胰岛素抵抗的体内外环境因素
近年来，代谢综合征日益受到人们的重视，其疾病基础主要与胰岛素抵抗有关。随着研究的进展，被发现引起胰岛素抵抗的因素也相继增多。这些因素尽管复杂，但人们仍可清楚地将其为区分为遗传因素、体内外环境因素及两者混合性因素。笔者在这里归纳一些体内外环境因素对于胰岛素抵抗的作用。
饮食结构对胰岛素抵抗的影响
过多的碳水化合物如果糖、蔗糖摄入，或过多的饱和脂肪酸摄入，均会导致胰岛素抵抗。这主要与以下高血糖和高血脂的两个毒性作用有关。一是，高血糖的毒性作用。所谓高血糖中毒作用，其意是指慢性高血糖可降低胰岛β细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌以及引起骨骼肌胰岛素抵抗。正常人血糖在5.5～17mmol/L时，胰岛素的释放曲线为S形，即血糖在8mmol/L时，胰岛素释放呈最大半数刺激量。高血糖大于18mmol/L时，胰岛β细胞就会对葡萄糖产生选择性、特异性脱敏或称失敏，此时β细胞对氨基酸即精氨酸、亮氨酸的刺激仍保持敏感，甚至增强。但是，有国外学者的研究结论推翻了上述β细胞耗竭的理论，强调高血糖所致胰岛素抵抗是可逆性的。高血糖加重胰岛β细胞选择性、特异性脱敏的机制主要与β细胞膜上一些基因表达下调有关。另外，骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖利用降低，与高血糖状态下基因表达下调也有关，最终造成葡萄糖转运量下降，肌糖原合成减少。再者，可能这与高血糖使胰岛素原分泌增加有关，因为胰岛素原的生物活性仅是免疫反应性胰岛素的10%。胰岛素原/免疫反应性胰岛素的比值升高，提示胰岛素成熟过程障碍。短期高血糖可刺激β细胞再生，长期高血糖可造成β细胞再生能力下降。二是，高脂饮食或曰脂质中毒作用。目前，尽管人们对机体内游离脂肪酸增多的原因还不十分清楚，但已有研究发现，除了与摄入过多饱和脂肪酸有关，还与某些酶的活性有关，如甘油三酯脂肪酶的脂解作用增强或脂蛋白脂酶的合成能力减弱。长期游离脂肪酸增多引起胰岛素抵抗机制与“葡萄糖—脂肪酸循环机理”有关：过多的游离脂肪酸氧化，使得丙酮酸脱氢酶及磷酸果糖激酶活性下降，影响了葡萄糖氧化及酵解，而且糖原合成能力也下降，所以游离脂肪酸的增加可使肝脏葡萄糖输出增加,导致空腹血糖升高及高胰岛素血症。游离脂肪酸所致胰岛素抵抗也可通过乙糖胺合成途径实现。
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肥胖和运动与胰岛素抵抗的关系
肥胖对胰岛素抵抗的影响：目前，学者们认为，肥胖是胰岛素抵抗的独立危险因素。胰岛素抵抗的发生主要与脂肪的分布部位有关。根据以往的试验研究结果，学者们明确认为，躯干性、内脏性肥胖者胰岛素抵抗明显高于非躯干性、非内脏性肥胖者。最近，国外学者通过CT测定脂肪分布部位，认为胰岛素抵抗与脂肪分布在非脂肪细胞的细胞内或外有关，即细胞内脂肪堆积是胰岛素抵抗的强烈指征，且此种胰岛素抵抗肥胖是一个独立因素，并不受进食热量多少及减轻体重的影响。目前，人们认为，肥胖所致胰岛素抵抗的可能机制有如下4个。一是，负反馈调节作用，即肥胖者进食越多血糖就越高，胰岛素分泌也越多，会产生高胰岛素血症，负反馈调节使胰岛素受体数目减少，当减少到一定程度时，胰岛素的信号转换和传导会受抑制；二是，内脏性肥胖者的脂肪细胞肥大，其表面上的胰岛素受体密度减小，而且肥大的脂肪细胞对脂肪合成作用降低、抗脂解作用下降，导致进入门静脉的游离脂肪酸增多；三是，肌肉摄取葡萄糖能力下降；四是，脂肪细胞因子的作用，引起肿瘤坏死因子-α及瘦素水平升高，均可产生胰岛素抵抗。
