苯妥英与某些药物的相互作用
作者：何菊英
单位：(第三军医大学附属西南医院药局)重庆，400038
关键词：苯妥英；药物相互作用
第三军医大学学报990830 何菊英 综述 董 慧 审校
中图法分类号 R969.2;R971.6;R972.2
The interactiono fphenytoin with other medicines
苯妥英(PHT)是最常用的抗癫痫药，对心律失常(尤其是强心甙中毒所致的心律失常)，三叉神经痛等也有疗效。PHT口服吸收慢而不完全，使用6～10d才达到稳态，消除主要经肝微粒体酶在苯环对位羟化生成无活性的P-HHPH，与葡萄糖结合随尿排出。PHT治疗指数较低，有效血浓度10～20μg/ml，并且与中毒域接近，由于个体差异或配伍用药使血药浓度与临床症状有很大不同，因此，临床要求TMD并进行给药剂量个体化。在癫痫发作得到有效控制后，如服用其它药物往往会导致PHT血药浓度变化，出现癫痫发作失控或苯妥英中毒症状。PHT本身也是肝微粒体酶诱导剂，也影响其它药物的作用。本文介绍PHT与药物的相互作用，供临床合理用药参考。
, 百拇医药
1 PHT与其它抗癫痫药合用
1.1 苯巴比妥(PB)
在抗癫痫治疗中，二者合用是传统的用药方法，二者均是药酶诱导剂，相互作用较复杂[1，2]。冯春荣等[3]报道，长期合用，大多数患者PHT达不到有效治疗浓度，症状难以控制，且副作用多，停PB后，PHT血浓度又逐渐上升，原因可能是PB的酶促作用加速了PHT代谢；鲁刚[4]报道患者在合用PB期间PHT血浓度分别为12.6μg/ml和4.9μg/ml；PB停后分别升为17.36μg/ml和15μg/ml；而PHT的酶促作用亦可增加PB的代谢使其疗效降低。因此，合用时应通过检测血药浓度调整剂量。
1.2 卡马西平(CBZ)
PHT和CBZ作用机制各不相同，合用对一些难治癫痫要比单用的效果为佳[5]。PHT是药酶诱导剂，可加速CBZ的代谢和清除，使CBZ血浓缩显著降低，张若楠[6]报道，PHT使CBZ各时间点的血浓度均降低，t1/2缩短。CBZ对PHT的影响较为复杂，吴莱文[7]报道，两药合用后，CBZ会诱导PHT代谢酶，使PHT血浓度下降，t1/2缩短，患者单服PHT时血浓度为15.0μg/ml，与CBZ并用后降为7.0μg/ml，亦有报道,CBZ对PHT并无明显影响；少数文献认为CBZ通过降低PHT的清除使PHT血浓度上升，甚至导致病人PHT中毒。
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1.3 丙戊酸钠(VPA)
PHT是药酶诱导剂，可加速VPA代谢，使VPA血浓度降低。VPA对PHT的作用较为复杂，有报道为VPA是药酶抑制剂，可抑制PHT代谢，使其血药浓度升高[8]。另有报道VPA使PHT游离浓度升高，其原因可能是VPA置换了与血浆蛋白结合的PHT[4]。
1.4 苯二氮卓类
在抗癫痫方面，安定与PHT有协同作用，因安定可减少脑的癫痫电位，也有利于改善精神症状。但安定可抑制肝药酶对PHT的代谢，使其血药浓度升高[9]。
2 与其它药物的合用
2.1 心血管药物
PHT具有抗心律失常作用，与乙胺碘呋酮联用治疗洋地黄所致的顽固性心律失常有较理想的效果，但有可能引起Q—T延长和扭转型室速，并可直接抑制窦房结导致心脏停博[7]。同时乙胺碘呋酮可提高PHT血药浓度2.5倍而增加其副作用，可能是通过降低PHT清除并竞争结合蛋白导致游离PHT水平提高，此外，由于PHT为肝药酶诱导剂，可加速利多卡因、奎尼丁的代谢，使其血药浓度降低，减弱其作用；PHT还是一种有效的地高辛中毒的药学拮抗剂，可加速地高辛代谢，迅速消除体内地高辛的有效促进剂；而吲哚洛尔、硝苯吡啶可抑制PHT的清除，使血药浓度升高，合用易致PHT中毒，而氟苯桂嗪则无影响。
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2.2 抗菌药物
PHT与氯霉素合用，可使氯霉素血药浓度升高，甚至超过中毒浓度[(25～35)μg/ml]，鉴于氯霉素的毒性，两药合用时，应对氯霉素进行TDM并调整剂量，PHT的作用机制可能加速了转化过程。苯唑青霉素、呋喃妥因可妨碍PHT吸收；磺胺类则增加PHT血药浓度，文献[10]报道复方SMZ引起PHT中毒；强力霉素受PHT诱导肝微粒体酶影响而血药浓度下降，为保持有效抗菌浓度，应补充剂量；红霉素对PHT无影响；咪唑抗真菌药甲硝唑降低PHT代谢5%，咪康唑，氟胞嘧啶，氟康唑提高PHT血药浓度；而PHT延缓酮康唑吸收，使其血药浓度下降。
2.3 免疫抑制剂
