如何正确解读ACTION研究结果
编者按 ACTION研究(硝苯地平控释片治疗冠心病的国际临床研究)结果近日在欧洲心脏病学学会(ESC)2004年会上揭晓。这一迄今为止规模最大的长效钙通道阻滞剂(CCB)治疗冠心病的长期临床试验，证实了硝苯地平控释片对稳定型心绞痛患者的长期安全性，并提示有可能为患者的心血管转归带来一定益处。
8月31日在线出版的Lancet杂志在发表ACTION研究结果的同时，还发表了一直对CCB安全性持怀疑态度的Furberg等对ACTION研究的评论性文章，作者对CCB在心绞痛患者中的治疗地位再次提出了质疑。
临床医师应如何正确理解ACTION研究结果？CCB在冠心病治疗中到底居于怎样的地位？为此，本报记者采访了国内知名心血管专家方圻、诸骏仁、徐成斌、张维忠、孙宁玲教授，听听他们是如何解析ACTION研究的。������������������
1.ACTION研究的临床意义如何
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方圻教授：1995年有研究结果显示，短效CCB硝苯地平可增加冠心病事件发生率。1995和1996年发表的荟萃分析提示，短效硝苯地平增加了冠心病患者的总死亡率。由此，CCB的安全性受到广泛关注。ACTION试验是第一个评价长效CCB硝苯地平对已接受冠心病最佳治疗患者长期安全性和疗效的研究。ACTION试验结果肯定了长效CCB在心绞痛治疗中的疗效和安全性，这对临床实践是有意义的。
徐成斌教授：ACTION研究是一项大型国际多中心临床研究，入选患者多，试验设计严谨，其结果是可靠的。我个人认为ACTION研究的最重要意义在于：证明了硝苯地平控释片在慢性稳定型心绞痛长期治疗中是安全的。9年前，Furberg等人进行的荟萃分析认为，短效CCB用于冠心病治疗不够安全，由此引起了一场关于CCB长期安全性的争论，并使人们对长效剂型的安全性产生了同样的怀疑。直至最近，ALLHAT研究证实了氨氯地平对高血压患者的安全性，而ACTION研究设立了其他研究所没有的独特的一级安全性终点，证实了较大剂量(60 mg/d)硝苯地平控释片在冠心病患者中长期应用的安全性，关于长效CCB的安全性争论可以结束了。并且ACTION研究中的一级有效性终点加PCI、CABG及冠脉造影降低11%，说明硝苯地平控释片是有效的，同时也恢复了硝苯地平控释片作为抗心绞痛药物的本来面貌。
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2.ACTION研究中的一级有效性终点是中性结果，如何看待﹖可能的影响因素是什么？
孙宁玲教授：原因有以下几个方面。
首先，参加此试验的冠心病患者均在强化抗心绞痛药物支持治疗的基础上再分别对硝苯地平控释片及安慰剂进行比较。一般认为：心血管事件的增加在近期进行过强化治疗(包括一直使用抗心绞痛药物、抗高血压药物及降脂药物)的稳定型心绞痛患者中很难再获得。而此试验入选的冠心病患者中，使用抗心绞痛药物者占99%，降脂药物占68%，ACEI占20%，阿司匹林占86%，β受体阻滞剂占80%。
第二，此试验的一级有效性终点为6个。在全因死亡、心肌梗死2个方面两组无差异，而在顽固心绞痛发作、新发心衰及致残性卒中3个方面，硝苯地平控释片与安慰剂比较相对风险分别降低14%、29%及22%，但外周血管再通术的操作增加了24%。可能由于这种外周血管再通的风险增加而抵消了以上3种心血管终点降低的益处，而出现一级终点的中性结果。
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第三，在基线分析时发现，52%冠心病患者血压>140/90 mmHg 48%患者血压<140/90 mmHg。在终点分析时发现，基线血压>140/90 mmHg的患者使用硝苯地平控释片可使相对风险降低，但基线血压<140/90 mmHg 组的结果有利于安慰剂的治疗。因此，有可能由于正常血压组的血压降低所带来的风险抵消了高血压组通过CCB降压得到的益处，这里不能排除可能存在的舒张压下降过低而出现J型曲线所带来的风险，但还需要ACTION的亚组分析来证实。
