《2004严重感染和感染性休克治疗指南》系列讲座(4)
糖皮质激素在感染性休克中的应用
杨毅 邱海波(编译)
【关键词】感染，严重； 休克，感染性； 治疗； 指南； 糖皮质激素类
糖皮质激素用于治疗严重感染及感染性休克一直存在争论。近年的研究显示，大剂量、短疗程糖皮质激素冲击治疗并不能改善感染性休克的预后，而应激剂量(中小剂量)、较长疗程的糖皮质激素治疗感染性休克，有利于休克的逆转，改善器官功能损害，降低病死率。《2004严重感染和感染性休克治疗指南》就糖皮质激素的应用提出推荐性的意见，以指导感染性休克的治疗(1)。
1 感染性休克患者不推荐使用大剂量糖皮质激素，每日氢化可的松剂量不高于300 mg(推荐级别：A级)早期的研究显示，大剂量糖皮质激素可以明显改善感染性休克患者的预后。1976年，历时8年的一项前瞻性、双盲、随机对照研究结果令人振奋。172例感染性休克患者随机分为3组，分别给予地塞米松(3 mg/kg)、甲基泼尼松龙(30 mg/kg) 和生理盐水(对照组)，结果显示激素治疗组病死率为10.4%，显著低于对照组 (38.4%)，而地塞米松组和甲基泼尼松龙组的病死率分别为11.6%和9.3%，无显著性差异。同时，回顾性调查328例感染性休克患者，其中168例接受激素治疗，观察结果与其前瞻性研究结果一致，激素治疗组病死率为14.0%，显著低于对照组(42.5%)(2)。根据这些研究结果，在20世纪70年代后期至80年代早期，大剂量糖皮质激素一度成为感染性休克的标准治疗。然而，随着大剂量糖皮质激素治疗感染性休克在临床上广泛应用，不少研究对之提出质疑。Sprung等(3)的研究显示，给予感染性休克患者3 mg/kg地塞米松和30 mg/kg甲基泼尼松龙治疗，仅在给药后24 h内激素治疗能明显逆转低血压，而在24 h以后激素治疗组和对照组无明显差异，而且两组住院病死率无显著性差异。提示大剂量糖皮质激素只能短期内逆转休克，并不能改善预后。为进一步明确糖皮质激素治疗对感染性休克患者预后的影响，1987年进行了两项大规模、多中心的临床试验，结果却令人失望，大剂量糖皮质激素治疗严重感染和感染性休克反而增加病死率(4，5)。随后，Cronin等(6)对激素与感染性休克的相关文献进行了荟萃分析，124篇文献中仅有9篇为随机对照研究，结果显示，大剂量糖皮质激素治疗感染性休克可能增加病死率(相对危险度(RR)=1.13)、二重感染率(RR=1.70)以及消化道出血发生率(RR=1.17)。强烈提示，大剂量糖皮质激素治疗感染性休克是有害的。因此，临床不应推荐大剂量糖皮质激素治疗感染性休克。
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2 对于经足够液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克患者，推荐静脉使用糖皮质激素，氢化可的松200~300 mg/d，分3~4次或持续给药，持续7 d(推荐级别：C级)
2.1 糖皮质激素的治疗剂量：中小剂量的糖皮质激素可以改善感染性休克患者预后。Annane等(7)主持的多中心、对照研究显示，300例感染性休克患者随机分为两组，糖皮质激素治疗组(151例)给予氢化可的松50 mg(静脉注射，6 h 1次)，同时口服氟氢可的松50 mg(每日1次)，共治疗7 d;安慰剂组149例。结果激素治疗组停用升压药的比例明显高于安慰剂组；而且28 d病死率从61%下降到55%。进一步分析相对肾上腺皮质功能不全的感染性休克患者，即促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验后皮质醇升高≤90 μg/L者的糖皮质激素治疗效果更为显著，28 d升压药的停用率为57%，明显高于安慰剂组(ACTH刺激试验后皮质醇升高>90 μg/L)的40%，激素治疗组28 d病死率为53%，明显低于安慰剂组(63%)。提示对于存在相对肾上腺功能不全的感染性休克患者，中小剂量糖皮质激素治疗7 d可以明显改善预后。另一项前瞻性、双盲、随机对照研究亦显示，中小剂量糖皮质激素治疗可以改善感染性休克患者的预后。41例感染性休克患者分为两组，糖皮质激素治疗组(22例)接受氢化可的松100 mg(静脉注射，8 h 1次)治疗，共5 d；安慰剂组包括19例患者。结果治疗组7 d休克逆转率68%，显著高于安慰剂组(21%);28 d病死率32%，明显低于安慰剂组(63%)(8)。与Annane研究不同的是，激素疗效与ACTH刺激试验反应性无关。提示无论是否存在相对肾上腺皮质功能不全，中小剂量糖皮质激素均有可能改善感染性休克患者的预后。因此，对于经足够液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克患者，推荐静脉使用中小剂量糖皮质激素可以减少升压药的使用，并可能降低病死率。对糖皮质激素应用后是否需要减量，目前尚缺乏比较性研究，但需要注意突然停用糖皮质激素后血流动力学和免疫系统功能的紊乱。
