雷公藤近代研究概述
成都中医药大学药学院药理94级 黄承秀
提 要：雷公藤Tripterygium Wikfordii Hookf.系卫矛科雷公藤属木质藤本植物。它具有抗炎、抗肿瘤、抗生育等多种活性，其化学成分主要是二萜、三萜、倍半萜、生物碱等。本文对近十几年来雷公藤的化学成分、药理作用、毒性、结构改造、临床应用、制剂等方面的研究状况作一概述。关键词：雷公藤 药理作用 化学成分 制剂 药用价值
雷公藤系卫矛科植物，近年的研究相继发现雷公藤有抗炎、抗免疫、抗生育、抗肿瘤、抗菌活性。至今从雷公藤中已分离出70多种化学单体，其中以二萜内酯为主要活性成分。大量的研究表明，雷公藤应用于临床具有相当大的毒副作用，其主要毒性成分也是其主要有效成分，本文就近十几年来国内外对雷公藤的研究状况作一概述。
1 化学成分的研究
11 二萜类：雷公藤属植物所含二萜化合物，属松香烷型，是生理活性的主要成分，至今已从雷公藤植物中分得14种二萜化合物：雷公藤甲素Triptokide、乙素Tripdiokide、丙素TripteroiLide；雷藤酮Triptonide；雷醇内酯Triptokidenok；山海棠素Hyponide；雷酚酮内酯Triptonokide；雷酚新内酯Neotriptophe nokide；异雷酚新内酯Isoneotriptophenokide；雷酚内酯甲醚Triptophenokid enethyk ether；山海棠甲醚Hypokkde methyk ether；雷酚萜Triptonoter-pene；雷酚萜甲醚Triptonoterpene methyk ether；雷酚萜醇Triptonoterpeaok。
12 三萜类：雷公藤三萜均为五环三萜，至今已分离得17种三萜化合物：雷公藤内酯甲、乙WikforkideA.B；雷公藤三萜内酯甲Triptotriterpenoidak kactoneA；雷公藤三萜酸甲、乙、丙Triptotriterpenic acidA、B、C；3，24椂醮舅ㄍ闂2?楐人幔?，24棧模椋铮铼玻妫颍椋洌澹欤澹瞠玻玻躬玻模椋悛玻幔悖椋洌?Epik-atonic acid；sekaspermic acick；雷公藤红Tripterine；雷公藤二羧酸甲酯Triptodihydroxy aoid methyk ether；黑曼酮酯甲Regekin Ⅰ；黑曼酮酯乙Regekin Ⅱ；黑曼酮酯丙Regekin Ⅲ；黑曼酮酯丁Regekin D，黑曼醇酯甲RegekidiokA；黑曼醇酯乙RegeidiokB。
13 生物碱类：主要有5种生物碱〔1〕，分别称为雷公藤晋碱(Wikforgine)、雷公藤定碱(Wikfordine)、雷公藤灵碱(Wikf-orine)、雷公藤春碱(Wikfortrine)及雷公藤增碱(Wikforzine)。
14 倍半萜类：自1986年陈昆昌等首次分得一具有α、β棽槐ズ湍邗ソ峁沟谋栋胼频ヌ鍡雷公藤素(Wikfon-ide)以后，又从雷公藤中分得14种倍半萜：Triptofordins-A、B、C?，C?，D?，D?，E，F?，F?，F?，F?，雷公藤吉碱(Ⅰ)、雷公藤特碱(Ⅱ)和雷公藤次碱(Ⅲ)。