, 百拇医药
运动有助于改善胰岛素抵抗：无论是短期还是持久，只要是体力活动就可增加胰岛素的敏感性。这主要是由于4个机制。一是，运动时，全身耗氧量增加，机体有氧的氧化相应增强，葡萄糖消耗量增加，同时，骨骼肌血液循环量增多，非胰岛素介导的葡萄糖摄取也增加，运动可以增强糖原合成酶活性，使糖原合成增多；二是，运动可以提高甘油三酯脂肪酶活性，而使高密度脂蛋白-3C亚组分提高，降低甘油三酯、低密度脂蛋白及游离脂肪酸的水平；三是，可促进瘦素释放，降低脂肪细胞的乙酰辅酶A羟化酶及丙二酸单酰辅酶A的活性，增加脂肪酸的氧化；四是，可增加胰岛素受体及胰岛素抵抗综合征的酪氨酸磷酸化。
吸烟
有研究者做了一个试验研究，即对吸烟者与禁烟者分别进行口服葡萄糖耐量试验。吸烟组的20名慢性吸烟者和20名不吸烟者，在试验前连续吸烟30分钟；禁烟组在试验前超过8小时不吸烟。试验结果显示：吸烟组有急性糖耐量受损，提示吸烟者尤其是慢性吸烟者，糖耐量异常及胰岛素抵抗均较不吸烟者明显。这有4个方面的机制。一是，吸烟者多有不良的生活模式，如运动少，引起肥胖者尤其腹型肥胖者增多，其腰围与臀围比率意义较体重指数更重要；二是，吸烟者交感神经兴奋性增加可加重胰岛素抵抗以及儿茶酚胺或其他升血糖激素释放增加，同时丝氨酸/苏氨酸磷酸化途径增加，酪氨酸磷酸化能力减弱；三是，有试验认为，胰岛素介导的总葡萄糖代谢率与吸烟的数量呈负相关，吸烟者血游离脂肪酸水平较非吸烟者升高；四是，吸烟引起血管内皮功能失调加重，例如骨骼肌血管的狭窄或闭塞、血流量减少、胰岛素介导的葡萄糖摄取减少。
, 百拇医药
妊娠与胰岛素抵抗
妊娠时，由于全身激素水平发生变化，胰岛素的分泌也相应增加。有实验已证实，妊娠期间胰岛素的敏感性是下降的，也就是说，妊娠本身是一种生理性的胰岛素抵抗状态，此状态可至产后恢复，若不能恢复则为病理性即妊娠糖耐量减低或糖尿病。其机制从细胞水平上讲，可能有以下3个：一个为妊娠激素的作用。孕激素、皮质醇激素、胎盘生长素均可降低胰岛素与细胞的结合；催乳素、泌乳素影响葡萄糖转换；雌激素虽可增加胰岛素与细胞的结合，但其作用已被前两者中和或掩盖。另一个为妊娠时游离脂肪酸氧化增强。这导致胰岛素抵抗，是一种正常的生理性现象，可以为胎儿提供更多的葡萄糖，满足胎儿生长需求，并且可以满足母体中枢神经系统对血糖水平的依赖。再一个为母体脂肪含量增多后，可导致脂肪细胞因子分泌增多，如肿瘤坏死因子-α水平上升约40%。
宫内环境与胎儿的胰岛素敏感性
, 百拇医药
国外研究者通过对胰岛素抵抗的印第安人研究发现：宫内环境与胎儿胰岛素敏感性的相关性，出现两个极端，呈u型。一是，新生儿出生时，体重超过4.5kg者，18.2%日后会发生糖尿病；二是，新生儿出生时，体重低于2.5kg者,25%成年后发生胰岛素抵抗。前者的发病原因已为众人熟知，主要与宫内高血糖环境有关，此种患儿易于在青少年期发生肥胖或胰岛素抵抗；后者多于成年时发病。后者发病的机制可能为：宫内营养不良，或出现某些酶活性改变，如葡萄糖激酶活性下降，造成胎儿肝脏、胰腺及其他脏器发育不良，出现胰岛素分泌及利用障碍，导致糖耐量减低或胰岛素抵抗的可能性增多；节俭基因型假说，即宫内营养低下后，胎儿出现代谢性适应，使其能量供应受益，但这种适应发生在早期生长关键点，必然会出现持续性、程序性的终生效应，成年后机体暴露于高营养状态，诱发β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗。因此，有人认为胰岛素抵抗是代谢适应的代价。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胰岛素抵抗的关系