张维忠教授：我同意上述观点。近年来，冠心病治疗水平(药物与介入等干预手段)不断提高，治疗现状有了很大改善，这一点在ACTION研究中体现得比较明显。在ACTION研究中，所有入选患者均接受最佳冠心病治疗方案，若想在这样的基础上，观察到硝苯地平控释片与安慰剂对一级终点的影响存在显著性差异有一定难度。与其他研究如HOPE、EUROPA相比，冠心病治疗中的重要药物，如β受体阻滞剂和降脂药在ACTION研究中的使用比例是最高的。此外，ACTION研究中两组患者接受介入和搭桥手术治疗的比例也较高(超过HOPE、EUROPA)，这使得患者发生心梗、心衰和死亡等心血管事件的危险性显著降低，因此，ACTION研究中一级有效性终点的中性结果并不能说明CCB本身不能降低心血管事件。正因为如此，研究者在一级有效性终点的基础上加入介入治疗等观察指标，作为二级有效性终点。另外，孙教授所提到的J形曲线也是可能的原因之一。所以，ACTION研究的一级有效性终点得出中性结果在情理之中，但二级有效性终点是阳性结果，能够说明一定的问题。
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方圻教授：虽然表面上看，长效CCB组的主要有效终点与安慰剂组无显著差异，但是不能仅从数字上看问题，应该说，长效CCB的疗效和安全性在本试验中都得到了证实。
3.硝苯地平控释片可以降低新发心衰、冠脉造影和CABG的发生率，但新发心衰、冠脉造影和CABG不是预先设立的独立终点，如何看待？
诸骏仁教授：这属于事后预定分析，只要不违背统计学方法，都是可行的。
孙宁玲教授：在ACTION中只设定3种终点即一级有效性终点(包括6项)、一级安全性终点(包括3项)和二级有效性终点(包括3大项)，ACTION试验中硝苯地平组使总的一级有效性终点降低11%(包括了总的6项)。心力衰竭是一级有效性终点中的内容之一，而CABG及冠脉造影是二级终点的内容。
徐成斌教授：这几项指标不是预先设定的终点，而是联合终点的组成部分，对评估这样的终点，入选患者的病例数可能不足。一个意外的发现是硝苯地平控释片在减少新出现的显性心衰方面的有益作用。与安慰剂相比，显著降低心衰发生率达29%(P＝0.015)，与CCB过去的临床研究结果不同。但新发心衰降低的原因尚不清楚。冠脉造影一般不作联合终点的组成部分，但ACTION研究的国外情况不同。因此，这项临床研究存在新发心衰、冠脉造影和CABG 发生率降低的可能性，但相对预设的一级联合终点意义较小。
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4.Furberg在评论中将HOPE和EUROPA与ACTION研究进行比较，是否合适？
徐成斌教授：HOPE研究与ACTION研究的试验对象不同，HOPE研究的入选患者主要是易患心血管疾病的高危患者，其中有些是冠心病患者，有些是高血压合并糖尿病或其他高危因素的患者。而ACTION研究的入选患者主要是慢性稳定型心绞痛患者。EUROPA研究是在慢性稳定型冠心病患者中进行的，但两组患者的用药情况不完全相同，EUROPA研究中，患者的β受体阻滞剂和降脂药物的应用比例低于ACTION研究。ACTION研究心血管与心肌梗死死亡率低于HOPE和EUROPA研究。因此，这些研究不完全可比。
张维忠教授：ACTION研究中安慰剂组患者接受介入治疗的比例比HOPE和EUROPA研究都高，而介入治疗可以明显降低患者的心血管死亡率和心梗发生率。所以，我们不能简单地从数字上看问题，要分析深层次的原因，才能更好地理解每项研究带给我们的实际意义。
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5.Furberg在评论中指出，长效CCB可以作为已经使用了β受体阻滞剂、ACEI或硝酸酯类药物但仍有症状的心绞痛患者的二、三线用药；对于已经使用了利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI或ARB类药物但血压仍未达标的患者，可以作为三、四线用药。如何看待这一观点？
孙宁玲教授：任何一个冠心病诊治治指南都没有规定冠心病治疗的一、二、三线药物，只是提到冠心病患者二级预防的必须药物，例如稳定型心绞痛的A、B、C、D、E原则(A是阿司匹林、ACEI，B是β受体阻滞剂及血压的降低，C是胆固醇的控制)，并没有提到何类药物是一、二、三线药物。将CCB列入二线、三线甚至四线药物治疗只是Furberg个人的认识，不能代表冠心病药物治疗的原则。
