卡泊芬净与脂质体两性霉素B在持续发热和中性粒细胞减少病人中的经验性抗真菌治疗比较(论著)
Caspofungin versus Liposomak Amphotericin B for Empiricak Antifungak Therapy in Patients with Persistent Fever and Neutropenia
Thomas J. Waksh M.D. Hedy Teppker M.D. Gerakd R. Donowitz M.D. Johan A. Maertens M.D. Lindsey R. Baden M.D. Anna Dmoszynska M.D. Ph.D. Okiver A. Corneky M.D. Michaek R. Bourque M.S. Robert J. Lupinacci M.S. Caroke A. Sabke M.D. and Ben E. dePauw M.D. Ph.D.
摘 要
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背景 持续发热和中性粒细胞减少的病人，通常接受普通或脂质体两性霉素B经验性治疗，以预防和早期治疗侵袭性真菌感染。卡泊芬净是新的棘白菌素类化合物成员之一，可能是耐受性比两性霉素B好的一种有效的备选药物。
方法 在这项随机、双盲、多国临床试验中，我们评估了卡泊芬净与脂质体两性霉素B相比较的作为经验性抗真菌治疗的疗效和安全性。在进入研究时，根据危险和病人以前是否接受预防真菌感染治疗，我们对病人进行分层。成功的转归定义为由5部分组成的复合终点中所有项目都达标。
结果 我们在1095例病人中评估了疗效(其中556例接受卡泊芬净，539例接受脂质体两性霉素B)。经分层校正后，卡泊芬净组的总体成功率为33.9%，脂质体两性霉素B组为33.7%(差异的95.2%可信区间为-5.6%～6.0%)符合卡泊芬净不次于脂质体两性霉素B的统计学标准。在有基线真菌感染病人中，那些接受卡泊芬净治疗的病人有成功转归的比例较高(51.9%对接受两性霉素B治疗病人的25.9%，P＝0.04)。卡泊芬净组治疗后生存至少7天病人的比例较两性霉素B组高(92.6%对89.2%，P＝0.05)。卡泊芬净组与两性霉素B组相比，前者发生中途停药情况较少(10.3%对14.5%，P＝0.03)。两组病人中性粒细胞减少期间突破性真菌感染发生率和发热消退的情况相似。接受卡泊芬净的病人较少发生持续肾毒性效应(2.6%对11.5%，P<0.001)、输液相关事件(35.1%对51.6%，P<0.001)或药物相关不良事件或由于药物相关不良事件停止治疗。
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结论 在持续发热和中性粒细胞减少病人中，作为经验性抗真菌治疗，卡泊芬净和脂质体两性霉素B一样有效，并且耐受性一般比脂质体两性霉素B好。(N Engk J Med 2004，3511391-402)
在因癌症接受化疗或进行造血干细胞移植的中性粒细胞减少病人中，侵袭性真菌感染是疾病和死亡的重要原因1-3。正在接受广谱抗生素治疗的中性粒细胞减少病人中，持续发热可能是侵袭性真菌感染唯一的临床指征。
已有人对两性霉素B及其脂质体配方，以及三唑类(氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑)在持续发热和中性粒细胞减少病人中用于经验性抗真菌治疗进行了研究4-11。但是，这些药物可能存在毒性和不良药物相互作用，并且抗菌谱较窄、生物利用度不稳定、药代动力学难以预测、疗效有限。因此，在持续发热和中性粒细胞减少病人中，迫切需要适用于经验性治疗的新一类抗真菌药物。
棘白菌素是相对新一类的抗真菌药物，可非竞争性地抑制真菌细胞壁13-β-D-葡聚糖的合成。卡泊芬净具有抗念珠菌属和曲霉属活性12-16，已经获准用于食道念珠菌病、念珠菌菌血症和其他念珠菌感染(腹内脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染)和对其他抗真菌治疗耐药或不耐受的侵袭性曲霉病的治疗17-21。因此，我们在持续发热和中性粒细胞减少病人中，研究了卡泊芬净与脂质体两性霉素B相比的、用于经验性抗真菌治疗的疗效和安全性。
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方 法
研究设计
这是一项从2000年2月至2002年8月，在26个国家的116个医学中心进行的前瞻性双盲研究。所有病人都提交了书面知情同意书，各中心的院级审查委员会均批准了研究方案和知情同意书。在研究过程中，我们没有修改研究方案。
随机分组
确证持续发热和中性粒细胞减少后，满足所有其他纳入标准的病人符合接受随机分组的标准。在每个医学中心采用4因素区组以11的比例进行随机分组。在随机分组前，我们按照两个变量对病人进行分层：危险(高或低)和全身使用预防真菌感染药物(是或否)。高危病人是那些接受同种异体干细胞移植或那些急性白血病复发的病人，低危病人是所有其他病人。对于高危和低危病人，采用不同的随机分组表；对全身使用预防真菌感染药物和没有使用这些药物的病人，分别采用合适的随机分配表上现有的最低和最高随机分配数字。
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经过调整的意向治疗人群(在这一人群中进行了主要疗效分析)中1095例病人接受至少一个完整剂量研究所观察药物治疗(如活性药物或安慰剂)及有持续发热和中性粒细胞减少。在1123例接受随机分组的病人中，12例没有接受任何研究所观察的药物，15例在纳入研究时没有确证的发热和中性粒细胞减少，1例没有接受完整剂量的研究所观察的药物。总之，卡泊芬净组17例病人被排除(9例因为没有接受研究所观察的药物)，脂质体两性霉素B组11例被排除(3例因为没有接受研究所观察的药物)
种族由各个研究中心的研究者确定。
这些病人中一部分因急性白血病复发接受化疗。
§ 纳入研究前由研究者自主决定是否采用预防真菌感染治疗。氟康唑是最常使用的药物。
这一类别包括髓性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、实体瘤和骨髓异常增生综合征。
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数据和安全监督委员会和裁定委员会