, http://www.100md.com 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，是指睡眠打鼾伴有呼吸暂停以及夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症、睡眠结构紊乱，从而导致白天嗜睡，并发心脑肺血管疾病的一种临床综合征。据文献统计，在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者中，有60%～90%伴有体重指数超重，而肥胖是导致胰岛素抵抗的重要因素之一。另外，由于夜间反复低氧造成交感神经周期性兴奋、儿茶酚胺释放增多以及使肾上腺分泌激素如去甲肾上腺素、皮质醇激素增多，均可使血糖升高，引起胰岛素受体前抵抗及受体后抵抗。缺氧使糖酵解增加，部分丙酮酸未经氧化而还原成乳酸，经肝脏转化为糖的途径也增强，加重了胰岛素抵抗。
其他影响因素如年龄、闭经或高血压病、高尿酸血症等同样会导致胰岛素抵抗。临床上这些生理性或病理性以及遗传因素或环境因素合并存在时，胰岛素抵抗将会更复杂。所以，笔者认为，医生在诊治糖尿病及胰岛素抵抗过程中，应予以综合考虑。, 百拇医药(常桂娟)
饮食结构对胰岛素抵抗的影响
过多的碳水化合物如果糖、蔗糖摄入，或过多的饱和脂肪酸摄入，均会导致胰岛素抵抗。这主要与以下高血糖和高血脂的两个毒性作用有关。一是，高血糖的毒性作用。所谓高血糖中毒作用，其意是指慢性高血糖可降低胰岛β细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌以及引起骨骼肌胰岛素抵抗。正常人血糖在5.5～17mmol/L时，胰岛素的释放曲线为S形，即血糖在8mmol/L时，胰岛素释放呈最大半数刺激量。高血糖大于18mmol/L时，胰岛β细胞就会对葡萄糖产生选择性、特异性脱敏或称失敏，此时β细胞对氨基酸即精氨酸、亮氨酸的刺激仍保持敏感，甚至增强。但是，有国外学者的研究结论推翻了上述β细胞耗竭的理论，强调高血糖所致胰岛素抵抗是可逆性的。高血糖加重胰岛β细胞选择性、特异性脱敏的机制主要与β细胞膜上一些基因表达下调有关。另外，骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖利用降低，与高血糖状态下基因表达下调也有关，最终造成葡萄糖转运量下降，肌糖原合成减少。再者，可能这与高血糖使胰岛素原分泌增加有关，因为胰岛素原的生物活性仅是免疫反应性胰岛素的10%。胰岛素原/免疫反应性胰岛素的比值升高，提示胰岛素成熟过程障碍。短期高血糖可刺激β细胞再生，长期高血糖可造成β细胞再生能力下降。二是，高脂饮食或曰脂质中毒作用。目前，尽管人们对机体内游离脂肪酸增多的原因还不十分清楚，但已有研究发现，除了与摄入过多饱和脂肪酸有关，还与某些酶的活性有关，如甘油三酯脂肪酶的脂解作用增强或脂蛋白脂酶的合成能力减弱。长期游离脂肪酸增多引起胰岛素抵抗机制与“葡萄糖—脂肪酸循环机理”有关：过多的游离脂肪酸氧化，使得丙酮酸脱氢酶及磷酸果糖激酶活性下降，影响了葡萄糖氧化及酵解，而且糖原合成能力也下降，所以游离脂肪酸的增加可使肝脏葡萄糖输出增加,导致空腹血糖升高及高胰岛素血症。游离脂肪酸所致胰岛素抵抗也可通过乙糖胺合成途径实现。
