
3 治 疗
3.1 一般治疗
3.1.1 节制活动，减少创伤性检查：大量运动时肺血管阻力(PVR)上升，右心搏量不足，不能满足周围器官氧耗需要的增加，有时可发生心源性猝死。
3.1.2 避免加重病情因素：①女性患者应避孕，雌激素类避孕药可使患者进入血栓前状态，应禁用或用含低剂量雌激素类避孕药。②避免低氧环境。③肺动脉高压易并发肺炎且进展快，占其直接死因的7%，因此应积极预防和治疗肺部感染。④绝对禁用阿米雷司、芬氟拉明等减肥药物；慎用α肾上腺类药物及非甾体药物如消炎痛。抗凝治疗过程中应慎用可影响双香豆素类代谢及可增加胃肠出血危险的药物。
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3.2 外科治疗：肺血栓动脉内膜切除术(pulmonary thromboendarteractomy，PTE)是目前治疗CTEPH的主要手段。1984年全球共手术治疗CTEPH85例，现每年1 500例左右，病死率也由当初22%降至6%～8%。术后绝大多数患者血流动力学明显改善，并可长期生存。拟行手术的CTEPH患者如存在下肢静脉血栓，应在术前数天放置滤器，以减少栓塞复发。
3.2.1 手术适应证：术前评估对手术成功与否很关键，主要评估手术必要性和手术风险。适应证包括：
①血管造影或纤维血管镜明确位于较大血管的栓子。
目前手术可取到肺段动脉的栓子，而亚段以下不能操作到。一般重建3～4个肺段动脉血流即能使轻度肺动脉高压明显改善，重度肺动脉高压则改善不明显。术后血流动力学改善情况与血管造影明确的中心性肺动脉栓子以及栓塞程度无直接关联，因为除近端可手术取到的栓子外，远端无法手术去除的栓子和继发性肺小血管肥厚也参与肺动脉高压的形成。因此，应综合血流动力学监测、血管造影、血管内镜发现来区分哪些可通过取栓而获得血流动力学改善，哪些不能通过手术纠正。
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②肺血管阻塞存在且静息或者运动时有血流动力学或通气功能受损，PVR在30 kPa·s·L-1以上。需手术者PVR多在80～100 kPa·s·L-1。静息肺动脉压仅轻度升高但运动后明显增高者也应考虑手术，若暂不手术，需定期检测静息及运动后血流动力学状态，一旦症状恶化、静息及运动后肺动脉压进行性增高、心排血量降低则应及时手术。
③无其他有临床意义的合并症，如合并冠状动脉疾病、肺实质疾病及肝、肾功能不全等。
3.2.2 术后并发症及处理：因肺血栓栓塞术后肺血流重新分布和相应的右心室后负荷减低，应特别注意以下情况：①肺动脉盗血现象：指由于手术区域血管调节和肺血管阻力异常，血流由术前灌注好的区域重新分布于行血栓内膜切除术的肺动脉，导致气体交换障碍，长期随访发现大部分可恢复正常。
②再灌注肺水肿：是术后主要死亡原因，多发生于术后24 h内，但72 h后也可发生，仅累及栓子切除肺动脉所供区域，轻者仅有低氧血症，重者可出现肺泡出血。处理首选机械通气。常规模式无效时可用反比例通气或者增加呼气末正压(PEEP)；吸入体积分数为(20～40)×10-6的一氧化氮(NO)也有助于改善气体交换；选择素介导的中性粒细胞黏附抑制剂也可试用(6)；其他措施包括小潮气量机械通气以及避免应用影响肌收缩力药物和血管扩张剂。
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③术后持续肺动脉高压 PTE术后约10%患者仍有肺动脉高压，是导致PTE术后死亡的主要原因之一。治疗目标以降低全身氧耗量、增加右心室前负荷为主，不宜应用减轻右心后负荷药物，因为心排血量和肺血管阻力往往是固定的，应用此类药物常可降低全身血管阻力，使血压降低和右冠状动脉血流灌注减少。
3.3 药物治疗
3.3.1 抗凝治疗：
一般可用华法林3 mg/d左右，剂量可根据国际标准化比值(INR)2~3调节。严重右心衰竭、肝功能异常者可用肝素。
3.3.2 肺血管扩张药物