研究开始时，我们指定了一个独立的数据和安全监督委员会和裁定委员会。数据和安全监督委员会，由与研究无关的临床医师和统计学家组成，监督所有未揭盲的安全性数据，并且在事先指定的时间，评价结果揭盲的疗效和安全性数据，以确定研究是否应该继续进行。根据这个评价结果，未对本项研究进行任何修改。裁定委员会，由两个作者和一个感染疾病方面的专家组成，这些人都有治疗真菌感染的丰富经验，根据事先规定的欧洲癌症研究和治疗组织及国立变态反应和感染疾病研究院霉菌病研究组定义的共识标准，评价未揭盲的数据并对所有可疑的真菌感染进行分类(分为确诊、极可能、可能感染或没有真菌感染)22。根据事先制订的研究方案，裁定委员会成员还确定致病病原体、感染发生的时间、基线感染对研究所观察药物治疗的疗效反应。基线感染是那些在研究第2天或研究第2天前发生的感染，突破性感染是那些在研究第3天或以后发生的感染。裁定委员会的评估是最终的，只有委员会判定为极可能或确诊的真菌感染，才被认为是本研究所分析的确证的感染。
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盲法
采用双盲、双安慰剂操作程序严格执行盲法。采用不透明的信封隐藏用于输注脂质体两性霉素B及其安慰剂的输液袋和导管。输入的安慰剂在颜色上与相应的活性药物相匹配，对于相应于脂质体两性霉素B的安慰剂，我们使用将多种维生素溶液加到5%的葡萄糖内生成的黄色溶液；对于相应于卡泊芬净的安慰剂，我们使用生理盐水。
病人
病人的纳入标准为：年龄≥16岁的男性和女性病人；因癌症而接受化疗或进行造血干细胞移植；绝对中性粒细胞计数<500/mm3至少96小时；发热(体温>38.0℃)；接受胃肠外抗细菌治疗至少96小时。有下列情况的病人被排除：在纳入研究时细菌感染未得到充分治疗，确证的侵袭性真菌感染，或Karnofsky评分<30(范围从0～100，分数较低表明功能较差)。其他排除标准为：对研究所观察药物严重过敏史，胆红素或碱性磷酸酶浓度>正常上限的3倍，血小板计数<5000/mm3，需要使用利福平、环孢素或同时使用全身抗真菌治疗。
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研究所观察的药物治疗
病人被分配接受静脉卡泊芬净(第1天70 mg，以后50 mg/d)加相应于脂质体两性霉素B的安慰剂，或脂质体两性霉素B(3.0 mg/kg/d)加相应于卡泊芬净的安慰剂。在研究第1天不允许使用预防用药，但如果发生输液相关反应，则允许使用预防用药。如果病人对研究所观察药物治疗耐受很好但发热持续5天或5天以上，并且病人的临床情况恶化，则应该增加药物剂量(卡泊芬净增加到70 mg，每日1次，脂质体两性霉素B增加到5.0 mg/kg/d)。对于没有基线或突破性真菌感染证据的病人，治疗持续至中性粒细胞绝对计数至少500/mm3并持续72小时。当地研究者确定基线或突破性真菌感染病人的治疗持续时间，但是，我们建议疗程至少14天，以及中性粒细胞减少和症状消退后至少7天。
分析
进行主要疗效分析的人群是经过调整的意向治疗人群，即被随机分配到一个研究组、接受至少一个完整剂量研究所观察的药物、有持续发热和中性粒细胞减少病人。对所有接受至少一个完整剂量活性研究药物的病人都进行了安全性和耐受性评估。
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对于复合主要终点的总体有效率，既提供了分层疗效反应也提供了观察的疗效反应。对于终点各组成成分的发生率，如完成治疗后生存至少7天，只显示观察到(未分层)的结果。
复合终点的95.2%可信区间CI经分层校正，95%可信区间是观察到的各成分的发生率。
差异没有经过计算，因为这个终点不是事先规定的主要分析的一个成分。
§ 9例病人 卡泊芬净组4例，脂质体两性霉素B组5例在完成治疗后7天前失去随访，就生存率而言他们的治疗被视为失败。
卡泊芬净组，6例病人持续发热，24例可疑真菌感染；脂质体两性霉素B组，9例病人持续发热，25例可疑真菌感染。卡泊芬净组13%病例，脂质体两性霉素B组14%病例，由于临床疗效反应不足，增加药物的剂量。
‖ 按照欧洲癌症研究和治疗组织和国立变态反应和感染疾病研究院霉菌病研究组标准确定真菌感染22。考虑确诊或极可能的侵袭性真菌感染，对于所有丝状真菌感染，需要组织学或微生物学确证，念珠菌菌血症需要微生物学确证，慢性播散性念珠菌病需要组织学确证或特征性的X线表现。
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在两个治疗组中，对于获得的引起基线念珠菌感染的14种菌株，检测抗真菌治疗的敏感性最小抑菌浓度(MIC)中位值如下：卡泊芬净组1.0 μg /mk范围为0.5～8.0以上两性霉素B组0.50 μg /mk范围为0.25～1.00。对于曲霉感染，卡泊芬净组(检测8个菌株)MIC中位值为0.25 μg /mk范围为0.12～1.00 两性霉素B组(检测9个菌株)为1.0 μg /mk范围为0.5～4.00。按照国家临床实验室标准委员会方法确定MIC值，酵母菌用M27A24，丝状真菌用M38A25。卡泊芬净组1例病人有突破性播散性真菌感染和肺曲霉病，脂质体两性霉素B组1例病人有突破性鼻窦曲霉病和肺曲霉病。破折号表示没有病人发生特定感染。
每组有12例病人发生侵袭性曲霉病，卡泊芬净组7例确诊病例，5例极可能病例，脂质体两性霉素B组8例确诊病例，4例极可能病例。
分离株包括白曲霉(2株)，黄曲霉(2株)，熏烟色曲霉(5株)，曲霉属没有进一步确定(4株)。1个病例可能有1个以上分离株。
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§§ 分离株包括黄曲霉(5株)，熏烟色曲霉(1株)，黑曲霉(1株)，土曲霉(1株)，曲霉没有进一步确定(5株)。1个病例可能有1个以上分离株。
这个类别中1例病人有熏烟色曲霉和镰刀菌混合感染，在这例病人中，治疗失败。
‖‖ 分离株包括白色念珠菌(3株)，光滑念珠菌(1株)，克柔念珠菌(1株)，近平滑念珠菌(1株)，热带念珠菌(5株)。1例病人仅根据X线表现诊断为播散性念珠菌病。
分离株包括白色念珠菌(4株)，光滑念珠菌(1株)，克柔念珠菌(3株)，近平滑念珠菌(1株)，热带念珠菌(2株)，念珠菌属没有进一步确定(1株)。
感染为真菌血症。
感染包括肝脏接合菌病(1例)，肺炎(1例)，播散性真菌感染(1例)。
