醒脑静注射液对急性脑出血患者血中细胞因子水平影响的研究
陈 坚，张素平，徐武华，王慕真，梁瑞华
(广州市红十字会医院，广东 广州 510220)
【摘要】 目的：观察醒脑静注射液对急性脑出血患者外周血中炎症细胞因子水平的影响。方法：将70例急性脑出血患者随机分为醒脑静注射液治疗组和胞二磷胆碱注射液对照组，每组35例。采用放射免疫法测定各组患者治疗前后血中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6水平，并与20例正常人进行对照。结果：两组急性脑出血患者血浆TNF-α、IL-1、IL-6的水平均明显高于正常对照组(P均<0.05)。使用醒脑静注射液治疗后，血浆TNF-α、IL-1水平均明显下降，下降程度也明显高于胞二磷胆碱治疗对照组(P均<0.05)；IL-6的水平虽有下降，但两治疗组间无显著差异。结论：醒脑静注射液较胞二磷胆碱更能显著抑制炎症细胞因子的释放，降低细胞因子的水平。
【关键词】 脑出血，急性；肿瘤坏死因子；白细胞介素；中医药治疗
Effect of Xingnaojing injection(醒脑静注射液) on the serum levels of cytokines in patients with acute intracerebral hemorrhage
CHEN Jian, ZHANG Su-ping, XU Wu-hua, WANG Mu-zhen, LIANG Rui-hua.
Department of Neurology, Guangzhou Red Cross Hospital, Guangzhou 510220, Guangdong, China
【Abstract】 Objective： To investigate the therapeutic effects of Xingnaojing injection(醒脑静注射液) on serum levels of inflammatory cytokines in acute intracerebral hemorrhagic patients. Methods： Seventy patients were randomly divided into two groups: the Xingnaojing injection treatment group (treatment group, n=35) and the citicoline injection treatment group (control group, n=35). Tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-1(IL-1) and IL-6 were analyzed by radioimmunoassay before and after the treatment. Twenty healthy people were as normal control. Results： The serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6 in both treatment groups were higher than those of normal control group(all P<0.05). Xingnaojing injection could decreased TNF-α and IL-1 levels significantly, and the decreasing extent was greater than that of the citicoline treatment group(all P<0.05). Both Xingnaojing and citicoline treatment could decrease the serum level of IL-6, but there was not any difference between the two groups. Conclusion： Xingnaojing injection can inhibit releasing of inflammatory cytokinesand decrease cytokines levels more effectively than citicoline.
【Key words】 acute intracerebral hemorrhage; tumor necrosis factor; interleukin; traditional Chinese medicine therapy
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)作为常见的炎症细胞因子，在脑缺血-再灌注损伤中的作用日益受到重视。脑梗死患者发病3~14 d细胞因子增高，说明体内存在较强的炎症反应和免疫反应，这种反应可能是迟发性神经元死亡的主要病理机制(1)。急性脑出血患者病灶周边亦存在缺血水肿区，改善这一区域的神经元功能在脑出血的治疗方面具有重要价值(2)。本研究拟观察醒脑静注射液对脑出血患者血中TNF-α、IL-1和IL-6的影响，探讨其治疗脑出血的机制。1 对象与方法1.1 对象:70例急性脑出血患者为本院2002年10月—2003年9月的住院者，发病24 h内，头部CT或磁共振成像(MRI)检查证实为急性脑出血，符合1986年中华医学会第2次全国脑血管学术会议修订的《各类脑血管病诊断要点》。入院病例排除：①近2周内有感染或合并院内感染患者；②合并严重心、肝、肾疾病、精神疾病及糖尿病患者；③正在使用糖皮质激素、β受体阻滞剂等。70例患者按随机数字表分为观察组(使用醒脑静注射液)35例和对照组(使用胞二磷胆碱注射液)35例。观察组男24例,女11例；年龄48~73岁，平均(57.67±10.61)岁；平均病程(16.30±2.45)h。对照组男22例，女13例；年龄48~73岁，平均(58.97±9.09)岁；平均病程(16.23±2.62)h。两组患者在一般资料比较方面无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。另设正常人对照组20例,其中男12例,女8例；平均年龄(55.91±12.29)岁；经体检无心、肺、肝、脑、肾等脏器急性疾病。
