降压药对血压正常冠心病患者心血管事件的影响
——CAMELOT/NORMALISE随机对照临床研究结果
既往的研究证实，抗高血压药物对降低冠心病(CAD)患者心血管事件率有多种效应，但绝大多数研究纳入的是高血压或临界高血压的CAD患者，尚缺乏观察抗高血压药物对血压正常或正常上限的CAD患者治疗获益的临床数据。
CAMELOT/NORMALISE是一项多中心、随机、双盲、对照研究，比较氨氯地平、依那普利两种抗高血压药物与安慰剂相比对血压正常(<140/90 mmHg)的CAD患者减少心血管事件、延缓动脉粥样硬化进展的作用。研究结果已发表在2004年11月10日出版的JAMA上(JAMA20042922217-2226)，本版对该研究结果报告如下。
研 究 背 景
几类降压药物在CAD患者中已经显示出降低事件率的益处，但绝大多数研究纳入的是高血压或临界高血压的CAD患者。最近的临床研究证实，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和钙通道阻滞剂(CCB)可使血压正常或处于临界高血压的CAD患者获益，但目前尚缺乏特别针对经血管造影证实存在冠脉狭窄且血压低于140/90 mmHg的CAD患者抗高血压药物治疗获益的研究数据，对血压正常的CAD患者是否服用抗高血压药物治疗尚未达成共识。
, http://www.100md.com
抗高血压药物对降低心血管事件率可产生多种益处。因此，研究者设计了一项在血压正常(<140/90 mmHg)的CAD患者中，观察氨氯地平和依那普利与安慰剂相比对降低心血管事件发生率的影响(CAMELOT研究)，并对其中的部分患者行血管内超声 IVUS，评价两种抗高血压药物抗动脉粥样硬化的作用(NORMALISE研究)。
研 究 设 计
CAMELOT研究为双盲、随机、多中心、安慰剂对照临床比较试验，时间持续24个月(入选期从1999年4月至2002年4月)。在1997例(32～82岁)通过血管造影确诊有CAD(冠状动脉造影显示血管狭窄>20%)且DBP<100 mmHg的患者中比较氨氯地平或依那普利与安慰剂(标准CAD治疗)的作用。本研究中的一项子课题是通过IVUS观察274例患者动脉粥样硬化的进展(NORMALISE研究)。试验设计见图1、2。
主 要 终 点
, 百拇医药
主要疗效指标是观察氨氯地平与安慰剂相比在心血管事件发生方面的结果。其他终点指标包括氨氯地平与依那普利和依那普利与安慰剂间的比较结果。主要终点事件包括致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、心脏骤停行复苏术、冠状动脉血管再通术、因心绞痛而入院治疗、因心力衰竭而入院治疗、致死和非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作(TIA)以及新发周围血管疾病。IVUS终点为血管动脉粥样硬化斑块体积的改变百分数。
研 究 结 果
血压变化：
基线时所有患者的血压平均值为129/78 mmHg。2年治疗后，安慰剂组的血压增加0.7/0.6 mmHg，氨氯地平组和依那普利组血压分别降低4.8/2.5 mmHg和4.9/2.4 mmHg(与安慰剂组比较，两组P均<0.001)(图3)。
累计事件率比较：
, 百拇医药
安慰剂组发生心血管事件151例(23.1%)，氨氯地平组为110例(16.6%，HR＝0.69；95%CI：0.54～0.88，P＝0.003)。依那普利组为136例(20.2%，HR＝0.85；95%CI：0.67～1.07，P＝0.16)(图4)。
氨氯地平与安慰剂比较危险下降31% P＝0.003；氨氯地平与依那普利比较危险下降19%P＝0.10，依那普利与安慰剂比较危险下降15% P＝0.16。
主要终点和次要终点比较：
氨氯地平与安慰剂比较：
主要终点：氨氯地平降低主要心血管事件31%(P＝0.003)；减少冠脉血管再通术27%(P＝0.03)；降低心绞痛住院危险42%(P ＝0.002)；次要终点：对基线时行介入治疗的患者，冠脉血管再通术危险降低51%(P＝0.002)图5。
, 百拇医药
氨氯地平与依那普利比较：