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§§§ 感染包括播散性镰刀菌感染(2例)和鼻窦炎(1例)。
感染包括播散性真菌感染(2例)和肺炎(1例)。
‖‖‖ 这个类别中1例病人有曲霉和光滑念珠菌混合感染。
这例病人有面部曲霉病，可能是从上颌窦感染扩展而来。
卡泊芬净组突破性分离株检测敏感性的MIC值范围为0.25～8 μg /mk以上8株念珠菌0.06～0.5 μg/mk(5株曲霉)。脂质体两性霉素B组突破性分离株检测敏感性的MIC值范围为0.25～1 μg /mk7株念珠菌0.06～0.5 μg/mk(4株曲霉)。
1例病人的病变与慢性播散性念珠菌病的病理检查结果一致，但确证的感染仅局限于肝脏。
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疗效评估
主要疗效终点是良好的总体疗效反应，采用在先前经验性抗真菌研究中使用的5成分终点来确定4，5，7，8。如果符合下列5项标准，则认为治疗是成功的：成功治疗所有基线真菌感染；在治疗期间或治疗完成后7天内不存在任何突破性基线感染；完成治疗后生存7天；没有因为药物相关毒性或缺乏疗效而中途停用研究所观察的药物；中性粒细胞减少期间发热消退(定义为体温<38℃至少48小时)。次要疗效评估包括主要终点每个成分的评估。对于经过调整的意向治疗人群还评估生存时间。
安全性评估
在使用研究所观察药物期间及此后14天，研究者每日监测病人的临床不良事件，并评估不良事件是否与研究所观察药物治疗相关。与输液有关的事件(输液期间或输液后1小时发生全身症状)事先被定义，每天评估，并报告为不良事件。在纳入研究时、治疗期间每周2次、治疗结束时和治疗结束后2周进行实验室检查。
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资助者的作用
这项研究由3个作者设计(Waksh博士、dePauw博士和Sabke博士合作)。它模仿先前一项双盲研究，国立变态反应和感染疾病研究所霉菌病研究组研究325。作者中2人参与研究所有水平的设计、实施和分析。最初由资助者收集和分析数据。研究中的所有数据都有原始记录。所有作者都有全权访问主要数据及其分析。结果的报告和文稿的内容完全独立，不受资助者的干涉。
统计学分析
本文所有主要和次要分析，包括主要终点成分的分析，都是事先规定的，没有采用选择性。主要分析旨在显示卡泊芬净组的转归是否不次于脂质体两性霉素B组。按照事先规定的定义，如果治疗组之间有效率的差异(卡泊芬净组有效率减去脂质体两性霉素B有效率)双侧95.2%可信区间(根据数据安全和监督委员会进行的中期分析，采用校正后的阿尔法值0.048计算)包括了0和下限≥-10%(即脂质体两性霉素B组的有效性好10个百分点)，则可证明卡泊芬净主要疗效终点的非劣效性。分析时使用了校正分层因素的方法。
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对于总体和单个终点，确定观察到的有良好转归病人的比例，并采用二项分布的正态近似计算95%可信区间。分析计划指定经过调整的意向治疗人群为确定主要终点的人群。对于主要终点，采用经分层校正的Cochran-Mantek-Haenszek，计算每组估算的有良好总体转归病人的比例及其95%可信区间，以及有效率的差异及其95.2%可信区间23。假设脂质体两性霉素B组有50%的成功率及4.8%显著性水平，在经过调整的意向治疗分析中，选择每治疗组530例病人的样本来证明有90%效能的非劣效性。
在经过调整的意向治疗人群生存率终点分析中，完成治疗后7天内失访的病人被视为治疗失败。确定生存时间的Kapkan-Meier估计值。采用5%显著性水平的对数-秩检验评估两治疗组之间生存时间的差异。
主要安全性分析评估基线肌酐清除率>30 mk/min的有肾毒性血清肌酐水平升高1倍，或如果在纳入研究时血清肌酐水平升高，则肌酐水平升高至少1 mg/dk88 μmok/L病人的比例。在肾毒性分析中，如果治疗组之间发生肾毒性病人比例的差异(卡泊芬净组减去脂质体两性霉素B组)95%可信区间的下限为0或0以下(负值表示卡泊芬净组好)和上限≤5%，则证明卡泊芬净不次于脂质体两性霉素B。通过检验组间病人比例的差异，分析输液相关事件、所有药物相关不良事件和导致中途停止治疗的药物相关不良事件。采用治疗组之间病人比例差异的95%可信区间，分析大多数特异的药物相关不良事件。所有P值都是双侧的，没有经过多重比较的校正。P≤0.05表明有统计学显著意义。
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结 果
病人
在接受随机分组的1123例病人中，1111例接受治疗，1095例纳入经过调整的意向治疗人群。两治疗组之间基线人口统计学特征相似(表1)。94.2%的病人有基础血液系统肿瘤，主要是急性髓性白血病。两治疗组的疗程相似：卡泊芬净组平均疗程为13.0天中位数11天(范围1～90)，脂质体两性霉素B组为12.5天中位数12.5天(范围1～90)。
总体疗效反应
在主要终点的分析中，经分层校正后，33.9%接受卡泊芬净的病人和33.7%接受脂质体两性霉素B的病人有良好总体疗效反应(卡泊芬净和脂质体两性霉素B之间差异的95.2%可信区间为-5.6%～6.0%)(表2)；因此，卡泊芬净符合不次于脂质体两性霉素B的统计学标准。在两治疗组高危病人中，观察到的总有效率稍高于低危病人。先前预防真菌感染治疗没有显著影响总有效率。
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主要终点的成分
主要终点每个成分的发生率见表2和图1。数据提示，有关下列3种成分，在接受卡泊芬净治疗的病人，其转归好于接受脂质体两性霉素B治疗的病人：治疗后生存至少7天，成功治疗基线真菌感染，没有中途停用研究所观察的药物。每组有27例病人诊断为基线真菌感染，最常见的是曲霉肺炎和念珠菌菌血症。基线真菌感染病人中，接受卡泊芬净治疗的病人有成功转归者比接受脂质体两性霉素B治疗的病人多。无论是侵袭性念珠菌病还是曲霉病都是如此。两治疗组之间突破性真菌感染的发生率相似。在这些病人中，48%接受卡泊芬净治疗者和35%接受脂质体两性霉素B治疗者被归类为高危病人。治疗后生存至少7天病人的比例，在卡泊芬净组高于脂质体两性霉素B组。由于毒性或缺乏疗效而中途停用研究所观察的药物，在两性霉素B组比卡泊芬净组发生得多。治疗组之间因毒性而停用研究所观察药物的差异最大。