15 其它成分：还有雷公藤分甙、有机酸、卫矛醇、卫矛碱、多糖，β椆如薮肌棻矶杷岬取?/P>
2 雷公藤的药理作用
21 抗炎作用：雷公藤内酯(TW3A)300μg/kg对巴豆油诱发的小鼠耳部肿胀，对醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增高，均有抑制作用，揭示本药对炎症早期血管通透性增高、渗出、水肿有明显的抑制作用。大鼠体外细胞膜稳定实验证明，TW3A能明显抑制红细胞膜破裂，与氢化可的松作用相似，这可能是本药抗炎机理之一〔2〕。
22 抗菌作用：雷公藤对金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用，对革兰氏阴性细菌亦有抑制效果，对真菌尤其是皮肤白色念珠菌感染效果较好。但有实验证明，雷公藤主要抑制革兰氏阴性球菌、杆菌及抗酸分枝杆菌，其主要抑菌成分是雷公藤红〔3〕。
23 免疫抑制作用：早期的实验发现，雷公藤能作用于淋巴细胞而对免疫系统起抑制作用，其中以对体液的免疫抑制作用较为显著。近来研究发现雷公藤巴布剂对大鼠佐剂性关节炎有明显疗效，且比口服剂型毒副作用有所降低〔4〕。大量临床实验表明雷公藤多甙能够抑制迟发性超敏反应，延长皮肤移植的存活期，抑制PHA刺激的淋巴细胞增殖反应，抑制TC的IL?产生能力，降低T细胞亚群中OKT4+细胞和T4/T8比值，提高OKT8+细胞；通过抑制T辅助细胞增强T抑制细胞功能，对细胞免疫呈现显著的抑制作用〔5〕。对免疫复合物型肾炎，包括兔鼠的Masugi肾炎，牛血清白蛋白性肾炎等以及柔红霉素性肾病，能抑制免疫复合物的生成，干扰和减轻免疫复合物在肾上皮细胞基底部和连接处的沉积，抑制炎细胞浸润和基底膜病变。抑制尿Pr出现，降低血清和肾脏中的MDA水平〔6〕。此外，雷公藤可通过抑制抗体的产生，减少抗原抗体复合物的沉积，从而使补体激活减少，降低补体消耗，而且大量实验证明雷公藤不仅能抑制补体经典途径的激活，也能抑制补体旁路途径的激活。对SLE病人的治疗表明，它能明显改善SLE病人的补体水平，是治疗SLE的有效药物。
24 抗生育作用：雷公藤抗生物活性对雄性生殖系统和雌性生殖系统均有影响，分述如下：
241 对雄性生殖系统的影响：雄性大鼠一次灌服雷公藤多甙(10mg/kg.d)，8周后全部失去生育能力，这种抗生育机制不是直接抑制垂体棗睾丸轴的分泌功能，而是选择性地作用于睾丸生精细胞，抑制精子的变态与成熟而实现的。近年来，发现其中雷藤氯内酯醇(Triptokidenok)具有更强的抗生育活性〔7〕。雷公藤氯内酯醇(Tri-pchkorokide，T4)是由雷公藤中分离的单体。T4经大鼠口服，可致附睾尾精子存活率和密度明显下降而不育。精子活力主要受Ca2+等调控，实验研究表明，T4抑制人射出精子对Ca2+摄取，但不影响由去甲肾上腺素和高K+依赖、Ca2+支持而诱发的大鼠胸主动脉和输精管的自发收缩。提示，T4抑制人射出精子Ca2+内流，导致精子膜内外Ca2+梯度浓度失去动态平衡，可能是T4抑制精子活力的重要机理之一。但T4不影响离体大鼠的胸主动脉和输精管的收缩，可能选择性地作用在附睾部位。