环孢素是器官移植中防止排斥和治疗自身免疫疾病的免疫抑制药物，在体内经广泛氧化代谢，环孢素治疗指数低。药效和肾毒性与血药浓度有关，合用PHT将显著降低其作用[11]，据报道服用PHT后48h内环孢素血药浓度大幅度下降，停用PHT两周后才恢复原先水平[8]，作用机制是增加了代谢清除。因此在合用PHT的始末，应对环孢素做TDM，并及时调整剂量。
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2.4 非甾体抗炎药
保泰松能抑制PHT代谢和降低血浆蛋白结合率，致使总的和游离浓度升高而出现毒性反应[12]。邻甲氯灭酸对PHT无影响。
2.5 抗肿瘤药
癫痫病人同时使用抗肿瘤药物如顺氯氨铂、长春新碱、博莱霉素等可导致PHT血药浓度降，有文献报道认为是影响了PHT的胃肠道吸收[13]。
2.6 质子泵ATP酶抑制剂
奥美拉唑能特异性抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶而抑制胃酸分泌，与PHT合用可降低后者的清除[14]，作用是通过抑制PHT氧化代谢，延长消除半衰期，增加AUC。
, 百拇医药
2.7 H2受体拮抗剂
西米替丁与PHT合用可增加PHT血药浓度，引起苯妥英中毒症状，作用机制是西米替丁提高PHT的生物利用度和抑制PHT的清除[15]。
作者简介：何菊英，女，27岁，药师
参考文献
1 Geaney D P, Carver J G, Aronson J K, et al. Pharmacokinetic investigation of the interaction of azapropazones with phenytoin. Br J Clin Pharmacol, 1993，15(5):727
2 Iteogu M O, Murphy J E, Shleiffer N, et al. Effect of cimetidine on single-dose phenytoin kinetics, Clin Pharm, 1983,2(3):302
, http://www.100md.com
3 冯春荣，李 菁，夏高山.苯巴比妥对苯妥英钠血药浓度及疗效的影响.药学通报 ，1985，20(5)：264
4 鲁 刚，方 群，陈 良.放免分析法测定苯妥英钠监控癫痫发作.中华神经精神杂志，1986，19(4)：236
5 黄汉津.单用苯妥英与联用卡马西平致中毒时的血药浓度比较.药物流行病学杂志 ，1995，4(3)：144
6 张若楠，瞿治平，张静华，等.苯妥英钠与卡马西平在健康志愿者体内药物动力学相互作用.新药与临床，1991，10(2)：100
7 吴莱文.治疗药物监测.北京：人民卫生出版社，1989.218～220
8 黄义昆.苯妥英血药浓度监测与个体化给药.中国药房，1997，8(2)：70
, http://www.100md.com
9 李锡岩.安定与其它药的伍用及相互作用.现代应用药学，1990，7(5)：32
10 黄志力，桂常青，钱以兵，等.苯妥英对消炎痛抗炎镇痛的增强作用.皖南医学院学报，1997，16(2):109
11 杨丽英，李景玉，李红宇，等.高效液相色谱法监测苯妥英血药浓度回顾性分析 .中国医院药学杂志，1998，18(8)：348
12 Geaney D P, Carver J G, Aronson J K, et al: Pharmacokinetic invest igation of the interaction of azapropazone with phenytoin, Br J Clin Pharmacol， 1993,15(8):727
13 Williamsku: Kinetics of misonidazole elimination. Clin Pharmacol Ther ，1984,36(9):817
, 百拇医药
14 Prichard P J, Walt R P, Kitchman G K, et al. Oral phenytoin pharmo cokinetics during omeprazple therapy. Br J Clin Pharmacol，1987,24(5):543
15 Sambol N C, Upton R A, Chermos A N, et al. A comparison of the inf luence and famatidine and cimetidine on phenytoin elimination and blood flow. Br J Clin Pharmacol，1989,22(1):83
(收稿：1999-03-20；修回：1999-06-22), 百拇医药
单位：(第三军医大学附属西南医院药局)重庆，400038