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肥胖和运动与胰岛素抵抗的关系
肥胖对胰岛素抵抗的影响：目前，学者们认为，肥胖是胰岛素抵抗的独立危险因素。胰岛素抵抗的发生主要与脂肪的分布部位有关。根据以往的试验研究结果，学者们明确认为，躯干性、内脏性肥胖者胰岛素抵抗明显高于非躯干性、非内脏性肥胖者。最近，国外学者通过CT测定脂肪分布部位，认为胰岛素抵抗与脂肪分布在非脂肪细胞的细胞内或外有关，即细胞内脂肪堆积是胰岛素抵抗的强烈指征，且此种胰岛素抵抗肥胖是一个独立因素，并不受进食热量多少及减轻体重的影响。目前，人们认为，肥胖所致胰岛素抵抗的可能机制有如下4个。一是，负反馈调节作用，即肥胖者进食越多血糖就越高，胰岛素分泌也越多，会产生高胰岛素血症，负反馈调节使胰岛素受体数目减少，当减少到一定程度时，胰岛素的信号转换和传导会受抑制；二是，内脏性肥胖者的脂肪细胞肥大，其表面上的胰岛素受体密度减小，而且肥大的脂肪细胞对脂肪合成作用降低、抗脂解作用下降，导致进入门静脉的游离脂肪酸增多；三是，肌肉摄取葡萄糖能力下降；四是，脂肪细胞因子的作用，引起肿瘤坏死因子-α及瘦素水平升高，均可产生胰岛素抵抗。
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运动有助于改善胰岛素抵抗：无论是短期还是持久，只要是体力活动就可增加胰岛素的敏感性。这主要是由于4个机制。一是，运动时，全身耗氧量增加，机体有氧的氧化相应增强，葡萄糖消耗量增加，同时，骨骼肌血液循环量增多，非胰岛素介导的葡萄糖摄取也增加，运动可以增强糖原合成酶活性，使糖原合成增多；二是，运动可以提高甘油三酯脂肪酶活性，而使高密度脂蛋白-3C亚组分提高，降低甘油三酯、低密度脂蛋白及游离脂肪酸的水平；三是，可促进瘦素释放，降低脂肪细胞的乙酰辅酶A羟化酶及丙二酸单酰辅酶A的活性，增加脂肪酸的氧化；四是，可增加胰岛素受体及胰岛素抵抗综合征的酪氨酸磷酸化。
吸烟
有研究者做了一个试验研究，即对吸烟者与禁烟者分别进行口服葡萄糖耐量试验。吸烟组的20名慢性吸烟者和20名不吸烟者，在试验前连续吸烟30分钟；禁烟组在试验前超过8小时不吸烟。试验结果显示：吸烟组有急性糖耐量受损，提示吸烟者尤其是慢性吸烟者，糖耐量异常及胰岛素抵抗均较不吸烟者明显。这有4个方面的机制。一是，吸烟者多有不良的生活模式，如运动少，引起肥胖者尤其腹型肥胖者增多，其腰围与臀围比率意义较体重指数更重要；二是，吸烟者交感神经兴奋性增加可加重胰岛素抵抗以及儿茶酚胺或其他升血糖激素释放增加，同时丝氨酸/苏氨酸磷酸化途径增加，酪氨酸磷酸化能力减弱；三是，有试验认为，胰岛素介导的总葡萄糖代谢率与吸烟的数量呈负相关，吸烟者血游离脂肪酸水平较非吸烟者升高；四是，吸烟引起血管内皮功能失调加重，例如骨骼肌血管的狭窄或闭塞、血流量减少、胰岛素介导的葡萄糖摄取减少。
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妊娠与胰岛素抵抗