在中性粒细胞减少的情况下，两治疗组之间发热消退率相似。但是，不出我们所料，高危病人中性粒细胞减少的持续时间比低危病人长3～4天(P<0.001)。高危病人发热消退率高于低危病人，但两治疗组相似：在高危病人中，接受卡泊芬净治疗者发热消退率为52.1%，接受脂质体两性霉素B治疗者为50.0%，在低危病人中，两组发热消退率分别为37.3%和38.8%。
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安全性和耐受性
卡泊芬净组病人有肾毒性相关事件、输液相关事件或所有药物相关不良事件或中途停止治疗者显著少于脂质体两性霉素B组(表3)。尽管两治疗组报告的最常见药物相关不良事件发生率相似，但其中几种如寒战、恶心、呕吐、血清钾浓度下降、血清碱性磷酸酶浓度升高和血清肌酐浓度升高，在卡泊芬净组比脂质体两性霉素B组少。
死亡率
研究总体的死亡率，包括终点生存7天后死亡率，卡泊芬净组为10.8%(61例病人)，脂质体两性霉素B组为13.7%(75例病人)。Kapkan-Meier分析(图2)表明，生存至事先规定的7天终点病人的比例，在卡泊芬净组高于脂质体两性霉素B组(对数秩检验卡方＝0.45 P＝0.04)。死亡原因主要是基础疾病的并发症或感染两治疗组之间分布相似。在那些有基线真菌感染的病人中，卡泊芬净组研究期间死亡率11.1%27例病人中3例低于脂质体两性霉素B组44.4%27例病人中12例；相反，在有突破性真菌感染病人中，两治疗组死亡率相似卡泊芬净组34.5%29例病人中10例死亡，脂质体两性霉素B组41.7%24例病人中10例死亡。
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讨 论
这项在1100例中性粒细胞减少病人中进行的比较性临床试验显示，在侵袭性真菌感染病人中，卡泊芬净作为经验性治疗是脂质体两性霉素B合适的备选药物，并且安全性较好、生存率和有效率较高。因此，这项大规模、双盲、随机、多中心临床试验显示，在持续发热和中性粒细胞减少病人中，棘白菌素具有经验性抗真菌治疗的疗效。100多个医学中心参与研究，使得研究人群能够反映北美和欧洲的广大病人人群。此外，裁定委员会按照新的国际标准22，将所有侵袭性真菌感染分类，这使世界各国可以共同判读本研究的成年人数据。由于儿童卡泊芬净的血浆药代动力学与成年人不同，所以年龄<16岁的儿童未被纳入研究，需要对卡泊芬净用于儿童的情况进行进一步评估26。
这项研究与先前经验性抗真菌治疗研究在下列方面有很大不同：证明了生存率、基线真菌感染转归的改善以及重点放在急性白血病病人上4-8。这项研究人群的高危性质，表现为约25%的病人(70%以上有急性白血病)被划分为高危病人以及疗程中位数为10～11天。与总体研究人群相比，有突破性真菌感染的病人似乎尤其高危。有突破性真菌感染的病人与经过调整的意向治疗研究人群相比，前者较多地被划分为高危人群。
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脂质体两性霉素B剂量的选择(3mg/kg)是根据美国食品与药物管理局批准的，用于持续性发热和中性粒细胞减少病人经验性抗真菌治疗的脂质体两性霉素B剂量5。在其他随机临床试验中，这个剂量也用于比较伏立康唑和脂质体两性霉素B4,6。
卡泊芬净，一种棘白菌素，总体疗效反应与脂质体两性霉素B相似，在人们了解抗真菌疗效比较性研究方面代表了一个重要的基准。脂质体两性霉素B比普通两性霉素B耐受性好，并被许多人认为是进行比较的更合适的形式。然而，按照严格定义的标准进行评估时，就总体成功率而言，卡泊芬净与脂质体两性霉素B相似。此外，这项研究的结果显示卡泊芬净的特性。卡泊芬净治疗基线真菌感染和念珠菌菌血症有效(包括肺曲霉病)，这个结果与在对两性霉素B没有疗效反应的病人中，卡泊芬净初期治疗念珠菌菌血症和其他深部念珠菌感染及补救治疗侵袭性曲霉病的疗效一致20，21。经验性的资料还证实，卡泊芬净具有体内和体外抗白色念珠菌和许多除白色念珠菌以外的念珠菌属以及动物模型中侵袭性曲霉病的活性13-16。卡泊芬净能杀灭正在生长的烟色曲霉菌细胞27。有突破性真菌感染的病人与总体经过调整的意向治疗人群相比，前者似乎尤其高危。卡泊芬净的安全性和耐受性改善也允许更多的病人继续接受研究所观察药物治疗。与脂质体两性霉素B相关的肾脏和输液相关毒性发生率升高，可能给病情已经很重的病人增添了额外的负担。因此，与卡泊芬净相关的转归可能既与它的抗真菌疗效相关，也与它的安全性相关。
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总之，在持续发热和白细胞减少病人中，卡泊芬净和脂质体两性霉素B一样有效，并且比脂质体两性霉素B的耐受性好。因此，卡泊芬净为这些病人的经验性抗真菌治疗提供了新的选择。
康春燕 译
作者单位：the Nationak Cancer Institute Nationak Institutes of Heakth Bethesda Md.T.J.W. Merck Research Laboratories West Point Pa. H.T. M.R.B. R.J.L.C.A.S. University of Virginia Heakth System Charkottesvikke G.R.D. Universitaire Ziekenhuizen Leuven Leuven Bekgium J.A.M. Brigham and Women’s Hospitak and Dana Farber Cancer Institute - both in Boston L.R.B. Ckinicak Hospitak No. 4 Lubkin Pokand A.D. Kkinikum der Universitat zu Kokn Cokogne Germany O.A.C. and University Hospitak St. Radboud Nijmegen the Netherkands B.E.P.. Address reprint requests to Dr. Waksh at the Nationak Cancer Institute Bkdg. 10 Rm. 13N-240 10Center Dr. Bethesda MD 20892.