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2.2 糖皮质激素的疗程：糖皮质激素治疗感染性休克疗程一般为5~7 d，更长的疗程目前尚缺乏相关报道。
3 ACTH刺激试验有助于判断感染性休克患者的肾上腺皮质功能，但临床医师不应该等待ACTH刺激试验的结果再给予糖皮质激素治疗(推荐级别：E级)ACTH刺激试验是评价患者肾上腺皮质功能状态的重要手段。测定血浆皮质醇浓度基础值(T0)后，静脉注射ACTH 250 μg，30 min或60 min再次测定血浆皮质醇浓度，取其中最大值与T0的差值记作Δmax。Δmax<90 μg/L提示肾上腺皮质功能不全。Annane等(9)评价了189例感染性休克患者ACTH刺激试验后皮质醇浓度与预后的关系，发现T0<340 μg/L且Δmax>90 μg/L的患者预后较好，28 d病死率仅为26%，而 T0>340 μg/L伴Δmax <90 μg/L患者预后最差，28 d病死率高达82%，提示感染性休克患者肾上腺皮质功能与预后密切相关。进一步观察肾上腺皮质功能与糖皮质激素治疗的关系，发现相对肾上腺皮质功能不全感染性休克患者激素治疗能明显改善预后；而对于ACTH刺激后Δmax>90μg/L患者，激素治疗效果不明显，表明相对肾上腺皮质功能不全感染性休克患者可能是糖皮质激素治疗的受益者。因此，ACTH刺激试验有利于判断感染性休克患者肾上腺皮质功能，并有可能筛选出适用激素治疗的感染性休克患者。当然，目前对于用ACTH刺激试验来判断肾上腺皮质功能仍有争议。有学者认为，危重患者，特别是低蛋白血症的危重患者，ACTH试验并不能真正反映肾上腺皮质功能。生理情况下，90%血清皮质醇是蛋白结合的，而真正起生理作用的是血清中游离的皮质醇。对于危重患者，由于血浆蛋白水平下降，所检测的血清中总的皮质醇水平可能是降低的，而血清中游离的皮质醇水平可能并不减少，因此，实验室检测的血清皮质醇水平并不能准确反映肾上腺皮质功能。Hamrahian等(10)观察了66例危重患者皮质醇水平，以血清白蛋白水平是否低于25 μg/L分为低蛋白血症组和正常蛋白血症组，其中36例低蛋白血症患者基础的血清皮质醇浓度为(158±74)μg/L，明显低于正常蛋白血症患者的(226±89)μg/L，两组患者ACTH刺激后皮质醇最大值分别为(234±95)μg/L和(344±103)μg/L，低蛋白血症组明显低于正常蛋白血症组。但低蛋白血症组基础血清游离皮质醇浓度为(51±41)μg/L，与正常蛋白血症组(52±35)μg/L相比并无显著性差异；ACTH刺激后两组游离皮质醇最大值分别为(93±63)μg/L和(103±59)μg/L，也无显著性差异。表明低蛋白血症的危重病患者ACTH刺激后血清皮质醇水平明显降低，但游离皮质醇水平并无减少。因此，对于低蛋白血症的患者，ACTH刺激试验并不能准确判断肾上腺皮质功能，临床上必须考虑低蛋白血症对ACTH刺激试验结果的影响。可见，仅以ACTH刺激试验判断感染性休克患者肾上腺皮质功能状态可能是不够的，根据ACTH刺激试验结果来指导糖皮质激素应用有一定局限性。对于经足够液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克患者，临床医师可考虑静脉使用糖皮质激素，不应等待ACTH刺激试验的结果再给予糖皮质激素治疗。
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4 无休克的全身性感染患者，不推荐使用糖皮质激素。但对于长期服用糖皮质激素或有内分泌疾病的患者，则继续使用维持量或冲击量(推荐级别：E级)对于无休克的全身性感染患者，一般不推荐使用糖皮质激素。个别研究认为小剂量糖皮质激素治疗全身性感染，也有降低病死率的趋势，但还需要更多的研究证实。但对于长期服用糖皮质激素或有内分泌疾病的患者，则应继续使用维持量或冲击量。由于患者长期服用糖皮质激素，肾上腺皮质功能处于抑制状态，一旦突然停药，肾上腺皮质功能不能代偿，势必导致严重的并发症，严重时危及生命。因此，对于长期服用糖皮质激素或有内分泌疾病的患者，不论是否合并感染性休克，都需要继续使用糖皮质激素。
参考文献
1 Dellinger R P,Carlet J M,Masur H,et al.Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock(J).Intensive Care Med,2004,30:536-555.