妊娠时，由于全身激素水平发生变化，胰岛素的分泌也相应增加。有实验已证实，妊娠期间胰岛素的敏感性是下降的，也就是说，妊娠本身是一种生理性的胰岛素抵抗状态，此状态可至产后恢复，若不能恢复则为病理性即妊娠糖耐量减低或糖尿病。其机制从细胞水平上讲，可能有以下3个：一个为妊娠激素的作用。孕激素、皮质醇激素、胎盘生长素均可降低胰岛素与细胞的结合；催乳素、泌乳素影响葡萄糖转换；雌激素虽可增加胰岛素与细胞的结合，但其作用已被前两者中和或掩盖。另一个为妊娠时游离脂肪酸氧化增强。这导致胰岛素抵抗，是一种正常的生理性现象，可以为胎儿提供更多的葡萄糖，满足胎儿生长需求，并且可以满足母体中枢神经系统对血糖水平的依赖。再一个为母体脂肪含量增多后，可导致脂肪细胞因子分泌增多，如肿瘤坏死因子-α水平上升约40%。
宫内环境与胎儿的胰岛素敏感性
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国外研究者通过对胰岛素抵抗的印第安人研究发现：宫内环境与胎儿胰岛素敏感性的相关性，出现两个极端，呈u型。一是，新生儿出生时，体重超过4.5kg者，18.2%日后会发生糖尿病；二是，新生儿出生时，体重低于2.5kg者,25%成年后发生胰岛素抵抗。前者的发病原因已为众人熟知，主要与宫内高血糖环境有关，此种患儿易于在青少年期发生肥胖或胰岛素抵抗；后者多于成年时发病。后者发病的机制可能为：宫内营养不良，或出现某些酶活性改变，如葡萄糖激酶活性下降，造成胎儿肝脏、胰腺及其他脏器发育不良，出现胰岛素分泌及利用障碍，导致糖耐量减低或胰岛素抵抗的可能性增多；节俭基因型假说，即宫内营养低下后，胎儿出现代谢性适应，使其能量供应受益，但这种适应发生在早期生长关键点，必然会出现持续性、程序性的终生效应，成年后机体暴露于高营养状态，诱发β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗。因此，有人认为胰岛素抵抗是代谢适应的代价。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胰岛素抵抗的关系
, http://www.100md.com 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，是指睡眠打鼾伴有呼吸暂停以及夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症、睡眠结构紊乱，从而导致白天嗜睡，并发心脑肺血管疾病的一种临床综合征。据文献统计，在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者中，有60%～90%伴有体重指数超重，而肥胖是导致胰岛素抵抗的重要因素之一。另外，由于夜间反复低氧造成交感神经周期性兴奋、儿茶酚胺释放增多以及使肾上腺分泌激素如去甲肾上腺素、皮质醇激素增多，均可使血糖升高，引起胰岛素受体前抵抗及受体后抵抗。缺氧使糖酵解增加，部分丙酮酸未经氧化而还原成乳酸，经肝脏转化为糖的途径也增强，加重了胰岛素抵抗。
其他影响因素如年龄、闭经或高血压病、高尿酸血症等同样会导致胰岛素抵抗。临床上这些生理性或病理性以及遗传因素或环境因素合并存在时，胰岛素抵抗将会更复杂。所以，笔者认为，医生在诊治糖尿病及胰岛素抵抗过程中，应予以综合考虑。, 百拇医药(常桂娟)