3.3.2.1 前列环素及其类似物：依前列醇(epoprostenol)是第1个用于肺动脉高压治疗的该类药物，其半衰期为3～5 min，需持续静脉泵入，其初始剂量2～4 ng·kg-1·min-1，然后以1～2 ng·kg-1·min-1逐渐加量，直至症状明显改善或出现头痛、面部潮红等不良反应。Rubin等(7)于1990年首先通过随机、对照试验证实持续静脉应用依前列醇8周后平均肺动脉压(mPAP)就有明显下降，继续观察18个月后试验组活动耐量及血流动力学均较短期治疗有更明显进步。此后，McLaughlin等( 8)也报道了类似结果。Badesch等(9)将依前列醇用于硬皮病继发的中重度肺动脉高压，12周后活动耐量及血流动力学指标也有明显改善，但目前缺乏其对于继发性肺动脉高压长期疗效的观察。伊洛前列素(iloprost)半衰期20～30 min，可静脉应用、吸入或口服，但口服效果差，静脉应用疗效与依前列醇相仿。Olschewski等(10)研究表明，吸入伊洛前列素2.5～5.0 μg，6～9次/d， 3个月后NYHA分级和6 min的步行距离可明显改善。贝前列素(beraprost)是第1个性质稳定的口服前列腺素类似物，口服半衰期达35～40 min。有研究发现口服贝前列素可改善患者劳动耐力和通气效率(11)。Ono等( 12)观察了因外周血管阻塞而不适于手术的肺动脉高压患者口服贝前列素并与不服用组对比，贝前列素组1、3和5年生存率分别为100%、85%和76%,与对照组的87%、60%、46%相比较差异有显著性。
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3.3.2.2 磷酸酯酶(PDE)抑制剂：
西地那非(sildenafil)又名Viagra，为选择性PDE5/6抑制剂，是有效的肺血管扩张药物。Ghofrani等( 13)研究发现，在降低PVR和改善心脏指数方面，口服西地那非50 mg联合吸入伊洛前列素2.8 μg效果优于单一口服西地那非或吸入伊洛前列素，其中西地那非50 mg组优于西地那非12.5 mg组。该药有肾损害，长期应用应注意。
3.3.2.3 NO：NO是有效的肺血管扩张剂，PTE术前或术后吸入NO可改善再灌注肺水肿所致的低氧血症,也可用于非手术治疗的CTEPH患者,常与其他肺血管扩张剂联合应用以降低肺血管阻力( 14，15)。由于需要持续吸入装置影响了其临床应用。近年报道口服L-精氨酸通过一氧化氮合酶促进NO产生也可降低肺动脉压力，改善运动耐力(16)。
3.3.2.4 内皮素受体拮抗剂：内皮素是强力血管收缩剂，在肺动脉高压形成中起重要作用。波生坦(bosentan)为非选择性受体拮抗剂。双盲、随机、对照、多中心临床试验证实口服波生坦可有效提高运动耐力和改善血流动力学指标( 17)。
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3.3.2.5 强心甙和利尿剂：肺动脉高压所致的右心衰竭是因心脏后负荷增加引起，而大部分患者右心室收缩功能尚好，因此是否使用强心甙尚有争议。严重右心衰竭者应用地高辛可迅速增加心搏血量，减轻钙通道阻滞剂抑制心肌收缩力作用。利尿剂可减轻水肿、静脉淤血，有助于缓解右心衰竭症状，但也可因右心室前负荷降低导致血流动力学改变、通气降低及发生代谢性碱中毒。
3.4 气囊血管成形术：适应证是造影发现肺动脉完全阻塞、充盈缺损或血管内呈网状改变而不能行PTE者。研究发现行血管成形术后可降低肺动脉压，改善心脏功能，提高6 min的步行距离( 18-20)。
3.5 肺移植：Callegari等( 21)对CTEPH行肺移植者进行了50个月的随访，并与未手术者对比，发现肺移植并不能降低病死率，但肺移植是否可作为终末期CTEPH治疗措施尚需进一步研究。
4 预 后
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CTEPH行PTE长期存活率大于药物治疗和肺移植，术后3个月心排血量、气体交换、临床情况得到明显改善，心功能由NYHAⅢ～Ⅳ级降到Ⅰ～Ⅱ级；术后2年mPAP、TLco及活动耐力逐渐改善。目前在经验丰富的医院手术期病死率约为7.6%，影响手术病死率的因素有年龄、右房压、NYHA分级、受累血管数目( 22)，主要死亡原因为再灌注肺水肿、术后持续肺动脉高压和右心衰竭。