242 对雌性生殖系统的影响：临床观察发现，雷公藤总甙片可使育龄女性患者月经减少甚至闭经，阴道细胞不同程度萎缩。
25 抗肿瘤作用：1972年Kupchan等发现雷公藤甲素、乙素有明显的抗肿瘤作用，施昌平等发现Ing/mk的甲素还可抑制人离体鼻咽癌KB细胞；实验还发现，甲素和乙素抗肿瘤的同时，能抑制RNA及蛋白质的合成，并选择性地使磷酸果酸糖激酶上的巯基失活，抑制肝糖元合成，使RNA聚合酶失活，干扰DNA复制，克服了西药抗癌作用的不良反应，提高癌症病人的生存质量。最近研究发现，甲素还能抑制乳癌和胃癌细胞系集落的形成，其强度与甲素对人白血病细胞系HL?0抑制强度相近。
26 其它作用：雷公藤还有杀虫作用，且对体内许多生化物质和生化反应有影响，如对肾上腺皮质功能、性激素、机体蛋白质代谢、环核苷酸均有不同程度的影响〔8〕。另外，雷公藤除有解除血液聚集性、降低血液粘滞性及凝固性作用外，还有中等抗凝作用、纠正溶障，改善微循环及减低外周血液阻力的作用。
27 毒性：雷公藤有一定的毒副作用，动物实验显示雷公藤毒性最敏感的靶器官是胃肠系、造血系及生殖系，以消化道反应最常见。大鼠睾丸生殖上皮退行性变，精原细胞分裂受抑制、各级生精细胞减少和消失〔9〕。
3 活性成分的结构修饰研究大量研究表明，雷公藤内酯醇是其主要活性成分，也是主要毒性成分，且有效剂量与毒性剂量几乎相当，这大大妨碍中药雷公藤在临床应用方面的进一步推广。吕燮余等〔10〕从雷公藤中分得雷公藤内酯醇的衍生物棗雷公藤氯内酯醇(Tripchko-rokide)发现毒性较甲素小，疗效较甲素高，提示可以对雷公藤甲素进行结构改造，以获得高效低毒的雷公藤药物。于德泉等〔11〕对雷公藤甲素进行结构改造，成功地获得雷公藤氯内酯醇，实验表明雷公藤氯内酯醇具有与甲素相近似的免疫活性而毒性有所降低。马鹏程等〔12〕对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮进行结构修饰，实现雷公藤氯内酯醇的半合成。
4 雷公藤制剂的研究70?0年代，雷公藤多甙片及雷藤片上市；90年代以后，雷公藤制剂研究发展迅猛，特别在缓释、控释方面的研究，对提高雷公藤疗效、降低毒副作用将产生重要作用。
41 雷公藤总萜片该药使用带皮的雷公藤根为原料，采用乙醇提取，提取物用低极性有机溶剂处理的工艺。每片含雷公藤内酯醇20μg，1次2片，1日3次。药效学研究表明，该药对角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀及大鼠佐剂性关节炎有明显的抑制作用。小鼠热板反应及扭体反应实验提示具有镇痛作用〔13〕。
42 雷公藤微囊片雷公藤是剧毒药物，环氧二萜内酯类成分是主要毒性成分也是主要有效成分，在植物叶中含量高。将雷公藤叶用水提取，有机溶剂萃取，萃取物用B桟D包合，包合物制成微囊片，有效地克服了雷公藤叶的毒性作用〔14〕。雷公藤微囊的药效学研究表明雷公藤微囊(515mg/kg)对大鼠角叉菜胶足肿胀，棉球肉芽肿及大鼠佐剂性关节炎(AA)均有明显抑制作用，并能抑制AA大鼠腹腔巨噬细胞产生的白介素(IL?)和小鼠溶血系抗体生成。雷公藤微囊还具有明显的抗炎、免疫抑制作用。