, 百拇医药
2 Schumer W.Steroids in the treatment of clinical sepsis shock (J).Ann Surg,1976,184:333-341.
3 Sprung C L,Caralis P A,Marcial E H,et al.The effect of high-dose corticosteroids in patients with septic shock(J).N Engl J Med,1984,311:1137-1143.
4 The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperation Study Group.Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis(J).N Engl J Med,1987,317:659-665.
, http://www.100md.com
5 Bone R C,Fisher C J,Clemmer T P,et al.A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock(J).N Engl J Med,1987,317:653-658.
6 Cronin L,Cook D J,Carlet J,et al.Corticosteroid treatment for sepsis:a critical appraisal and meta-analysis of the literature(J).Crit Care Med,1995,23:1430-1439.
7 Annane D,Sebille V,Troche G,et al.A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin(J).JAMA,2000,283:1038-1045.
, http://www.100md.com
8 Ballaert P E,Charpentier C,Levy B,et al.Reversal of late septic shock with suppraphysiologic doses of hydrocortisone(J).Crit Care Med,1998,26:645-650.
9 Annane D,Sebille V,Charpentier C,et al.Effect of treatment with low dosesof hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock(J).JAMA,2002,288:862-871.
10 Hamrahian A H,Oseni T S,Arafah B M.Measurements of serum free cortisol in critically ill patients(J).N Engl J Med,2004,350:1629-1638.
作者单位：210009 南京，东南大学急诊与危重病医学研究所，东南大学附属中大医院危重病医学科
作者简介：杨毅(1968-)，女(汉族)，重庆市人，硕士研究生，副主任医师。, 百拇医药
杨毅 邱海波(编译)
【关键词】感染，严重； 休克，感染性； 治疗； 指南； 糖皮质激素类
糖皮质激素用于治疗严重感染及感染性休克一直存在争论。近年的研究显示，大剂量、短疗程糖皮质激素冲击治疗并不能改善感染性休克的预后，而应激剂量(中小剂量)、较长疗程的糖皮质激素治疗感染性休克，有利于休克的逆转，改善器官功能损害，降低病死率。《2004严重感染和感染性休克治疗指南》就糖皮质激素的应用提出推荐性的意见，以指导感染性休克的治疗(1)。
1 感染性休克患者不推荐使用大剂量糖皮质激素，每日氢化可的松剂量不高于300 mg(推荐级别：A级)早期的研究显示，大剂量糖皮质激素可以明显改善感染性休克患者的预后。1976年，历时8年的一项前瞻性、双盲、随机对照研究结果令人振奋。172例感染性休克患者随机分为3组，分别给予地塞米松(3 mg/kg)、甲基泼尼松龙(30 mg/kg) 和生理盐水(对照组)，结果显示激素治疗组病死率为10.4%，显著低于对照组 (38.4%)，而地塞米松组和甲基泼尼松龙组的病死率分别为11.6%和9.3%，无显著性差异。同时，回顾性调查328例感染性休克患者，其中168例接受激素治疗，观察结果与其前瞻性研究结果一致，激素治疗组病死率为14.0%，显著低于对照组(42.5%)(2)。根据这些研究结果，在20世纪70年代后期至80年代早期，大剂量糖皮质激素一度成为感染性休克的标准治疗。然而，随着大剂量糖皮质激素治疗感染性休克在临床上广泛应用，不少研究对之提出质疑。