徐成斌教授：将CCB列为二、三线用药这个观点存在偏颇，长效CCB在心绞痛治疗中是安全有效的药物，这点不容置疑。临床上，患者的情况千差万别，如对心跳较快的患者就先选用β受体阻滞剂，但对心跳较慢的患者，就可首选CCB。所以应根据患者的具体情况选择药物，不存在二线、三线问题，CCB可以作为一线用药。实际上，大多数高危冠心病和高血压患者都需要联合用药，谈不上何为一线何为二线。
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6.CCB在冠心病治疗中应该处于怎样的地位？
方圻教授：ACTION研究中，两组患者一级有效性终点虽然没有显著差异，但对单个终点的分析显示，硝苯地平组顽固性心绞痛和致残性脑卒中的发生率有下降趋势，降幅分别为14%和22%。尤其重要的是，硝苯地平控释片使新发心衰的发生率下降了29%，使冠状动脉造影和CABG的发生率分别下降了18%(P<0.0001)和21%(P＝0.0021)，这说明，长效硝苯地平在有效缓解心绞痛症状的同时，对心血管有一定的保护作用。ACTION研究改变了以往认为CCB只解除心绞痛症状的认识，也纠正了临床上怀疑其安全性的误区。
诸骏仁教授：对于高血压伴冠心病的患者，CCB与其他药物相比，既可以降压又可缓解症状，在冠心病治疗中有其独到之处。
徐成斌教授：硝苯地平控释片是治疗心绞痛特别是变异性心绞痛的有效药物之一。但自从对CCB的安全性出现争议后，临床上应用硝苯地平控释片治疗冠心病心绞痛受到了一定的限制。ACTION研究显示，硝苯地平控释片使慢性稳定型心绞痛合并血压偏高患者的一级终点事件显著降低达13%，这一结果在临床上有重要的指导价值。
张维忠教授：在抗心绞痛药物中，β受体阻滞剂与硝酸酯类药物对患者微循环有一定影响，而CCB类药物既能缓解心绞痛症状，又对心血管转归有益，因此，是心绞痛治疗中不可或缺的药物。
孙宁玲教授：ACTION试验从一级有效性及一级安全性终点已经得到了冠心病患者使用长效CCB的安全性证据，并看到在有高血压的冠心病患者中使用长效CCB可能获益更大，足以证明长效CCB在冠心病患者中的地位。当然，冠心病不是单药治疗的疾病，需要不同的药物联合应用，其中长效CCB是一种可以选择的药物。那么低血压的冠心病患者能否使用CCB？ACTION亚组分析的结果还没有公布，但至少应当注意舒张压过低的冠心病患者选用CCB治疗要慎重。, 百拇医药(侯晓梅 朱鸽昀 编者按 ACTION研究(硝苯地平控释片治疗冠心病的国际临床研究)结果近日在欧洲心脏病学学)
8月31日在线出版的Lancet杂志在发表ACTION研究结果的同时，还发表了一直对CCB安全性持怀疑态度的Furberg等对ACTION研究的评论性文章，作者对CCB在心绞痛患者中的治疗地位再次提出了质疑。
临床医师应如何正确理解ACTION研究结果？CCB在冠心病治疗中到底居于怎样的地位？为此，本报记者采访了国内知名心血管专家方圻、诸骏仁、徐成斌、张维忠、孙宁玲教授，听听他们是如何解析ACTION研究的。������������������
1.ACTION研究的临床意义如何
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方圻教授：1995年有研究结果显示，短效CCB硝苯地平可增加冠心病事件发生率。1995和1996年发表的荟萃分析提示，短效硝苯地平增加了冠心病患者的总死亡率。由此，CCB的安全性受到广泛关注。ACTION试验是第一个评价长效CCB硝苯地平对已接受冠心病最佳治疗患者长期安全性和疗效的研究。ACTION试验结果肯定了长效CCB在心绞痛治疗中的疗效和安全性，这对临床实践是有意义的。
徐成斌教授：ACTION研究是一项大型国际多中心临床研究，入选患者多，试验设计严谨，其结果是可靠的。我个人认为ACTION研究的最重要意义在于：证明了硝苯地平控释片在慢性稳定型心绞痛长期治疗中是安全的。9年前，Furberg等人进行的荟萃分析认为，短效CCB用于冠心病治疗不够安全，由此引起了一场关于CCB长期安全性的争论，并使人们对长效剂型的安全性产生了同样的怀疑。直至最近，ALLHAT研究证实了氨氯地平对高血压患者的安全性，而ACTION研究设立了其他研究所没有的独特的一级安全性终点，证实了较大剂量(60 mg/d)硝苯地平控释片在冠心病患者中长期应用的安全性，关于长效CCB的安全性争论可以结束了。并且ACTION研究中的一级有效性终点加PCI、CABG及冠脉造影降低11%，说明硝苯地平控释片是有效的，同时也恢复了硝苯地平控释片作为抗心绞痛药物的本来面貌。