43 雷公藤滴丸根据同体分散理论，将雷公藤醋酸乙酯提取物、PEG4000、硬酯酸、石蜡按1∶3.60∶0.32∶0.08的比例制成肠溶滴丸。平均丸重26.72mg，含提取物5.344mg，相当于生药185mg〔15〕。雷公藤片与雷公藤滴丸采用随机，平行对照治疗RA/80例，滴丸组的用量(以雷公藤内酯醇计)仅为片剂的1/3，而疗效一致，副反应却明显低于片剂。提示滴丸可能起到了缓释作用，从而保持了有效血药浓度，该产品可能成为雷公藤片的替代产品。
44 雷公藤双层栓该药是对雷公藤醋酸乙酯提取物制剂的又一改进。双层栓上层为空白层，下层为药层，每次1枚，1日2次，肛门给药。该药的最大特点是当药物进入肛管中，空白层首先溶化，形成液态基质屏障层，防止药物溶化后药物向上扩散，避免了相当一部分由于上腔静脉经门脉系统吸收，而直接从直肠中、下静脉和肛管绕过肝脏进入大循环。该药生物利用度高，对肝及胃肠道毒性小，对不便口服者，不失为一种良好给药途径。
45 雷公藤巴布剂该制剂采用雷公藤甲素3H标记物作示踪剂，经皮下给药，实验证明能显著降低内服毒性，该剂型具有广阔的开发前景。
5 临床应用雷公藤临床应用主要是对类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、紫癜、牛皮癣等自身免疫性疾病的治疗。据报道，雷公藤片对系统性红斑狼疮及盘状红斑狼疮均有较好的疗效，平均总有效率为94%；雷公藤是治疗类风湿关节炎的首选药物，其总有效率高达873?53%，对白塞氏综合征的总有效率达到983%，对各种病损都有疗效，是目前治疗该病最为理想的首选药物；雷公藤生药治疗各型肾小球肾炎的总有效率为625?35% ，总甙的总有效率为85?76%，其中以治疗原发性单纯性肾病和紫癜性肾炎最好；雷公藤总甙治疗亚急性及慢性重症肝炎有较好效果，其对退黄降酶，改善肝功能效果显著，显效率达76%，对合并自身免疫也表现一定的疗效，能阻断重症肝炎的发展，对两型麻风病反应、各种非感染性脓疱疮、异位性皮炎、各种过敏性皮炎、日光、药物及接触性皮炎等均有确切疗效，其对两型麻风病反应的症状有效率高达92?00%。雷公藤酊剂、软膏对疥疮、牛皮癣及湿疹疗效显著；雷公藤片治疗多发性硬化症，其临床症状和免疫调节功能均有较明显的改善，血清中循环免疫复合物、抗髓磷酯碱性蛋白抗体和中枢神经系统内免疫球蛋白每日新合成水平较治疗前均显著下降，治疗后血清补体C3水平比治疗前明显升高〔16〕。
6 雷公藤的开发价值与应用前景综上不难看出，雷公藤化学成分复杂，药理作用广泛，有重要的临床应用价值，今后应进一步加强对雷公藤的药物化学和药理作用及临床应用的研究，提取、纯化、合成出高效低毒的有效成分或衍生物，提高其安全性和应用价值，为雷公藤的进一步开发利用奠定基础。相信随着研究的不断深入，雷公藤必将在免疫抑制及器官移植，抗生育及男性节育，抗菌、抗炎及抗炎免疫，活血化瘀及降低血液粘度，抗癌防癌及治疗疑难杂症方面发挥更重要的作用。
