硝苯地平控释片使冠心病患者受益
 |
 |
 |
 |
 |
编者按
2004年8月28日～9月1日，欧洲心脏病学会(ESC)年会在德国慕尼黑召开，本届年会的亮点之一是备受人们关注的ACTION研究(硝苯地平控释片治疗冠心病的国际临床研究)结果的揭晓。这一迄今为止规模最大的长效钙通道阻滞剂(CCB)治疗冠心病的长期临床试验，成功证实了硝苯地平控释片对稳定型心绞痛患者的卓越安全性，同时还显示能为患者的心血管预后带来一定临床益处。
为更好地在国内推广ACTION研究成果，2004年9月8日，ACTION研究中国专家高峰论坛在北京召开，诸骏仁教授首先介绍了ACTION试验的研究结果，随后与会专家就如何认识ACTION研究，及其对临床实践的意义进行了广泛而深入的探讨，最后高润霖院士对本次大会进行了总结性发言。为使广大读者正确理解ACTION研究结果，本报特撷取本次会议精华，以飨读者。
1995年，几项观察性研究提示，短效钙通道阻滞剂与冠脉事件的危险性增加相关。同年，Circukation发表了一篇关于短效硝苯地平临床研究的荟萃分析，结果显示，短效硝苯地平会增加冠心病患者的总死亡率，并且与剂量相关。由此，引起了一场关于CCB长期安全性的争论，并使人们对长效剂型的安全性产生了同样的怀疑。
, http://www.100md.com
在这样的背景下，Pooke-Wikson等人设计了此项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价硝苯地平控释片(拜新同)对稳定型心绞痛患者的长期安全性和无心血管事件生存率的影响。这也是第一个评价长效硝苯地平对已接受冠心病最佳治疗患者的长期安全性和疗效的研究。
ACTION：一项科学严谨的临床试验
试验设计
1996年11月至1998年12月间，19个国家的291个研究中心参与了对试验人群的筛选。入选患者均为年龄≥35岁，有心绞痛且病情稳定持续至少1个月，对心绞痛发作有治疗要求且左室射血分数>40%的患者。
入选患者在已接受冠心病治疗的基础上，随机分至硝苯地平控释片组(n＝3825)和安慰剂组(n＝3840)，起始剂量30
mg/d，如耐受良好，剂量在6周之内递增至60 mg/d，直至研究结束，平均随访4.9年。(试验流程见图1)
, http://www.100md.com
两组患者的基线特征相似，平均年龄63岁，80%是男性患者，98%为白种人。很大比例的患者(50%)具有心梗病史，使ACTION成为评价心梗后患者抗心绞痛药物疗效的最大规模的临床试验。其中99%的患者应用抗心绞痛治疗，68%患者应用降脂治疗，20%患者应用ACEI，86%患者应用阿司匹林，80%患者应用β阻滞剂。所有患者的基础治疗措施显著优于近期其他冠心病临床试验，尤其是在β阻滞剂和降脂治疗药物的使用方面。因此，这一基础用药方案在试验设计的年代已属于冠心病最佳治疗。
试验联合终点的设立
一级有效性终点包括任何原因导致的死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、心力衰竭、致残性脑卒中以及外周血管再通术的治疗。
一级安全性终点包括任何原因死亡、心肌梗死和致残性脑卒中
二级有效性终点共设立了3项，分别为⑴一级有效性终点加介入治疗(冠状动脉造影术、PTCA和CABG)；⑵任何血管事件或者手术，包括因心血管事件导致的死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、外周血管再通术、致残性脑卒中、PTCA和CABG；⑶一级有效性终点减去非心血管死亡，即所有心血管事件。
, http://www.100md.com
试验设计小结
●入选7665例稳定型心绞痛患者，成为目前治疗心绞痛最大的随机临床试验；
●平均随访时间近5年，超过38000患者年；
●入选患者均已采取冠心病最佳治疗措施；
●79%患者坚持服用硝苯地平控释片，显示其良好的治疗依从性；
●直至试验结束未对最初设计进行过更改，因为治疗方案的调整会影响对结果的分析。
ACTION研究主要结果
●硝苯地平控释片在冠心病患者中的卓越安全性得到证实
两组患者的一级安全性终点没有显著差别，而且硝苯地平控释片组的心衰发生率还明显下降(P＝0.015)，证实了硝苯地平控释片的卓越安全性，消除了人们以前对于硝苯地平控释片在心梗和新发心衰方面可能具有不利作用的担心。
, http://www.100md.com
●硝苯地平控释片改善主要心血管预后
两组患者一级有效性终点的联合发生率无明显统计学差异，但对单个终点的分析显示，硝苯地平组顽固性心绞痛和致残性脑卒中的发生率有下降趋势，降幅分别为14%和22%。尤其重要的是，硝苯地平控释片使新发心力衰竭的发生率下降了29%，使冠状动脉造影和CABG的发生率分别下降了18%(P<0.0001)和21%(P＝0.0021)(图2)。
●硝苯地平控释片显著增加无心血管事件和介入治疗的生存率
与最佳基础治疗+安慰剂组相比，硝苯地平控释片能够明显降低一级终点加介入治疗的发生率达11%(P＝0.0012)，延长无心血管事件和介入治疗的生存时间，提示硝苯地平控释片具有血管保护及潜在的减缓疾病进展的作用(图3)。
●硝苯地平控释片显著减少新发心力衰竭
, 百拇医药
ACTION研究的一个意外发现是硝苯地平控释片在减少新发心衰方面的有益作用，显著减少心衰发生率达29%(P＝0.015)。ACTION试验诊断心衰的标准十分严格，由独立的事件委员会确诊。而以前的研究可能包含了一些外周水肿的病例，导致过高地报告了心衰例数。新发心衰减少的原因可能为安全有效的血压控制，通过抗心绞痛效应改善运动耐量以及减少缺血事件的发生。
●硝苯地平控释片显著减少高血压亚组中的一级终点事件
对3977例高血压患者的大规模亚组分析结果显示，硝苯地平控释片可显著降低SBP≥140
mmHg或DBP≥90 mmHg人群的一级终点事件发生率达13%(P＝0.015)，还可降低一级终点加介入治疗(P＝0.027)以及任何原因导致的心血管死亡(P＝0.008)的发生(图4)。
●硝苯地平控释片在最佳治疗基础上进一步降低血压
, 百拇医药
除基础治疗的降压作用外，硝苯地平控释片能进一步降低平均收缩压及舒张压，平均降幅为6/3
mmHg(P<0.0001)。
图1 ACTION试验流程图
图2 两组临床事件发生率的比较
图3 硝苯地平控释片显著增加无心血管事件和介入治疗的生存率
图4 硝苯地平控释片对基线血压升高的患者有明显临床益处
试验结果小结
●证实了硝苯地平控释片(拜新同)在冠心病患者中的安全性
●对已获得最佳治疗的冠心病患者
11% 进一步减少冠心病危险
13% 进一步减少冠心病伴高血压患者的一级终点事件
29% 显著降低冠心病心衰的发生率
●显著降低冠状动脉重建治疗
18% 减少冠脉造影
21% 减少CABG, 百拇医药(上海中山医院 诸骏仁 编者按 2004年8月28日～9月1日，欧洲心脏病学会(ESC)年会在德国慕尼黑)