本文的参考文献从略，需了解参考文献的读者请与编辑部联系。, 百拇医药
Thomas J. Waksh M.D. Hedy Teppker M.D. Gerakd R. Donowitz M.D. Johan A. Maertens M.D. Lindsey R. Baden M.D. Anna Dmoszynska M.D. Ph.D. Okiver A. Corneky M.D. Michaek R. Bourque M.S. Robert J. Lupinacci M.S. Caroke A. Sabke M.D. and Ben E. dePauw M.D. Ph.D.
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背景 持续发热和中性粒细胞减少的病人，通常接受普通或脂质体两性霉素B经验性治疗，以预防和早期治疗侵袭性真菌感染。卡泊芬净是新的棘白菌素类化合物成员之一，可能是耐受性比两性霉素B好的一种有效的备选药物。
方法 在这项随机、双盲、多国临床试验中，我们评估了卡泊芬净与脂质体两性霉素B相比较的作为经验性抗真菌治疗的疗效和安全性。在进入研究时，根据危险和病人以前是否接受预防真菌感染治疗，我们对病人进行分层。成功的转归定义为由5部分组成的复合终点中所有项目都达标。
结果 我们在1095例病人中评估了疗效(其中556例接受卡泊芬净，539例接受脂质体两性霉素B)。经分层校正后，卡泊芬净组的总体成功率为33.9%，脂质体两性霉素B组为33.7%(差异的95.2%可信区间为-5.6%～6.0%)符合卡泊芬净不次于脂质体两性霉素B的统计学标准。在有基线真菌感染病人中，那些接受卡泊芬净治疗的病人有成功转归的比例较高(51.9%对接受两性霉素B治疗病人的25.9%，P＝0.04)。卡泊芬净组治疗后生存至少7天病人的比例较两性霉素B组高(92.6%对89.2%，P＝0.05)。卡泊芬净组与两性霉素B组相比，前者发生中途停药情况较少(10.3%对14.5%，P＝0.03)。两组病人中性粒细胞减少期间突破性真菌感染发生率和发热消退的情况相似。接受卡泊芬净的病人较少发生持续肾毒性效应(2.6%对11.5%，P<0.001)、输液相关事件(35.1%对51.6%，P<0.001)或药物相关不良事件或由于药物相关不良事件停止治疗。
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结论 在持续发热和中性粒细胞减少病人中，作为经验性抗真菌治疗，卡泊芬净和脂质体两性霉素B一样有效，并且耐受性一般比脂质体两性霉素B好。(N Engk J Med 2004，3511391-402)
在因癌症接受化疗或进行造血干细胞移植的中性粒细胞减少病人中，侵袭性真菌感染是疾病和死亡的重要原因1-3。正在接受广谱抗生素治疗的中性粒细胞减少病人中，持续发热可能是侵袭性真菌感染唯一的临床指征。
已有人对两性霉素B及其脂质体配方，以及三唑类(氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑)在持续发热和中性粒细胞减少病人中用于经验性抗真菌治疗进行了研究4-11。但是，这些药物可能存在毒性和不良药物相互作用，并且抗菌谱较窄、生物利用度不稳定、药代动力学难以预测、疗效有限。因此，在持续发热和中性粒细胞减少病人中，迫切需要适用于经验性治疗的新一类抗真菌药物。
棘白菌素是相对新一类的抗真菌药物，可非竞争性地抑制真菌细胞壁13-β-D-葡聚糖的合成。卡泊芬净具有抗念珠菌属和曲霉属活性12-16，已经获准用于食道念珠菌病、念珠菌菌血症和其他念珠菌感染(腹内脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染)和对其他抗真菌治疗耐药或不耐受的侵袭性曲霉病的治疗17-21。因此，我们在持续发热和中性粒细胞减少病人中，研究了卡泊芬净与脂质体两性霉素B相比的、用于经验性抗真菌治疗的疗效和安全性。
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方 法
研究设计
这是一项从2000年2月至2002年8月，在26个国家的116个医学中心进行的前瞻性双盲研究。所有病人都提交了书面知情同意书，各中心的院级审查委员会均批准了研究方案和知情同意书。在研究过程中，我们没有修改研究方案。
随机分组
确证持续发热和中性粒细胞减少后，满足所有其他纳入标准的病人符合接受随机分组的标准。在每个医学中心采用4因素区组以11的比例进行随机分组。在随机分组前，我们按照两个变量对病人进行分层：危险(高或低)和全身使用预防真菌感染药物(是或否)。高危病人是那些接受同种异体干细胞移植或那些急性白血病复发的病人，低危病人是所有其他病人。对于高危和低危病人，采用不同的随机分组表；对全身使用预防真菌感染药物和没有使用这些药物的病人，分别采用合适的随机分配表上现有的最低和最高随机分配数字。
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经过调整的意向治疗人群(在这一人群中进行了主要疗效分析)中1095例病人接受至少一个完整剂量研究所观察药物治疗(如活性药物或安慰剂)及有持续发热和中性粒细胞减少。在1123例接受随机分组的病人中，12例没有接受任何研究所观察的药物，15例在纳入研究时没有确证的发热和中性粒细胞减少，1例没有接受完整剂量的研究所观察的药物。总之，卡泊芬净组17例病人被排除(9例因为没有接受研究所观察的药物)，脂质体两性霉素B组11例被排除(3例因为没有接受研究所观察的药物)
种族由各个研究中心的研究者确定。
这些病人中一部分因急性白血病复发接受化疗。
§ 纳入研究前由研究者自主决定是否采用预防真菌感染治疗。氟康唑是最常使用的药物。
这一类别包括髓性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、实体瘤和骨髓异常增生综合征。
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数据和安全监督委员会和裁定委员会