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2.ACTION研究中的一级有效性终点是中性结果，如何看待﹖可能的影响因素是什么？
孙宁玲教授：原因有以下几个方面。
首先，参加此试验的冠心病患者均在强化抗心绞痛药物支持治疗的基础上再分别对硝苯地平控释片及安慰剂进行比较。一般认为：心血管事件的增加在近期进行过强化治疗(包括一直使用抗心绞痛药物、抗高血压药物及降脂药物)的稳定型心绞痛患者中很难再获得。而此试验入选的冠心病患者中，使用抗心绞痛药物者占99%，降脂药物占68%，ACEI占20%，阿司匹林占86%，β受体阻滞剂占80%。
第二，此试验的一级有效性终点为6个。在全因死亡、心肌梗死2个方面两组无差异，而在顽固心绞痛发作、新发心衰及致残性卒中3个方面，硝苯地平控释片与安慰剂比较相对风险分别降低14%、29%及22%，但外周血管再通术的操作增加了24%。可能由于这种外周血管再通的风险增加而抵消了以上3种心血管终点降低的益处，而出现一级终点的中性结果。
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第三，在基线分析时发现，52%冠心病患者血压>140/90 mmHg 48%患者血压<140/90 mmHg。在终点分析时发现，基线血压>140/90 mmHg的患者使用硝苯地平控释片可使相对风险降低，但基线血压<140/90 mmHg 组的结果有利于安慰剂的治疗。因此，有可能由于正常血压组的血压降低所带来的风险抵消了高血压组通过CCB降压得到的益处，这里不能排除可能存在的舒张压下降过低而出现J型曲线所带来的风险，但还需要ACTION的亚组分析来证实。
张维忠教授：我同意上述观点。近年来，冠心病治疗水平(药物与介入等干预手段)不断提高，治疗现状有了很大改善，这一点在ACTION研究中体现得比较明显。在ACTION研究中，所有入选患者均接受最佳冠心病治疗方案，若想在这样的基础上，观察到硝苯地平控释片与安慰剂对一级终点的影响存在显著性差异有一定难度。与其他研究如HOPE、EUROPA相比，冠心病治疗中的重要药物，如β受体阻滞剂和降脂药在ACTION研究中的使用比例是最高的。此外，ACTION研究中两组患者接受介入和搭桥手术治疗的比例也较高(超过HOPE、EUROPA)，这使得患者发生心梗、心衰和死亡等心血管事件的危险性显著降低，因此，ACTION研究中一级有效性终点的中性结果并不能说明CCB本身不能降低心血管事件。正因为如此，研究者在一级有效性终点的基础上加入介入治疗等观察指标，作为二级有效性终点。另外，孙教授所提到的J形曲线也是可能的原因之一。所以，ACTION研究的一级有效性终点得出中性结果在情理之中，但二级有效性终点是阳性结果，能够说明一定的问题。
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方圻教授：虽然表面上看，长效CCB组的主要有效终点与安慰剂组无显著差异，但是不能仅从数字上看问题，应该说，长效CCB的疗效和安全性在本试验中都得到了证实。
3.硝苯地平控释片可以降低新发心衰、冠脉造影和CABG的发生率，但新发心衰、冠脉造影和CABG不是预先设立的独立终点，如何看待？
诸骏仁教授：这属于事后预定分析，只要不违背统计学方法，都是可行的。
孙宁玲教授：在ACTION中只设定3种终点即一级有效性终点(包括6项)、一级安全性终点(包括3项)和二级有效性终点(包括3大项)，ACTION试验中硝苯地平组使总的一级有效性终点降低11%(包括了总的6项)。心力衰竭是一级有效性终点中的内容之一，而CABG及冠脉造影是二级终点的内容。
徐成斌教授：这几项指标不是预先设定的终点，而是联合终点的组成部分，对评估这样的终点，入选患者的病例数可能不足。一个意外的发现是硝苯地平控释片在减少新出现的显性心衰方面的有益作用。与安慰剂相比，显著降低心衰发生率达29%(P＝0.015)，与CCB过去的临床研究结果不同。但新发心衰降低的原因尚不清楚。冠脉造影一般不作联合终点的组成部分，但ACTION研究的国外情况不同。因此，这项临床研究存在新发心衰、冠脉造影和CABG 发生率降低的可能性，但相对预设的一级联合终点意义较小。
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4.Furberg在评论中将HOPE和EUROPA与ACTION研究进行比较，是否合适？