1.2 治疗方法：①两组患者均根据侯熙德主编《神经内科学》(第3版)急性脑出血治疗原则进行西药常规治疗，如用质量分数为20%的甘露醇快速静脉滴注降低颅内压，必要时加速尿；用尼群地平或卡托普利控制血压；用6-氨基己酸止血；对症、支持治疗。②观察组在西药常规治疗的基础上予醒脑静注射液(无锡山禾药业股份有限公司生产,批号1998151201)40 ml加入质量分数为5%的葡萄糖盐水250 ml中静脉滴注，每日1次。③对照组在西药常规治疗基础上用胞二磷胆碱注射液(广州白云药业股份有限公司生产,批号1996131505)0.25 g加入5%的葡萄糖盐水250 ml中静脉滴注，每日1次。两组均以14 d为1个疗程。治疗期间停用其他治疗本病证的药物及方法，遇有高血压、糖尿病、心力衰竭等并发症时可对症处理。两组患者在治疗14 d后分别进行疗效评定。
1.3 检测方法：采集全部受试者清晨空腹静脉血6 ml,其中2 ml送生化室检测血糖，其余4 ml立即置于经肝素抗凝(1 g/L)的试管中，30 min内分离血清，贮于-70 ℃冰箱中待测TNF-α、IL-1和IL-6。3个指标均采用放射免疫法，药盒购自解放军总医院科技开发中心放射免疫研究所。
1.4 统计学处理：数据以均数±标准差(x±s)表示，计数资料用χ2检验，统计学分析采用SPSS10.0进行统计学处理。
2 结 果
2.1 疗效标准：根据爱丁堡斯堪的那维亚评分法对患者的神经系统缺损状态进行评分，于治疗前及治疗后14 d各评定1次。总缺损分为45分，最低为0分；轻度功能缺损为0~15分，中度为16~30分，重度为31~45分。
2.2 两组治疗前后神经功能缺损评分比较(表1)：治疗后两组神经功能缺损评分均较治疗前下降，观察组下降的程度明显高于对照组，治疗后两组之间评分比较有显著性差异(P均<0.05)。
2.3 各组试验指标治疗前后变化比较(表2)：急性脑出血患者血中TNF-α、IL-1、IL-6水平均明显高于正常对照组(P均<0.05)。使用醒脑静注射液治疗后，血浆TNF-α、IL-1水平明显下降，下降程度明显高于对照组(P均<0.05)；IL-6水平虽有下降，但两治疗组间无显著性差异。
3 讨 论
急性脑出血具有起病突然、病情发展迅速、意识障碍出现早且重、急性期病死率高等特点。随着对脑血管病炎症机制研究的深入，人们发现急性脑出血病灶周边水肿区与急性脑梗死病灶周边半暗带有着相似的病理变化过程。脑出血后引起机体和脑组织局部一系列病理性反应，其中最重要的是血肿压迫、血肿分解产物和脑组织直接损伤释放血管活性物质所致的局部血流量降低(2)。与这种缺血相关的急性炎症反应促进了继发性脑损害，所产生的细胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6等)和黏附分子等炎症因子大量释放，随后白细胞向缺血区聚集，导致微血管再闭塞，引发“无血流”现象，从而加重了缺血区神经细胞的凋亡(3)。近年来研究表明，一旦发生脑出血，免疫功能改变在病理过程中肯定存在，因此，抑制炎症因子的过度表达，从而最大程度地减少其对脑组织的破坏作用，减轻脑水肿，保护有效神经元，已成为人们治疗急性脑出血的目标之一(2)。细胞因子介导的免疫损伤在脑出血后继发的脑缺血、细胞凋亡和炎症反应过程中起着重要作用(4)。TNF-α是一种多功能的炎性细胞因子，主要由单核-巨噬细胞产生；在脑组织中神经元、星状细胞和少突胶质细胞中可产生TNF-α。TNF-α不只在肿瘤、病毒感染中起作用，而且与脑血管病关系密切。急性脑出血时TNF-α增加与卒中后伴随的白细胞聚集、浸润等炎症免疫反应有关(5)。本研究发现，急性脑出血患者TNF-α明显高于正常对照组，与有关文献报道一致(3)。TNF-α参与发病的可能机制有：①诱导炎症免疫瀑布；②上调了血浆细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达，使血管内皮黏附大量的中性粒细胞，引起血管的炎性反应；③诱导其他细胞因子(如IL-6)释放分泌。可见下调TNF-α水平对保护神经元有重要意义(6)。在急性脑出血发病时IL-6、IL-2也明显升高，且与出血量呈正相关，提示两者是导致脑出血后反应的重要介质，因其峰值随病情发展呈动态升高，被认为是判断预后和治疗效果的指标(7)。也有人认为机体适当地升高IL-6可能起保护神经元的作用，但目前对过高的IL-6对脑组织具有毒性作用还是保护作用尚存争议(8)。醒脑静注射液可透过血脑屏障直接作用于中枢神经系统。该药的主要成分含有麝香、栀子、冰片、郁金等，其中麝香气味芳香，具有良好的开窍通闭性能，可增进大脑功能；冰片具有清热解毒止痛功效，能协助麝香发挥兴奋中枢神经功能；诸药相配，起到醒脑止痉、清热凉血、行气活血和解毒止痛等功效(9)。此外，冰片还可提高脑细胞耐缺氧能力，其机制可能是通过影响肾上腺受体活性而起作用，阻断缺氧而造成的一系列脑损伤及有害化学成分的产生(10)。曾有动物实验研究证实，醒脑静注射液能够通过抑制血管通透性作用来改善缺氧脑细胞的水、电解质代谢，增强组织细胞耐缺氧能力，从而减轻脑水肿、降低颅内压，使神经细胞的损害减轻(11)；同时有抗氧化及氧化自由基作用，具有与阿片受体拮抗剂相同的作用，它可降低氧自由基，使血浆中过氧化脂质降低(12)。因此，醒脑静注射液从分子水平对脑神经元起到保护作用。另有文献报道，醒脑静注射液可能具有特异性吗啡受体拮抗剂作用，使β-内啡肽血浆水平下降而起到醒脑开窍作用(13)。从本组研究中我们可以看到，脑出血与脑梗死患者在一些特定的环节中具有类似的病理生理改变(14)，脑出血患者同样存在病灶的继发性炎症损伤机制，外周血的炎症细胞因子浓度变化可以反映脑内病灶炎症病理变化过程和病情转归(15)。急性脑出血患者在使用醒脑静注射液后体内细胞因子水平逐渐下降，提示该药是在抑制炎症细胞因子环节方面发挥作用，与文献报道的结果一致(9)。综上所述，醒脑静注射液治疗急性脑出血具有较好的疗效，有抑制细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6的作用，能提高神经组织抗缺氧能力，延长神经细胞存活时间，为进一步恢复神经组织的功能创造了有利的条件，且疗效优于胞二磷胆碱注射液。以上结果为醒脑静注射液治疗急性脑出血提供了更好的理论依据。
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作者简介：陈 坚(1961-)，男(汉族)，广东省广州市人，副主任医师。