关键词：苯妥英；药物相互作用
第三军医大学学报990830 何菊英 综述 董 慧 审校
中图法分类号 R969.2;R971.6;R972.2
The interactiono fphenytoin with other medicines
苯妥英(PHT)是最常用的抗癫痫药，对心律失常(尤其是强心甙中毒所致的心律失常)，三叉神经痛等也有疗效。PHT口服吸收慢而不完全，使用6～10d才达到稳态，消除主要经肝微粒体酶在苯环对位羟化生成无活性的P-HHPH，与葡萄糖结合随尿排出。PHT治疗指数较低，有效血浓度10～20μg/ml，并且与中毒域接近，由于个体差异或配伍用药使血药浓度与临床症状有很大不同，因此，临床要求TMD并进行给药剂量个体化。在癫痫发作得到有效控制后，如服用其它药物往往会导致PHT血药浓度变化，出现癫痫发作失控或苯妥英中毒症状。PHT本身也是肝微粒体酶诱导剂，也影响其它药物的作用。本文介绍PHT与药物的相互作用，供临床合理用药参考。
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1 PHT与其它抗癫痫药合用
1.1 苯巴比妥(PB)
在抗癫痫治疗中，二者合用是传统的用药方法，二者均是药酶诱导剂，相互作用较复杂[1，2]。冯春荣等[3]报道，长期合用，大多数患者PHT达不到有效治疗浓度，症状难以控制，且副作用多，停PB后，PHT血浓度又逐渐上升，原因可能是PB的酶促作用加速了PHT代谢；鲁刚[4]报道患者在合用PB期间PHT血浓度分别为12.6μg/ml和4.9μg/ml；PB停后分别升为17.36μg/ml和15μg/ml；而PHT的酶促作用亦可增加PB的代谢使其疗效降低。因此，合用时应通过检测血药浓度调整剂量。
1.2 卡马西平(CBZ)
PHT和CBZ作用机制各不相同，合用对一些难治癫痫要比单用的效果为佳[5]。PHT是药酶诱导剂，可加速CBZ的代谢和清除，使CBZ血浓缩显著降低，张若楠[6]报道，PHT使CBZ各时间点的血浓度均降低，t1/2缩短。CBZ对PHT的影响较为复杂，吴莱文[7]报道，两药合用后，CBZ会诱导PHT代谢酶，使PHT血浓度下降，t1/2缩短，患者单服PHT时血浓度为15.0μg/ml，与CBZ并用后降为7.0μg/ml，亦有报道,CBZ对PHT并无明显影响；少数文献认为CBZ通过降低PHT的清除使PHT血浓度上升，甚至导致病人PHT中毒。
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1.3 丙戊酸钠(VPA)
PHT是药酶诱导剂，可加速VPA代谢，使VPA血浓度降低。VPA对PHT的作用较为复杂，有报道为VPA是药酶抑制剂，可抑制PHT代谢，使其血药浓度升高[8]。另有报道VPA使PHT游离浓度升高，其原因可能是VPA置换了与血浆蛋白结合的PHT[4]。
1.4 苯二氮卓类
在抗癫痫方面，安定与PHT有协同作用，因安定可减少脑的癫痫电位，也有利于改善精神症状。但安定可抑制肝药酶对PHT的代谢，使其血药浓度升高[9]。
2 与其它药物的合用
2.1 心血管药物
PHT具有抗心律失常作用，与乙胺碘呋酮联用治疗洋地黄所致的顽固性心律失常有较理想的效果，但有可能引起Q—T延长和扭转型室速，并可直接抑制窦房结导致心脏停博[7]。同时乙胺碘呋酮可提高PHT血药浓度2.5倍而增加其副作用，可能是通过降低PHT清除并竞争结合蛋白导致游离PHT水平提高，此外，由于PHT为肝药酶诱导剂，可加速利多卡因、奎尼丁的代谢，使其血药浓度降低，减弱其作用；PHT还是一种有效的地高辛中毒的药学拮抗剂，可加速地高辛代谢，迅速消除体内地高辛的有效促进剂；而吲哚洛尔、硝苯吡啶可抑制PHT的清除，使血药浓度升高，合用易致PHT中毒，而氟苯桂嗪则无影响。
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2.2 抗菌药物
PHT与氯霉素合用，可使氯霉素血药浓度升高，甚至超过中毒浓度[(25～35)μg/ml]，鉴于氯霉素的毒性，两药合用时，应对氯霉素进行TDM并调整剂量，PHT的作用机制可能加速了转化过程。苯唑青霉素、呋喃妥因可妨碍PHT吸收；磺胺类则增加PHT血药浓度，文献[10]报道复方SMZ引起PHT中毒；强力霉素受PHT诱导肝微粒体酶影响而血药浓度下降，为保持有效抗菌浓度，应补充剂量；红霉素对PHT无影响；咪唑抗真菌药甲硝唑降低PHT代谢5%，咪康唑，氟胞嘧啶，氟康唑提高PHT血药浓度；而PHT延缓酮康唑吸收，使其血药浓度下降。
2.3 免疫抑制剂