徐成斌教授：HOPE研究与ACTION研究的试验对象不同，HOPE研究的入选患者主要是易患心血管疾病的高危患者，其中有些是冠心病患者，有些是高血压合并糖尿病或其他高危因素的患者。而ACTION研究的入选患者主要是慢性稳定型心绞痛患者。EUROPA研究是在慢性稳定型冠心病患者中进行的，但两组患者的用药情况不完全相同，EUROPA研究中，患者的β受体阻滞剂和降脂药物的应用比例低于ACTION研究。ACTION研究心血管与心肌梗死死亡率低于HOPE和EUROPA研究。因此，这些研究不完全可比。
张维忠教授：ACTION研究中安慰剂组患者接受介入治疗的比例比HOPE和EUROPA研究都高，而介入治疗可以明显降低患者的心血管死亡率和心梗发生率。所以，我们不能简单地从数字上看问题，要分析深层次的原因，才能更好地理解每项研究带给我们的实际意义。
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5.Furberg在评论中指出，长效CCB可以作为已经使用了β受体阻滞剂、ACEI或硝酸酯类药物但仍有症状的心绞痛患者的二、三线用药；对于已经使用了利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI或ARB类药物但血压仍未达标的患者，可以作为三、四线用药。如何看待这一观点？
孙宁玲教授：任何一个冠心病诊治治指南都没有规定冠心病治疗的一、二、三线药物，只是提到冠心病患者二级预防的必须药物，例如稳定型心绞痛的A、B、C、D、E原则(A是阿司匹林、ACEI，B是β受体阻滞剂及血压的降低，C是胆固醇的控制)，并没有提到何类药物是一、二、三线药物。将CCB列入二线、三线甚至四线药物治疗只是Furberg个人的认识，不能代表冠心病药物治疗的原则。
徐成斌教授：将CCB列为二、三线用药这个观点存在偏颇，长效CCB在心绞痛治疗中是安全有效的药物，这点不容置疑。临床上，患者的情况千差万别，如对心跳较快的患者就先选用β受体阻滞剂，但对心跳较慢的患者，就可首选CCB。所以应根据患者的具体情况选择药物，不存在二线、三线问题，CCB可以作为一线用药。实际上，大多数高危冠心病和高血压患者都需要联合用药，谈不上何为一线何为二线。
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6.CCB在冠心病治疗中应该处于怎样的地位？
方圻教授：ACTION研究中，两组患者一级有效性终点虽然没有显著差异，但对单个终点的分析显示，硝苯地平组顽固性心绞痛和致残性脑卒中的发生率有下降趋势，降幅分别为14%和22%。尤其重要的是，硝苯地平控释片使新发心衰的发生率下降了29%，使冠状动脉造影和CABG的发生率分别下降了18%(P<0.0001)和21%(P＝0.0021)，这说明，长效硝苯地平在有效缓解心绞痛症状的同时，对心血管有一定的保护作用。ACTION研究改变了以往认为CCB只解除心绞痛症状的认识，也纠正了临床上怀疑其安全性的误区。
诸骏仁教授：对于高血压伴冠心病的患者，CCB与其他药物相比，既可以降压又可缓解症状，在冠心病治疗中有其独到之处。
徐成斌教授：硝苯地平控释片是治疗心绞痛特别是变异性心绞痛的有效药物之一。但自从对CCB的安全性出现争议后，临床上应用硝苯地平控释片治疗冠心病心绞痛受到了一定的限制。ACTION研究显示，硝苯地平控释片使慢性稳定型心绞痛合并血压偏高患者的一级终点事件显著降低达13%，这一结果在临床上有重要的指导价值。
张维忠教授：在抗心绞痛药物中，β受体阻滞剂与硝酸酯类药物对患者微循环有一定影响，而CCB类药物既能缓解心绞痛症状，又对心血管转归有益，因此，是心绞痛治疗中不可或缺的药物。
孙宁玲教授：ACTION试验从一级有效性及一级安全性终点已经得到了冠心病患者使用长效CCB的安全性证据，并看到在有高血压的冠心病患者中使用长效CCB可能获益更大，足以证明长效CCB在冠心病患者中的地位。当然，冠心病不是单药治疗的疾病，需要不同的药物联合应用，其中长效CCB是一种可以选择的药物。那么低血压的冠心病患者能否使用CCB？ACTION亚组分析的结果还没有公布，但至少应当注意舒张压过低的冠心病患者选用CCB治疗要慎重。, 百拇医药(侯晓梅 朱鸽昀 编者按 ACTION研究(硝苯地平控释片治疗冠心病的国际临床研究)结果近日在欧洲心脏病学学)