5 展 望
虽然如此，CTEPH领域仍有诸多问题需要解决。表现为：①如何进一步降低术后病死率；②深入研究部分患者术后残留肺动脉高压病理生理机制和可能干预措施；③再灌注肺损伤问题，如再灌注肺水肿仍是CTEPH术后的最严重并发症，具有不可预测性，且对其原因所知不多，缺乏有效的预防及治疗措施；④开发新的肺血管扩张药物，如钠通道激活剂；⑤基因治疗。
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作者单位：100005 中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院
作者简介：张运剑(1968-)，男(汉族)，山东省人，博士研究生，主治医师。, 百拇医药
关键词: 肺动脉高压，血栓栓塞性； 肺血栓栓塞； 诊断； 治疗
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是急性肺栓塞或肺动脉原位血栓形成的长期后果,由于种种原因血栓未溶解而持续存在,通过机化、纤维化形成。CTEPH发生率虽然较低，但预后很差，最终进展至右心衰竭而死亡。近年来，肺动脉内膜剥脱术的成功实施以及新药物的出现使CTEPH预后大为改观。因此，充分认识其自然病程，及时诊断并采取正确的干预措施，对降低病死率、延长生存期、提高患者生活质量有重要意义。
1 自然史
CTEPH与急性肺血栓栓塞密切相关，临床观察显示，1次急性栓塞事件或反复血栓栓塞可导致CTEPH。美国CTEPH发生率约占存活急性肺动脉血栓栓塞的0.1%～0.5%。目前，对存活的急性肺动脉血栓栓塞患者后期的解剖和血流动力学特征了解不多，但临床随访显示，相当一部分患者血栓栓子持续存在，这可能与以下因素有关。
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1.1 静脉血栓栓塞并非自限性疾病，尤其原发性血栓形成患者。近年来发现一些因素可以导致遗传或获得性血栓形成倾向，包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏、因子Ⅴ Leiden以及凝血酶原基因G20210A突变、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体和高同型半胱氨酸血症等，一个或多个危险因子的存在可导致终生反复血栓形成倾向。由于静脉血栓形成和急性肺动脉血栓栓塞的临床表现可不易被觉察或与其他一些疾病混淆，有相当一部分患者未被诊断和治疗。
1.2 肺动脉经历一次急性栓塞事件后解剖学恢复可能比预想的要低。Wartski等(1)对157例经过抗凝治疗的急性肺栓塞患者随访3个月发现，104例(66%)仍有灌注缺损，而肺灌注扫描是否完全恢复正常与年龄、急性肺栓塞时灌注缺损面积并无相关性，但与是否合并其他心肺疾病相关。目前认为肺灌注扫描不能充分显示慢性血栓栓塞疾病的血管阻塞程度，灌注扫描正常区域仍可能存在血管再通后狭窄，这些机化栓子可导致肺血流动力学异常。
1.3 一次急性肺栓塞事件后栓子部分溶解伴有轻度肺动脉高压者可能比预想的要多。Ribeiro等(2)对78例肺栓塞患者进行为期1年的超声心动图和5年临床随访，结果显示，若诊断急性肺栓塞时肺动脉收缩压>50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，发展为持续肺动脉高压的危险性增加3倍。鉴于静脉血栓栓塞性疾病易复发、临床症状常被忽视以及部分患者不能达到解剖和血流动力学的完全恢复，急性肺血栓栓塞症有3种后果：少数患者解剖和血流动力学的完全恢复正常；大部分患者栓子部分溶解而无临床症状；另有少数患者发展为慢性肺动脉高压。虽然缺乏以上各组的准确发病率，但急性肺血栓栓塞后因CTEPH需手术者不超过0.1%(3)。因此CTEPH极有可能是急性肺血栓栓塞疾病谱的一部分。