环孢素是器官移植中防止排斥和治疗自身免疫疾病的免疫抑制药物，在体内经广泛氧化代谢，环孢素治疗指数低。药效和肾毒性与血药浓度有关，合用PHT将显著降低其作用[11]，据报道服用PHT后48h内环孢素血药浓度大幅度下降，停用PHT两周后才恢复原先水平[8]，作用机制是增加了代谢清除。因此在合用PHT的始末，应对环孢素做TDM，并及时调整剂量。
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2.4 非甾体抗炎药
保泰松能抑制PHT代谢和降低血浆蛋白结合率，致使总的和游离浓度升高而出现毒性反应[12]。邻甲氯灭酸对PHT无影响。
2.5 抗肿瘤药
癫痫病人同时使用抗肿瘤药物如顺氯氨铂、长春新碱、博莱霉素等可导致PHT血药浓度降，有文献报道认为是影响了PHT的胃肠道吸收[13]。
2.6 质子泵ATP酶抑制剂
奥美拉唑能特异性抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶而抑制胃酸分泌，与PHT合用可降低后者的清除[14]，作用是通过抑制PHT氧化代谢，延长消除半衰期，增加AUC。
, 百拇医药
2.7 H2受体拮抗剂
西米替丁与PHT合用可增加PHT血药浓度，引起苯妥英中毒症状，作用机制是西米替丁提高PHT的生物利用度和抑制PHT的清除[15]。
作者简介：何菊英，女，27岁，药师
参考文献
1 Geaney D P, Carver J G, Aronson J K, et al. Pharmacokinetic investigation of the interaction of azapropazones with phenytoin. Br J Clin Pharmacol, 1993，15(5):727
2 Iteogu M O, Murphy J E, Shleiffer N, et al. Effect of cimetidine on single-dose phenytoin kinetics, Clin Pharm, 1983,2(3):302
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3 冯春荣，李 菁，夏高山.苯巴比妥对苯妥英钠血药浓度及疗效的影响.药学通报 ，1985，20(5)：264
4 鲁 刚，方 群，陈 良.放免分析法测定苯妥英钠监控癫痫发作.中华神经精神杂志，1986，19(4)：236
5 黄汉津.单用苯妥英与联用卡马西平致中毒时的血药浓度比较.药物流行病学杂志 ，1995，4(3)：144
6 张若楠，瞿治平，张静华，等.苯妥英钠与卡马西平在健康志愿者体内药物动力学相互作用.新药与临床，1991，10(2)：100
7 吴莱文.治疗药物监测.北京：人民卫生出版社，1989.218～220
8 黄义昆.苯妥英血药浓度监测与个体化给药.中国药房，1997，8(2)：70
, http://www.100md.com
9 李锡岩.安定与其它药的伍用及相互作用.现代应用药学，1990，7(5)：32
10 黄志力，桂常青，钱以兵，等.苯妥英对消炎痛抗炎镇痛的增强作用.皖南医学院学报，1997，16(2):109
11 杨丽英，李景玉，李红宇，等.高效液相色谱法监测苯妥英血药浓度回顾性分析 .中国医院药学杂志，1998，18(8)：348
12 Geaney D P, Carver J G, Aronson J K, et al: Pharmacokinetic invest igation of the interaction of azapropazone with phenytoin, Br J Clin Pharmacol， 1993,15(8):727
13 Williamsku: Kinetics of misonidazole elimination. Clin Pharmacol Ther ，1984,36(9):817
, 百拇医药
14 Prichard P J, Walt R P, Kitchman G K, et al. Oral phenytoin pharmo cokinetics during omeprazple therapy. Br J Clin Pharmacol，1987,24(5):543
15 Sambol N C, Upton R A, Chermos A N, et al. A comparison of the inf luence and famatidine and cimetidine on phenytoin elimination and blood flow. Br J Clin Pharmacol，1989,22(1):83
(收稿：1999-03-20；修回：1999-06-22), 百拇医药