Sprung等(3)的研究显示，给予感染性休克患者3 mg/kg地塞米松和30 mg/kg甲基泼尼松龙治疗，仅在给药后24 h内激素治疗能明显逆转低血压，而在24 h以后激素治疗组和对照组无明显差异，而且两组住院病死率无显著性差异。提示大剂量糖皮质激素只能短期内逆转休克，并不能改善预后。为进一步明确糖皮质激素治疗对感染性休克患者预后的影响，1987年进行了两项大规模、多中心的临床试验，结果却令人失望，大剂量糖皮质激素治疗严重感染和感染性休克反而增加病死率(4，5)。随后，Cronin等(6)对激素与感染性休克的相关文献进行了荟萃分析，124篇文献中仅有9篇为随机对照研究，结果显示，大剂量糖皮质激素治疗感染性休克可能增加病死率(相对危险度(RR)=1.13)、二重感染率(RR=1.70)以及消化道出血发生率(RR=1.17)。强烈提示，大剂量糖皮质激素治疗感染性休克是有害的。因此，临床不应推荐大剂量糖皮质激素治疗感染性休克。
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2 对于经足够液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克患者，推荐静脉使用糖皮质激素，氢化可的松200~300 mg/d，分3~4次或持续给药，持续7 d(推荐级别：C级)
2.1 糖皮质激素的治疗剂量：中小剂量的糖皮质激素可以改善感染性休克患者预后。Annane等(7)主持的多中心、对照研究显示，300例感染性休克患者随机分为两组，糖皮质激素治疗组(151例)给予氢化可的松50 mg(静脉注射，6 h 1次)，同时口服氟氢可的松50 mg(每日1次)，共治疗7 d;安慰剂组149例。结果激素治疗组停用升压药的比例明显高于安慰剂组；而且28 d病死率从61%下降到55%。进一步分析相对肾上腺皮质功能不全的感染性休克患者，即促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验后皮质醇升高≤90 μg/L者的糖皮质激素治疗效果更为显著，28 d升压药的停用率为57%，明显高于安慰剂组(ACTH刺激试验后皮质醇升高>90 μg/L)的40%，激素治疗组28 d病死率为53%，明显低于安慰剂组(63%)。提示对于存在相对肾上腺功能不全的感染性休克患者，中小剂量糖皮质激素治疗7 d可以明显改善预后。另一项前瞻性、双盲、随机对照研究亦显示，中小剂量糖皮质激素治疗可以改善感染性休克患者的预后。41例感染性休克患者分为两组，糖皮质激素治疗组(22例)接受氢化可的松100 mg(静脉注射，8 h 1次)治疗，共5 d；安慰剂组包括19例患者。结果治疗组7 d休克逆转率68%，显著高于安慰剂组(21%);28 d病死率32%，明显低于安慰剂组(63%)(8)。与Annane研究不同的是，激素疗效与ACTH刺激试验反应性无关。提示无论是否存在相对肾上腺皮质功能不全，中小剂量糖皮质激素均有可能改善感染性休克患者的预后。因此，对于经足够液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克患者，推荐静脉使用中小剂量糖皮质激素可以减少升压药的使用，并可能降低病死率。对糖皮质激素应用后是否需要减量，目前尚缺乏比较性研究，但需要注意突然停用糖皮质激素后血流动力学和免疫系统功能的紊乱。
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2.2 糖皮质激素的疗程：糖皮质激素治疗感染性休克疗程一般为5~7 d，更长的疗程目前尚缺乏相关报道。
3 ACTH刺激试验有助于判断感染性休克患者的肾上腺皮质功能，但临床医师不应该等待ACTH刺激试验的结果再给予糖皮质激素治疗(推荐级别：E级)ACTH刺激试验是评价患者肾上腺皮质功能状态的重要手段。测定血浆皮质醇浓度基础值(T0)后，静脉注射ACTH 250 μg，30 min或60 min再次测定血浆皮质醇浓度，取其中最大值与T0的差值记作Δmax。Δmax<90 μg/L提示肾上腺皮质功能不全。Annane等(9)评价了189例感染性休克患者ACTH刺激试验后皮质醇浓度与预后的关系，发现T0<340 μg/L且Δmax>90 μg/L的患者预后较好，28 d病死率仅为26%，而 T0>340 μg/L伴Δmax <90 μg/L患者预后最差，28 d病死率高达82%，提示感染性休克患者肾上腺皮质功能与预后密切相关。进一步观察肾上腺皮质功能与糖皮质激素治疗的关系，发现相对肾上腺皮质功能不全感染性休克患者激素治疗能明显改善预后；而对于ACTH刺激后Δmax>90μg/L患者，激素治疗效果不明显，表明相对肾上腺皮质功能不全感染性休克患者可能是糖皮质激素治疗的受益者。因此，ACTH刺激试验有利于判断感染性休克患者肾上腺皮质功能，并有可能筛选出适用激素治疗的感染性休克患者。当然，目前对于用ACTH刺激试验来判断肾上腺皮质功能仍有争议。