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2 诊断方法
2.1 临床表现
2.1.1 症状：活动后呼吸困难、乏力、心悸、胸闷及晕厥常见。活动后呼吸困难主要与死腔通气增加、肺血管阻塞致心排血量减少和肺动脉高压有关，平时活动较多者出现症状早。其他症状包括咳嗽、咯血、胸痛等。
2.1.2 体征：早期不明显，在出现明显的右心肥大、衰竭以前，往往仅有S2增强、P2轻微亢进，随病情进展，会出现S2分裂、右室S4奔马律和程度不等的三尖瓣反流杂音。右心衰竭时有颈静脉怒张、肝大、腹水、紫绀等。此类患者常有下肢深静脉血栓形成(DVT)征象。2.2 辅助检查
2.2.1 超声心动图(UCG)检查：UCG可发现三尖瓣反流速度增加室间隔矛盾运动及右心室挤压左室腔。UCG测定肺动脉收缩压与心导管检查的相关性非常显著，因此在肺动脉栓塞明确的前提下，UCG发现肺动脉压增高即高度提示CTEPH诊断。UCG能除外左心功能不全、瓣膜病以及房间隔缺损所致的肺动脉高压，肺动脉压力波形还有助于鉴别原发性肺动脉高压和CTEPH( 4)。
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2.2.2 肺通气/灌注(V/Q)显像：V/Q在肺动脉慢性血栓栓塞时呈某一区域的放射活性减弱，而不象急性栓塞呈现完整的灌注缺损，这是由于放射性核素经再通血管进入阻塞部位远端所致。但V/Q显像在某种程度上不能充分反映血管阻塞程度。因此，对肺动脉高压患者，即使V/Q显像呈现与肺动脉高压程度不相符的单一肺段灌注缺损，也应考虑血栓栓塞存在的可能。
2.2.3 胸部影像学检查
2.2.3.1 X线胸片检查：肺动脉扩张、增宽；高灌注和低灌注区域肺动脉影不成比例，低灌注区血管纹理减少，透光度增加；肺梗死所致的肺实质或胸膜斑块影；右心室增大使胸骨后间隙变小、心胸比例增加。
2.2.3.2 胸部CT检查：可发现右心室增大、肺动脉扩张、中心肺动脉内栓子、肺实质斑块影、肺野血管纹理减少等，但这些表现对诊断CTEPH均非特异。
, 百拇医药 2.2.3.3 CT肺动脉造影(computed to mographic pulmonary angiogram,CTP):CTPA检查可以发现中心肺动脉内栓子，但是完全机化的栓子则可能为阴性。中心肺动脉内栓子也见于原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension,PPH)和其他一些慢性肺部疾病。因此，肺CT检查不能作为CTEPH手术依据，但对诊断单侧或以单侧为主的肺血管阻塞性疾病(肉瘤、血管炎、恶性肿瘤、纤维化纵隔炎)、合并阻塞性或限制性肺病很有用处。结合其他检查可了解肺小血管情况，从而可以推断术后血流动力学情况。
2.2.3.4 CTPA联合CT静脉造影检查(CTVPA)：是近年诊断手段的重要进展之一。CTVPA
一次检查可同时获得肺动脉和深静脉的情况，不另外注入造影剂，仅增加3～4 min检查时间。其优点是肺血栓栓塞的直接解剖诊断，可显示血栓部位、大小及与血管壁的关系；有利于发现非肺血栓栓塞的心肺其他病变；有助于肺血栓栓塞严重程度评估和疗效观察；不同观察者间诊断一致性好，且创伤小，耐受性好，可简化诊断流程，增加静脉血栓栓塞症(VTE)诊断率。2.2.3.5 肺功能检查：20%的患者有轻、中度限制性通气功能障碍。CO弥散量(DLco)可轻至中度降低，重度降低少见，若DLco重度降低应警惕其他累及肺血管床的疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、肺静脉阻塞性疾病可能。
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2.2.3.6 动脉血气分析：动脉氧分压(PaO2)正常或降低，动脉二氧化碳分压(PaCO2)可降低，肺泡-动脉氧分压差( P(A-a)O2)增大。以上变化可作为诊断肺动脉栓塞筛选指标。