研究开始时，我们指定了一个独立的数据和安全监督委员会和裁定委员会。数据和安全监督委员会，由与研究无关的临床医师和统计学家组成，监督所有未揭盲的安全性数据，并且在事先指定的时间，评价结果揭盲的疗效和安全性数据，以确定研究是否应该继续进行。根据这个评价结果，未对本项研究进行任何修改。裁定委员会，由两个作者和一个感染疾病方面的专家组成，这些人都有治疗真菌感染的丰富经验，根据事先规定的欧洲癌症研究和治疗组织及国立变态反应和感染疾病研究院霉菌病研究组定义的共识标准，评价未揭盲的数据并对所有可疑的真菌感染进行分类(分为确诊、极可能、可能感染或没有真菌感染)22。根据事先制订的研究方案，裁定委员会成员还确定致病病原体、感染发生的时间、基线感染对研究所观察药物治疗的疗效反应。基线感染是那些在研究第2天或研究第2天前发生的感染，突破性感染是那些在研究第3天或以后发生的感染。裁定委员会的评估是最终的，只有委员会判定为极可能或确诊的真菌感染，才被认为是本研究所分析的确证的感染。
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盲法
采用双盲、双安慰剂操作程序严格执行盲法。采用不透明的信封隐藏用于输注脂质体两性霉素B及其安慰剂的输液袋和导管。输入的安慰剂在颜色上与相应的活性药物相匹配，对于相应于脂质体两性霉素B的安慰剂，我们使用将多种维生素溶液加到5%的葡萄糖内生成的黄色溶液；对于相应于卡泊芬净的安慰剂，我们使用生理盐水。
病人
病人的纳入标准为：年龄≥16岁的男性和女性病人；因癌症而接受化疗或进行造血干细胞移植；绝对中性粒细胞计数<500/mm3至少96小时；发热(体温>38.0℃)；接受胃肠外抗细菌治疗至少96小时。有下列情况的病人被排除：在纳入研究时细菌感染未得到充分治疗，确证的侵袭性真菌感染，或Karnofsky评分<30(范围从0～100，分数较低表明功能较差)。其他排除标准为：对研究所观察药物严重过敏史，胆红素或碱性磷酸酶浓度>正常上限的3倍，血小板计数<5000/mm3，需要使用利福平、环孢素或同时使用全身抗真菌治疗。
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研究所观察的药物治疗
病人被分配接受静脉卡泊芬净(第1天70 mg，以后50 mg/d)加相应于脂质体两性霉素B的安慰剂，或脂质体两性霉素B(3.0 mg/kg/d)加相应于卡泊芬净的安慰剂。在研究第1天不允许使用预防用药，但如果发生输液相关反应，则允许使用预防用药。如果病人对研究所观察药物治疗耐受很好但发热持续5天或5天以上，并且病人的临床情况恶化，则应该增加药物剂量(卡泊芬净增加到70 mg，每日1次，脂质体两性霉素B增加到5.0 mg/kg/d)。对于没有基线或突破性真菌感染证据的病人，治疗持续至中性粒细胞绝对计数至少500/mm3并持续72小时。当地研究者确定基线或突破性真菌感染病人的治疗持续时间，但是，我们建议疗程至少14天，以及中性粒细胞减少和症状消退后至少7天。
分析
进行主要疗效分析的人群是经过调整的意向治疗人群，即被随机分配到一个研究组、接受至少一个完整剂量研究所观察的药物、有持续发热和中性粒细胞减少病人。对所有接受至少一个完整剂量活性研究药物的病人都进行了安全性和耐受性评估。
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对于复合主要终点的总体有效率，既提供了分层疗效反应也提供了观察的疗效反应。对于终点各组成成分的发生率，如完成治疗后生存至少7天，只显示观察到(未分层)的结果。
复合终点的95.2%可信区间CI经分层校正，95%可信区间是观察到的各成分的发生率。
差异没有经过计算，因为这个终点不是事先规定的主要分析的一个成分。
§ 9例病人 卡泊芬净组4例，脂质体两性霉素B组5例在完成治疗后7天前失去随访，就生存率而言他们的治疗被视为失败。
卡泊芬净组，6例病人持续发热，24例可疑真菌感染；脂质体两性霉素B组，9例病人持续发热，25例可疑真菌感染。卡泊芬净组13%病例，脂质体两性霉素B组14%病例，由于临床疗效反应不足，增加药物的剂量。
‖ 按照欧洲癌症研究和治疗组织和国立变态反应和感染疾病研究院霉菌病研究组标准确定真菌感染22。考虑确诊或极可能的侵袭性真菌感染，对于所有丝状真菌感染，需要组织学或微生物学确证，念珠菌菌血症需要微生物学确证，慢性播散性念珠菌病需要组织学确证或特征性的X线表现。
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在两个治疗组中，对于获得的引起基线念珠菌感染的14种菌株，检测抗真菌治疗的敏感性最小抑菌浓度(MIC)中位值如下：卡泊芬净组1.0 μg /mk范围为0.5～8.0以上两性霉素B组0.50 μg /mk范围为0.25～1.00。对于曲霉感染，卡泊芬净组(检测8个菌株)MIC中位值为0.25 μg /mk范围为0.12～1.00 两性霉素B组(检测9个菌株)为1.0 μg /mk范围为0.5～4.00。按照国家临床实验室标准委员会方法确定MIC值，酵母菌用M27A24，丝状真菌用M38A25。卡泊芬净组1例病人有突破性播散性真菌感染和肺曲霉病，脂质体两性霉素B组1例病人有突破性鼻窦曲霉病和肺曲霉病。破折号表示没有病人发生特定感染。
每组有12例病人发生侵袭性曲霉病，卡泊芬净组7例确诊病例，5例极可能病例，脂质体两性霉素B组8例确诊病例，4例极可能病例。
分离株包括白曲霉(2株)，黄曲霉(2株)，熏烟色曲霉(5株)，曲霉属没有进一步确定(4株)。1个病例可能有1个以上分离株。
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§§ 分离株包括黄曲霉(5株)，熏烟色曲霉(1株)，黑曲霉(1株)，土曲霉(1株)，曲霉没有进一步确定(5株)。1个病例可能有1个以上分离株。
这个类别中1例病人有熏烟色曲霉和镰刀菌混合感染，在这例病人中，治疗失败。
‖‖ 分离株包括白色念珠菌(3株)，光滑念珠菌(1株)，克柔念珠菌(1株)，近平滑念珠菌(1株)，热带念珠菌(5株)。1例病人仅根据X线表现诊断为播散性念珠菌病。
分离株包括白色念珠菌(4株)，光滑念珠菌(1株)，克柔念珠菌(3株)，近平滑念珠菌(1株)，热带念珠菌(2株)，念珠菌属没有进一步确定(1株)。
感染为真菌血症。
感染包括肝脏接合菌病(1例)，肺炎(1例)，播散性真菌感染(1例)。
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§§§ 感染包括播散性镰刀菌感染(2例)和鼻窦炎(1例)。