氨氯地平比依那普利减少主要心血管事件19%(P＝0.10)；降低心绞痛住院危险41%，达到显著统计学差异(P＝0.003)，对基线时进行介入治疗的患者，需要冠脉血管再通术有降低趋势(P＝0.09)。
依那普利对安慰剂比较：
依那普利治疗可减少主要心血管事件15%，但没有达到显著统计学差异(P＝0.16)。主要和次要指标各项比较，依那普利治疗比安慰剂显示出减少事件的趋势，但未达到显著的统计学差异。
IVUS研究结果：
IVUS结果显示，与基线时相比，安慰剂组动脉粥样硬化有明显进展(P＝0.001) 依那普利组有进展的趋势(P＝0.08)，而与基线相比，在氨氯地平组则没有进展(P＝0.31)。氨氯地平组与安慰剂组相比，动脉粥样硬化有延缓进展的趋势(P＝0.12)，而在收缩压高于均值的亚组，氨氯地平有更显著的延缓动脉粥样硬化进展的作用(P＝0.02)(图6、7)。氨氯地平组血压的降低与动脉粥样硬化进展之间的关联性为r＝0.19 P＝0.07。
, 百拇医药
氨氯地平降低血压正常的CAD患者心血管事件率的作用机制尚不清楚。两种机制似乎可能有：首先，氨氯地平抗缺血特性可能在降低冠脉血管再通术和减少心绞痛住院率方面扮演了重要角色，而依那普利没有这一特性，这可以解释为什么在降压幅度相当的情况下，依那普利对主要终点事件的影响弱于氨氯地平的原因。此外，降压作用对事件的发生产生了有益的影响。虽然不能将心血管事件减少直接归因于血压的降低，但研究结果进一步证明：即使在正常范围，血压仍是CAD患者不良心血管事件的持续危险因素。
安全性与耐受性
两药物治疗组均有良好的耐受性，由于药物紧急不良事件中途退出研究的发生率非常低(平均仅为0.4%) 三组安全性与耐受性比较，无显著统计学差异。本研究再次证实氨氯地平在CAD患者中的安全性和良好的耐受性。
研 究 结 论
●在血压正常的CAD患者中，给予氨氯地平可有效降低CV事件，与安慰剂比较，降低主要CV事件相对风险达31%。
●使用依那普利治疗也有类似的趋势，但是幅度较小且无显著性。
●对于积极接受他汀类药物、β阻滞剂和阿司匹林治疗的CAD患者，在原治疗方案中增加氨氯地平，可获益更显著。
●IVUS显示的证据表明，氨氯地平可延缓动脉粥样硬化的进展。, 百拇医药(——CAMELOT/NORMALISE随机对照临床研究结果既往的研究证实，抗高血压药物对降低冠心病(CAD)患者心血管事件)
既往的研究证实，抗高血压药物对降低冠心病(CAD)患者心血管事件率有多种效应，但绝大多数研究纳入的是高血压或临界高血压的CAD患者，尚缺乏观察抗高血压药物对血压正常或正常上限的CAD患者治疗获益的临床数据。
CAMELOT/NORMALISE是一项多中心、随机、双盲、对照研究，比较氨氯地平、依那普利两种抗高血压药物与安慰剂相比对血压正常(<140/90 mmHg)的CAD患者减少心血管事件、延缓动脉粥样硬化进展的作用。研究结果已发表在2004年11月10日出版的JAMA上(JAMA20042922217-2226)，本版对该研究结果报告如下。
研 究 背 景
几类降压药物在CAD患者中已经显示出降低事件率的益处，但绝大多数研究纳入的是高血压或临界高血压的CAD患者。最近的临床研究证实，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和钙通道阻滞剂(CCB)可使血压正常或处于临界高血压的CAD患者获益，但目前尚缺乏特别针对经血管造影证实存在冠脉狭窄且血压低于140/90 mmHg的CAD患者抗高血压药物治疗获益的研究数据，对血压正常的CAD患者是否服用抗高血压药物治疗尚未达成共识。
, http://www.100md.com
抗高血压药物对降低心血管事件率可产生多种益处。因此，研究者设计了一项在血压正常(<140/90 mmHg)的CAD患者中，观察氨氯地平和依那普利与安慰剂相比对降低心血管事件发生率的影响(CAMELOT研究)，并对其中的部分患者行血管内超声 IVUS，评价两种抗高血压药物抗动脉粥样硬化的作用(NORMALISE研究)。
研 究 设 计