2.2.3.7 肺动脉造影和血流动力学检查：CTEPH由于血栓机化和再通，其肺动脉造影发现与急性肺血栓栓塞者不同，可呈现：①杯口状充盈缺损；②肺动脉呈网状或条索状狭窄；③血管内膜不规则；④肺动脉突然狭窄；⑤主、叶、段肺动脉起始部完全阻塞。绝大多数患者有两种或两种以上表现，双侧多见，表现为单侧或以单侧为主者仅占5.4%(5)。肺动脉造影大多数情况下是安全的，但仍有1%～2%的患者可引起血栓性静脉炎和DVT。导管检查用于确定肺动脉高压程度，慢性血栓栓塞的有无及程度，手术可能性，并排除其他诊断。当静息肺动脉压达中度增高，且增高程度与患者症状或血栓栓塞程度不成比例时应行血流动力学检查。
2.2.3.8 纤维血管镜：主要用于以下情况：①经肺动脉造影而不能准确了解栓子近端情况的中度肺动脉高压患者；②评估经肺动脉造影后仍不能确定的重度肺动脉高压患者手术可能性。
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2.2.3.9 血液检查：长期缺氧可有红细胞增多症；肝脏瘀血时有轻度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高；未经肝素抗凝患者有部分凝血活酶时间(APTT)延长或血小板下降应查狼疮抗凝物、抗磷脂抗体。尿酸水平可升高，常与右心房压力水平正相关，而与心排血量负相关。
2.3 鉴别诊断：诊断CTEPH的关键在于对该病有所认识，熟悉构成肺动脉高压的疾病谱以及各种疾病的特点并加以鉴别。
2.3.1 呼吸系统疾病所致的肺动脉高压：如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺疾病、限制性肺疾病、胸壁或呼吸肌疾病、睡眠呼吸暂停综合征等。
2.3.2 心脏疾病：先天性心脏病、各种原因所致的左心衰竭、单纯左房压增高均可继发肺动脉高压，UCG检查很容易鉴别。
2.3.3 PPH与其他肺血管疾病所致的肺动脉高压：如肺动脉狭窄、肺静脉炎症、狭窄、血栓形成等。PPH目前仍是排除性诊断，应排除已知所有引起肺动脉高压的疾病。右心导管检查对诊断PPH很有帮助，PPH为肺毛细血管前压力升高而肺毛细血管嵌压正常。部分难以确诊的患者可经胸腔镜肺活检，可明确病理类型或排除早期间质性肺病所致的肺动脉高压。
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2.3.4 风湿免疫性疾病：如SLE、抗磷脂抗体综合征、类风湿性关节炎、大动脉炎、干燥综合征、硬皮病、白塞病等常继发肺动脉高压。自身抗体检测有助于排除此类疾病。
2.3.5 其他：如感染性疾病( 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、感染性肺动脉瘤)、肝脏疾病、自身免疫性甲状腺炎、镰状细胞病等也可导致肺动脉高压，可通过相应检查鉴别。
3 治 疗
3.1 一般治疗
3.1.1 节制活动，减少创伤性检查：大量运动时肺血管阻力(PVR)上升，右心搏量不足，不能满足周围器官氧耗需要的增加，有时可发生心源性猝死。
3.1.2 避免加重病情因素：①女性患者应避孕，雌激素类避孕药可使患者进入血栓前状态，应禁用或用含低剂量雌激素类避孕药。②避免低氧环境。③肺动脉高压易并发肺炎且进展快，占其直接死因的7%，因此应积极预防和治疗肺部感染。④绝对禁用阿米雷司、芬氟拉明等减肥药物；慎用α肾上腺类药物及非甾体药物如消炎痛。抗凝治疗过程中应慎用可影响双香豆素类代谢及可增加胃肠出血危险的药物。
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3.2 外科治疗：肺血栓动脉内膜切除术(pulmonary thromboendarteractomy，PTE)是目前治疗CTEPH的主要手段。1984年全球共手术治疗CTEPH85例，现每年1 500例左右，病死率也由当初22%降至6%～8%。术后绝大多数患者血流动力学明显改善，并可长期生存。拟行手术的CTEPH患者如存在下肢静脉血栓，应在术前数天放置滤器，以减少栓塞复发。