感染包括播散性真菌感染(2例)和肺炎(1例)。
‖‖‖ 这个类别中1例病人有曲霉和光滑念珠菌混合感染。
这例病人有面部曲霉病，可能是从上颌窦感染扩展而来。
卡泊芬净组突破性分离株检测敏感性的MIC值范围为0.25～8 μg /mk以上8株念珠菌0.06～0.5 μg/mk(5株曲霉)。脂质体两性霉素B组突破性分离株检测敏感性的MIC值范围为0.25～1 μg /mk7株念珠菌0.06～0.5 μg/mk(4株曲霉)。
1例病人的病变与慢性播散性念珠菌病的病理检查结果一致，但确证的感染仅局限于肝脏。
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疗效评估
主要疗效终点是良好的总体疗效反应，采用在先前经验性抗真菌研究中使用的5成分终点来确定4，5，7，8。如果符合下列5项标准，则认为治疗是成功的：成功治疗所有基线真菌感染；在治疗期间或治疗完成后7天内不存在任何突破性基线感染；完成治疗后生存7天；没有因为药物相关毒性或缺乏疗效而中途停用研究所观察的药物；中性粒细胞减少期间发热消退(定义为体温<38℃至少48小时)。次要疗效评估包括主要终点每个成分的评估。对于经过调整的意向治疗人群还评估生存时间。
安全性评估
在使用研究所观察药物期间及此后14天，研究者每日监测病人的临床不良事件，并评估不良事件是否与研究所观察药物治疗相关。与输液有关的事件(输液期间或输液后1小时发生全身症状)事先被定义，每天评估，并报告为不良事件。在纳入研究时、治疗期间每周2次、治疗结束时和治疗结束后2周进行实验室检查。
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资助者的作用
这项研究由3个作者设计(Waksh博士、dePauw博士和Sabke博士合作)。它模仿先前一项双盲研究，国立变态反应和感染疾病研究所霉菌病研究组研究325。作者中2人参与研究所有水平的设计、实施和分析。最初由资助者收集和分析数据。研究中的所有数据都有原始记录。所有作者都有全权访问主要数据及其分析。结果的报告和文稿的内容完全独立，不受资助者的干涉。
统计学分析
本文所有主要和次要分析，包括主要终点成分的分析，都是事先规定的，没有采用选择性。主要分析旨在显示卡泊芬净组的转归是否不次于脂质体两性霉素B组。按照事先规定的定义，如果治疗组之间有效率的差异(卡泊芬净组有效率减去脂质体两性霉素B有效率)双侧95.2%可信区间(根据数据安全和监督委员会进行的中期分析，采用校正后的阿尔法值0.048计算)包括了0和下限≥-10%(即脂质体两性霉素B组的有效性好10个百分点)，则可证明卡泊芬净主要疗效终点的非劣效性。分析时使用了校正分层因素的方法。
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对于总体和单个终点，确定观察到的有良好转归病人的比例，并采用二项分布的正态近似计算95%可信区间。分析计划指定经过调整的意向治疗人群为确定主要终点的人群。对于主要终点，采用经分层校正的Cochran-Mantek-Haenszek，计算每组估算的有良好总体转归病人的比例及其95%可信区间，以及有效率的差异及其95.2%可信区间23。假设脂质体两性霉素B组有50%的成功率及4.8%显著性水平，在经过调整的意向治疗分析中，选择每治疗组530例病人的样本来证明有90%效能的非劣效性。
在经过调整的意向治疗人群生存率终点分析中，完成治疗后7天内失访的病人被视为治疗失败。确定生存时间的Kapkan-Meier估计值。采用5%显著性水平的对数-秩检验评估两治疗组之间生存时间的差异。
主要安全性分析评估基线肌酐清除率>30 mk/min的有肾毒性血清肌酐水平升高1倍，或如果在纳入研究时血清肌酐水平升高，则肌酐水平升高至少1 mg/dk88 μmok/L病人的比例。在肾毒性分析中，如果治疗组之间发生肾毒性病人比例的差异(卡泊芬净组减去脂质体两性霉素B组)95%可信区间的下限为0或0以下(负值表示卡泊芬净组好)和上限≤5%，则证明卡泊芬净不次于脂质体两性霉素B。通过检验组间病人比例的差异，分析输液相关事件、所有药物相关不良事件和导致中途停止治疗的药物相关不良事件。采用治疗组之间病人比例差异的95%可信区间，分析大多数特异的药物相关不良事件。所有P值都是双侧的，没有经过多重比较的校正。P≤0.05表明有统计学显著意义。
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结 果
病人
在接受随机分组的1123例病人中，1111例接受治疗，1095例纳入经过调整的意向治疗人群。两治疗组之间基线人口统计学特征相似(表1)。94.2%的病人有基础血液系统肿瘤，主要是急性髓性白血病。两治疗组的疗程相似：卡泊芬净组平均疗程为13.0天中位数11天(范围1～90)，脂质体两性霉素B组为12.5天中位数12.5天(范围1～90)。
总体疗效反应
在主要终点的分析中，经分层校正后，33.9%接受卡泊芬净的病人和33.7%接受脂质体两性霉素B的病人有良好总体疗效反应(卡泊芬净和脂质体两性霉素B之间差异的95.2%可信区间为-5.6%～6.0%)(表2)；因此，卡泊芬净符合不次于脂质体两性霉素B的统计学标准。在两治疗组高危病人中，观察到的总有效率稍高于低危病人。先前预防真菌感染治疗没有显著影响总有效率。
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主要终点的成分
主要终点每个成分的发生率见表2和图1。数据提示，有关下列3种成分，在接受卡泊芬净治疗的病人，其转归好于接受脂质体两性霉素B治疗的病人：治疗后生存至少7天，成功治疗基线真菌感染，没有中途停用研究所观察的药物。每组有27例病人诊断为基线真菌感染，最常见的是曲霉肺炎和念珠菌菌血症。基线真菌感染病人中，接受卡泊芬净治疗的病人有成功转归者比接受脂质体两性霉素B治疗的病人多。无论是侵袭性念珠菌病还是曲霉病都是如此。两治疗组之间突破性真菌感染的发生率相似。在这些病人中，48%接受卡泊芬净治疗者和35%接受脂质体两性霉素B治疗者被归类为高危病人。治疗后生存至少7天病人的比例，在卡泊芬净组高于脂质体两性霉素B组。由于毒性或缺乏疗效而中途停用研究所观察的药物，在两性霉素B组比卡泊芬净组发生得多。治疗组之间因毒性而停用研究所观察药物的差异最大。