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濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴ｆ閺嬩線鏌熼梻瀵割槮缁炬儳娼￠弻鐔衡偓鐢登瑰瓭缂備浇缈伴崐婵嬪蓟閿曗偓铻ｅ〒姘煎灡閿涘棗鈹戦悙鍙夆枙濞存粍绻堝畷鎴﹀箛閻楀牆浠梺鎼炲労娴滄粓鎯冮悜妯镐簻闁挎棁顕ч獮鏍煃鐟欏嫬鐏撮柟顔规櫇缁辨帒螣婵犳碍鏆樺┑鐘垫暩閸嬫盯鎯囨导鏉戠９婵犻潧顑冮埀顑跨椤繈鎳滈悽闈涘Ц闁诲骸绠嶉崕鍗炍涘☉銏犲偍闁告鍋愰弨浠嬫煟閹邦厽缍戦柣蹇嬪劤閳ь剝顫夊ú锕傚礈閻斿鍤曢柟闂寸鍥撮梺绯曞墲閸旀帞鑺辨繝姘拺闁告劕寮堕幆鍫ユ煕閻曚礁浜扮€规洏鍨介獮姗€顢欓悾灞藉箰闂佽绻掗崑娑欐櫠娴犲鐓″鑸靛姈閻撳啴鏌﹀Ο渚▓婵☆垪鍋撻柣搴ゎ潐濞测晝鎹㈠┑瀣畺婵炲棗娴氶崯鍛亜閺傚墽鐭欓柣娑橀叄濮婂宕掑▎鎴М闂佸湱鈷堥崑濠呮濡炪倖鍔х粻鎴︽偪閻愵剛绡€濠电姴鍊搁幃鈺傜箾閹存瑥鐏╃紒鈧崘鈹夸簻闁哄啫娲らˉ宥夋煙閼恒儲绀€闁宠鍨块幃娆撳级閹寸姳妗撻梺鑹帮骏閸婃繈寮婚敍鍕ㄥ亾閿濆簼閭柛娆忓閺岋綁骞欓崘銊ゅ枈閻庤娲栭悥鍏间繆閹间焦鏅濋柍褜鍓熼幆鍐箣閿旇В鎷虹紓浣割儐椤戞瑩宕曢幇鐗堢厵婵繂鑻崥鍦磼椤旂⒈鍎旀鐐村浮瀵剟宕崟顏勵棜闂備焦瀵х换鍌滆姳閼测晞濮冲ù鐘差儐閻撴洟鏌￠崘鈺傚暗闁伙綀椴搁妵鍕敂閸曨偅娈绘繝纰樷偓宕囧煟鐎规洖宕灃闁逞屽墮宀ｅ潡骞嬮敂瑙ｆ嫼缂備礁顑嗛娆撳磿閹扮増鐓欓柣鐔哄閸犳ḿ鈧鍠涢褔鍩ユ径鎰潊闁炽儱鍘栧Ч妤呮煟鎼淬値娼愭繛鍙夌墪鐓ら柕蹇嬪€曢悞鍨亜閹哄秶顦︾紒妤佽壘鑿愰柛銉戝秷鍚悗瑙勬穿缁叉儳顕ラ崟顒傜瘈闁稿被鍊栫紞瀣⒒閸屾瑧顦﹂柣銈呮喘閿濈偞寰勯幇顒€鐎梺鍓茬厛閸犳岸寮抽敃鍌涚厱妞ゆ劧绲剧粈鈧梺缁樻尰閿曘垽寮婚敐澶婄疀闂傚牊绋戦～顐ｇ箾鐎涙ḿ鐭嬮柣鐔叉櫅椤繘鎼圭憴鍕彴闂佸搫琚崕娲焵椤掍緡娈樼紒杈ㄥ浮閹晠鎳犻顐庡應鍋撶憴鍕婵炶尙鍠庨悾鐑芥晸閻樺啿鈧鈧箍鍎卞Λ娑㈠煡婢舵劖鐓冮柦妯侯樈濡偓婵犳鍠掗崑鎾绘⒑缂佹﹫鑰挎繛浣冲嫭鍙忛柨鏃€鍨濈换鍡涙煟閹板吀绨婚柍褜鍓氶悧婊堝极椤曗偓楠炴帒顪冨┑鍡樺枠妞ゃ垺鐩幃娆撳级閹存柨浜鹃柛顐ｆ礃閻撱儵鏌￠崘銊モ偓濠氬箺閸屾稓绠鹃柛顐ｇ矌閻瑩鏌″畝瀣М妤犵偛娲、妤佹媴閸欏浜為梻鍌欒兌鏋悗娑掓櫅椤繗銇愰幒瀣у亾閸愵喖唯闁冲搫鍊搁埀顒傚厴閺屾稑鈻庤箛锝喰﹂梺鍝勵儑婵挳鈥旈崘顔嘉ч柛鎰╁妿娴犳儳鈹戦埥鍡椾簻闁哥噥鍋婇幃楣冩倻閽樺）鈺呮煃閸濆嫸鏀婚柡鍜冪秮濮婅櫣绱掑Ο鍝勵潚濠电偘鍖犻崶褏顔愮紓浣割儏缁ㄩ亶寮ㄦ禒瀣厽婵☆垵娅ｆ禒娑㈡煛閸″繑娅婇柡灞剧〒閳ь剨缍嗛崜娆撳煝閸噥娈介柣鎰摠瀹曞本銇勯姀鈩冾棃鐎规洖宕灃闁告劦浜為幗宀勬⒒閸屾瑦绁版い鏇熺墵瀹曡绺介崨濠傗偓鍫曟煙闁箑鍔掓繛宸憾閺佸倿鏌涢弴銊ュ季闁告艾鎳樺缁樻媴閾忕懓绗￠梺鎸庡哺閺屾稑顫濋敐鍛缂傚倸鍊烽悞锕傘€冮崨姝ゅ洭妫冨☉杈ㄧ稁濠电偛妯婃禍婊呯不娴兼潙绠归弶鍫濆⒔閹ジ鏌ｉ敐鍥ㄦ毈婵﹥妞介幃鐑藉级閹稿巩鈺侇渻閵堝棗鐏ユい锔诲灦閹箖鎮滈懞銉ヤ缓缂備礁顑呭ḿ锟犲船鐠鸿 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