有学者认为，危重患者，特别是低蛋白血症的危重患者，ACTH试验并不能真正反映肾上腺皮质功能。生理情况下，90%血清皮质醇是蛋白结合的，而真正起生理作用的是血清中游离的皮质醇。对于危重患者，由于血浆蛋白水平下降，所检测的血清中总的皮质醇水平可能是降低的，而血清中游离的皮质醇水平可能并不减少，因此，实验室检测的血清皮质醇水平并不能准确反映肾上腺皮质功能。Hamrahian等(10)观察了66例危重患者皮质醇水平，以血清白蛋白水平是否低于25 μg/L分为低蛋白血症组和正常蛋白血症组，其中36例低蛋白血症患者基础的血清皮质醇浓度为(158±74)μg/L，明显低于正常蛋白血症患者的(226±89)μg/L，两组患者ACTH刺激后皮质醇最大值分别为(234±95)μg/L和(344±103)μg/L，低蛋白血症组明显低于正常蛋白血症组。但低蛋白血症组基础血清游离皮质醇浓度为(51±41)μg/L，与正常蛋白血症组(52±35)μg/L相比并无显著性差异；ACTH刺激后两组游离皮质醇最大值分别为(93±63)μg/L和(103±59)μg/L，也无显著性差异。表明低蛋白血症的危重病患者ACTH刺激后血清皮质醇水平明显降低，但游离皮质醇水平并无减少。因此，对于低蛋白血症的患者，ACTH刺激试验并不能准确判断肾上腺皮质功能，临床上必须考虑低蛋白血症对ACTH刺激试验结果的影响。可见，仅以ACTH刺激试验判断感染性休克患者肾上腺皮质功能状态可能是不够的，根据ACTH刺激试验结果来指导糖皮质激素应用有一定局限性。对于经足够液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克患者，临床医师可考虑静脉使用糖皮质激素，不应等待ACTH刺激试验的结果再给予糖皮质激素治疗。
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参考文献
1 Dellinger R P,Carlet J M,Masur H,et al.Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock(J).Intensive Care Med,2004,30:536-555.
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3 Sprung C L,Caralis P A,Marcial E H,et al.The effect of high-dose corticosteroids in patients with septic shock(J).N Engl J Med,1984,311:1137-1143.
4 The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperation Study Group.Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis(J).N Engl J Med,1987,317:659-665.
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6 Cronin L,Cook D J,Carlet J,et al.Corticosteroid treatment for sepsis:a critical appraisal and meta-analysis of the literature(J).Crit Care Med,1995,23:1430-1439.
7 Annane D,Sebille V,Troche G,et al.A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin(J).JAMA,2000,283:1038-1045.
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9 Annane D,Sebille V,Charpentier C,et al.Effect of treatment with low dosesof hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock(J).JAMA,2002,288:862-871.
10 Hamrahian A H,Oseni T S,Arafah B M.Measurements of serum free cortisol in critically ill patients(J).N Engl J Med,2004,350:1629-1638.
作者单位：210009 南京，东南大学急诊与危重病医学研究所，东南大学附属中大医院危重病医学科
作者简介：杨毅(1968-)，女(汉族)，重庆市人，硕士研究生，副主任医师。, 百拇医药