3.2.1 手术适应证：术前评估对手术成功与否很关键，主要评估手术必要性和手术风险。适应证包括：
①血管造影或纤维血管镜明确位于较大血管的栓子。
目前手术可取到肺段动脉的栓子，而亚段以下不能操作到。一般重建3～4个肺段动脉血流即能使轻度肺动脉高压明显改善，重度肺动脉高压则改善不明显。术后血流动力学改善情况与血管造影明确的中心性肺动脉栓子以及栓塞程度无直接关联，因为除近端可手术取到的栓子外，远端无法手术去除的栓子和继发性肺小血管肥厚也参与肺动脉高压的形成。因此，应综合血流动力学监测、血管造影、血管内镜发现来区分哪些可通过取栓而获得血流动力学改善，哪些不能通过手术纠正。
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②肺血管阻塞存在且静息或者运动时有血流动力学或通气功能受损，PVR在30 kPa·s·L-1以上。需手术者PVR多在80～100 kPa·s·L-1。静息肺动脉压仅轻度升高但运动后明显增高者也应考虑手术，若暂不手术，需定期检测静息及运动后血流动力学状态，一旦症状恶化、静息及运动后肺动脉压进行性增高、心排血量降低则应及时手术。
③无其他有临床意义的合并症，如合并冠状动脉疾病、肺实质疾病及肝、肾功能不全等。
3.2.2 术后并发症及处理：因肺血栓栓塞术后肺血流重新分布和相应的右心室后负荷减低，应特别注意以下情况：①肺动脉盗血现象：指由于手术区域血管调节和肺血管阻力异常，血流由术前灌注好的区域重新分布于行血栓内膜切除术的肺动脉，导致气体交换障碍，长期随访发现大部分可恢复正常。
②再灌注肺水肿：是术后主要死亡原因，多发生于术后24 h内，但72 h后也可发生，仅累及栓子切除肺动脉所供区域，轻者仅有低氧血症，重者可出现肺泡出血。处理首选机械通气。常规模式无效时可用反比例通气或者增加呼气末正压(PEEP)；吸入体积分数为(20～40)×10-6的一氧化氮(NO)也有助于改善气体交换；选择素介导的中性粒细胞黏附抑制剂也可试用(6)；其他措施包括小潮气量机械通气以及避免应用影响肌收缩力药物和血管扩张剂。
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③术后持续肺动脉高压 PTE术后约10%患者仍有肺动脉高压，是导致PTE术后死亡的主要原因之一。治疗目标以降低全身氧耗量、增加右心室前负荷为主，不宜应用减轻右心后负荷药物，因为心排血量和肺血管阻力往往是固定的，应用此类药物常可降低全身血管阻力，使血压降低和右冠状动脉血流灌注减少。
3.3 药物治疗
3.3.1 抗凝治疗：
一般可用华法林3 mg/d左右，剂量可根据国际标准化比值(INR)2~3调节。严重右心衰竭、肝功能异常者可用肝素。
3.3.2 肺血管扩张药物
3.3.2.1 前列环素及其类似物：依前列醇(epoprostenol)是第1个用于肺动脉高压治疗的该类药物，其半衰期为3～5 min，需持续静脉泵入，其初始剂量2～4 ng·kg-1·min-1，然后以1～2 ng·kg-1·min-1逐渐加量，直至症状明显改善或出现头痛、面部潮红等不良反应。Rubin等(7)于1990年首先通过随机、对照试验证实持续静脉应用依前列醇8周后平均肺动脉压(mPAP)就有明显下降，继续观察18个月后试验组活动耐量及血流动力学均较短期治疗有更明显进步。此后，McLaughlin等( 8)也报道了类似结果。Badesch等(9)将依前列醇用于硬皮病继发的中重度肺动脉高压，12周后活动耐量及血流动力学指标也有明显改善，但目前缺乏其对于继发性肺动脉高压长期疗效的观察。伊洛前列素(iloprost)半衰期20～30 min，可静脉应用、吸入或口服，但口服效果差，静脉应用疗效与依前列醇相仿。Olschewski等(10)研究表明，吸入伊洛前列素2.5～5.0 μg，6～9次/d， 3个月后NYHA分级和6 min的步行距离可明显改善。贝前列素(beraprost)是第1个性质稳定的口服前列腺素类似物，口服半衰期达35～40 min。有研究发现口服贝前列素可改善患者劳动耐力和通气效率(11)。Ono等( 12)观察了因外周血管阻塞而不适于手术的肺动脉高压患者口服贝前列素并与不服用组对比，贝前列素组1、3和5年生存率分别为100%、85%和76%,与对照组的87%、60%、46%相比较差异有显著性。