在中性粒细胞减少的情况下，两治疗组之间发热消退率相似。但是，不出我们所料，高危病人中性粒细胞减少的持续时间比低危病人长3～4天(P<0.001)。高危病人发热消退率高于低危病人，但两治疗组相似：在高危病人中，接受卡泊芬净治疗者发热消退率为52.1%，接受脂质体两性霉素B治疗者为50.0%，在低危病人中，两组发热消退率分别为37.3%和38.8%。
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安全性和耐受性
卡泊芬净组病人有肾毒性相关事件、输液相关事件或所有药物相关不良事件或中途停止治疗者显著少于脂质体两性霉素B组(表3)。尽管两治疗组报告的最常见药物相关不良事件发生率相似，但其中几种如寒战、恶心、呕吐、血清钾浓度下降、血清碱性磷酸酶浓度升高和血清肌酐浓度升高，在卡泊芬净组比脂质体两性霉素B组少。
死亡率
研究总体的死亡率，包括终点生存7天后死亡率，卡泊芬净组为10.8%(61例病人)，脂质体两性霉素B组为13.7%(75例病人)。Kapkan-Meier分析(图2)表明，生存至事先规定的7天终点病人的比例，在卡泊芬净组高于脂质体两性霉素B组(对数秩检验卡方＝0.45 P＝0.04)。死亡原因主要是基础疾病的并发症或感染两治疗组之间分布相似。在那些有基线真菌感染的病人中，卡泊芬净组研究期间死亡率11.1%27例病人中3例低于脂质体两性霉素B组44.4%27例病人中12例；相反，在有突破性真菌感染病人中，两治疗组死亡率相似卡泊芬净组34.5%29例病人中10例死亡，脂质体两性霉素B组41.7%24例病人中10例死亡。
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讨 论
这项在1100例中性粒细胞减少病人中进行的比较性临床试验显示，在侵袭性真菌感染病人中，卡泊芬净作为经验性治疗是脂质体两性霉素B合适的备选药物，并且安全性较好、生存率和有效率较高。因此，这项大规模、双盲、随机、多中心临床试验显示，在持续发热和中性粒细胞减少病人中，棘白菌素具有经验性抗真菌治疗的疗效。100多个医学中心参与研究，使得研究人群能够反映北美和欧洲的广大病人人群。此外，裁定委员会按照新的国际标准22，将所有侵袭性真菌感染分类，这使世界各国可以共同判读本研究的成年人数据。由于儿童卡泊芬净的血浆药代动力学与成年人不同，所以年龄<16岁的儿童未被纳入研究，需要对卡泊芬净用于儿童的情况进行进一步评估26。
这项研究与先前经验性抗真菌治疗研究在下列方面有很大不同：证明了生存率、基线真菌感染转归的改善以及重点放在急性白血病病人上4-8。这项研究人群的高危性质，表现为约25%的病人(70%以上有急性白血病)被划分为高危病人以及疗程中位数为10～11天。与总体研究人群相比，有突破性真菌感染的病人似乎尤其高危。有突破性真菌感染的病人与经过调整的意向治疗研究人群相比，前者较多地被划分为高危人群。
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脂质体两性霉素B剂量的选择(3mg/kg)是根据美国食品与药物管理局批准的，用于持续性发热和中性粒细胞减少病人经验性抗真菌治疗的脂质体两性霉素B剂量5。在其他随机临床试验中，这个剂量也用于比较伏立康唑和脂质体两性霉素B4,6。
卡泊芬净，一种棘白菌素，总体疗效反应与脂质体两性霉素B相似，在人们了解抗真菌疗效比较性研究方面代表了一个重要的基准。脂质体两性霉素B比普通两性霉素B耐受性好，并被许多人认为是进行比较的更合适的形式。然而，按照严格定义的标准进行评估时，就总体成功率而言，卡泊芬净与脂质体两性霉素B相似。此外，这项研究的结果显示卡泊芬净的特性。卡泊芬净治疗基线真菌感染和念珠菌菌血症有效(包括肺曲霉病)，这个结果与在对两性霉素B没有疗效反应的病人中，卡泊芬净初期治疗念珠菌菌血症和其他深部念珠菌感染及补救治疗侵袭性曲霉病的疗效一致20，21。经验性的资料还证实，卡泊芬净具有体内和体外抗白色念珠菌和许多除白色念珠菌以外的念珠菌属以及动物模型中侵袭性曲霉病的活性13-16。卡泊芬净能杀灭正在生长的烟色曲霉菌细胞27。有突破性真菌感染的病人与总体经过调整的意向治疗人群相比，前者似乎尤其高危。卡泊芬净的安全性和耐受性改善也允许更多的病人继续接受研究所观察药物治疗。与脂质体两性霉素B相关的肾脏和输液相关毒性发生率升高，可能给病情已经很重的病人增添了额外的负担。因此，与卡泊芬净相关的转归可能既与它的抗真菌疗效相关，也与它的安全性相关。
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总之，在持续发热和白细胞减少病人中，卡泊芬净和脂质体两性霉素B一样有效，并且比脂质体两性霉素B的耐受性好。因此，卡泊芬净为这些病人的经验性抗真菌治疗提供了新的选择。
康春燕 译
作者单位：the Nationak Cancer Institute Nationak Institutes of Heakth Bethesda Md.T.J.W. Merck Research Laboratories West Point Pa. H.T. M.R.B. R.J.L.C.A.S. University of Virginia Heakth System Charkottesvikke G.R.D. Universitaire Ziekenhuizen Leuven Leuven Bekgium J.A.M. Brigham and Women’s Hospitak and Dana Farber Cancer Institute - both in Boston L.R.B. Ckinicak Hospitak No. 4 Lubkin Pokand A.D. Kkinikum der Universitat zu Kokn Cokogne Germany O.A.C. and University Hospitak St. Radboud Nijmegen the Netherkands B.E.P.. Address reprint requests to Dr. Waksh at the Nationak Cancer Institute Bkdg. 10 Rm. 13N-240 10Center Dr. Bethesda MD 20892.
本文的参考文献从略，需了解参考文献的读者请与编辑部联系。, 百拇医药