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3.3.2.2 磷酸酯酶(PDE)抑制剂：
西地那非(sildenafil)又名Viagra，为选择性PDE5/6抑制剂，是有效的肺血管扩张药物。Ghofrani等( 13)研究发现，在降低PVR和改善心脏指数方面，口服西地那非50 mg联合吸入伊洛前列素2.8 μg效果优于单一口服西地那非或吸入伊洛前列素，其中西地那非50 mg组优于西地那非12.5 mg组。该药有肾损害，长期应用应注意。
3.3.2.3 NO：NO是有效的肺血管扩张剂，PTE术前或术后吸入NO可改善再灌注肺水肿所致的低氧血症,也可用于非手术治疗的CTEPH患者,常与其他肺血管扩张剂联合应用以降低肺血管阻力( 14，15)。由于需要持续吸入装置影响了其临床应用。近年报道口服L-精氨酸通过一氧化氮合酶促进NO产生也可降低肺动脉压力，改善运动耐力(16)。
3.3.2.4 内皮素受体拮抗剂：内皮素是强力血管收缩剂，在肺动脉高压形成中起重要作用。波生坦(bosentan)为非选择性受体拮抗剂。双盲、随机、对照、多中心临床试验证实口服波生坦可有效提高运动耐力和改善血流动力学指标( 17)。
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3.3.2.5 强心甙和利尿剂：肺动脉高压所致的右心衰竭是因心脏后负荷增加引起，而大部分患者右心室收缩功能尚好，因此是否使用强心甙尚有争议。严重右心衰竭者应用地高辛可迅速增加心搏血量，减轻钙通道阻滞剂抑制心肌收缩力作用。利尿剂可减轻水肿、静脉淤血，有助于缓解右心衰竭症状，但也可因右心室前负荷降低导致血流动力学改变、通气降低及发生代谢性碱中毒。
3.4 气囊血管成形术：适应证是造影发现肺动脉完全阻塞、充盈缺损或血管内呈网状改变而不能行PTE者。研究发现行血管成形术后可降低肺动脉压，改善心脏功能，提高6 min的步行距离( 18-20)。
3.5 肺移植：Callegari等( 21)对CTEPH行肺移植者进行了50个月的随访，并与未手术者对比，发现肺移植并不能降低病死率，但肺移植是否可作为终末期CTEPH治疗措施尚需进一步研究。
4 预 后
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CTEPH行PTE长期存活率大于药物治疗和肺移植，术后3个月心排血量、气体交换、临床情况得到明显改善，心功能由NYHAⅢ～Ⅳ级降到Ⅰ～Ⅱ级；术后2年mPAP、TLco及活动耐力逐渐改善。目前在经验丰富的医院手术期病死率约为7.6%，影响手术病死率的因素有年龄、右房压、NYHA分级、受累血管数目( 22)，主要死亡原因为再灌注肺水肿、术后持续肺动脉高压和右心衰竭。
5 展 望
虽然如此，CTEPH领域仍有诸多问题需要解决。表现为：①如何进一步降低术后病死率；②深入研究部分患者术后残留肺动脉高压病理生理机制和可能干预措施；③再灌注肺损伤问题，如再灌注肺水肿仍是CTEPH术后的最严重并发症，具有不可预测性，且对其原因所知不多，缺乏有效的预防及治疗措施；④开发新的肺血管扩张药物，如钠通道激活剂；⑤基因治疗。
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作者单位：100005 中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院
作者简介：张运剑(1968-)，男(汉族)，山东省人，博士研究生，主治医师。, 百拇医药