CAMELOT研究为双盲、随机、多中心、安慰剂对照临床比较试验，时间持续24个月(入选期从1999年4月至2002年4月)。在1997例(32～82岁)通过血管造影确诊有CAD(冠状动脉造影显示血管狭窄>20%)且DBP<100 mmHg的患者中比较氨氯地平或依那普利与安慰剂(标准CAD治疗)的作用。本研究中的一项子课题是通过IVUS观察274例患者动脉粥样硬化的进展(NORMALISE研究)。试验设计见图1、2。
主 要 终 点
, 百拇医药
主要疗效指标是观察氨氯地平与安慰剂相比在心血管事件发生方面的结果。其他终点指标包括氨氯地平与依那普利和依那普利与安慰剂间的比较结果。主要终点事件包括致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、心脏骤停行复苏术、冠状动脉血管再通术、因心绞痛而入院治疗、因心力衰竭而入院治疗、致死和非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作(TIA)以及新发周围血管疾病。IVUS终点为血管动脉粥样硬化斑块体积的改变百分数。
研 究 结 果
血压变化：
基线时所有患者的血压平均值为129/78 mmHg。2年治疗后，安慰剂组的血压增加0.7/0.6 mmHg，氨氯地平组和依那普利组血压分别降低4.8/2.5 mmHg和4.9/2.4 mmHg(与安慰剂组比较，两组P均<0.001)(图3)。
累计事件率比较：
, 百拇医药
安慰剂组发生心血管事件151例(23.1%)，氨氯地平组为110例(16.6%，HR＝0.69；95%CI：0.54～0.88，P＝0.003)。依那普利组为136例(20.2%，HR＝0.85；95%CI：0.67～1.07，P＝0.16)(图4)。
氨氯地平与安慰剂比较危险下降31% P＝0.003；氨氯地平与依那普利比较危险下降19%P＝0.10，依那普利与安慰剂比较危险下降15% P＝0.16。
主要终点和次要终点比较：
氨氯地平与安慰剂比较：
主要终点：氨氯地平降低主要心血管事件31%(P＝0.003)；减少冠脉血管再通术27%(P＝0.03)；降低心绞痛住院危险42%(P ＝0.002)；次要终点：对基线时行介入治疗的患者，冠脉血管再通术危险降低51%(P＝0.002)图5。
, 百拇医药
氨氯地平与依那普利比较：
氨氯地平比依那普利减少主要心血管事件19%(P＝0.10)；降低心绞痛住院危险41%，达到显著统计学差异(P＝0.003)，对基线时进行介入治疗的患者，需要冠脉血管再通术有降低趋势(P＝0.09)。
依那普利对安慰剂比较：
依那普利治疗可减少主要心血管事件15%，但没有达到显著统计学差异(P＝0.16)。主要和次要指标各项比较，依那普利治疗比安慰剂显示出减少事件的趋势，但未达到显著的统计学差异。
IVUS研究结果：
IVUS结果显示，与基线时相比，安慰剂组动脉粥样硬化有明显进展(P＝0.001) 依那普利组有进展的趋势(P＝0.08)，而与基线相比，在氨氯地平组则没有进展(P＝0.31)。氨氯地平组与安慰剂组相比，动脉粥样硬化有延缓进展的趋势(P＝0.12)，而在收缩压高于均值的亚组，氨氯地平有更显著的延缓动脉粥样硬化进展的作用(P＝0.02)(图6、7)。氨氯地平组血压的降低与动脉粥样硬化进展之间的关联性为r＝0.19 P＝0.07。
, 百拇医药
氨氯地平降低血压正常的CAD患者心血管事件率的作用机制尚不清楚。两种机制似乎可能有：首先，氨氯地平抗缺血特性可能在降低冠脉血管再通术和减少心绞痛住院率方面扮演了重要角色，而依那普利没有这一特性，这可以解释为什么在降压幅度相当的情况下，依那普利对主要终点事件的影响弱于氨氯地平的原因。此外，降压作用对事件的发生产生了有益的影响。虽然不能将心血管事件减少直接归因于血压的降低，但研究结果进一步证明：即使在正常范围，血压仍是CAD患者不良心血管事件的持续危险因素。
安全性与耐受性
两药物治疗组均有良好的耐受性，由于药物紧急不良事件中途退出研究的发生率非常低(平均仅为0.4%) 三组安全性与耐受性比较，无显著统计学差异。本研究再次证实氨氯地平在CAD患者中的安全性和良好的耐受性。
研 究 结 论
●在血压正常的CAD患者中，给予氨氯地平可有效降低CV事件，与安慰剂比较，降低主要CV事件相对风险达31%。
●使用依那普利治疗也有类似的趋势，但是幅度较小且无显著性。
●对于积极接受他汀类药物、β阻滞剂和阿司匹林治疗的CAD患者，在原治疗方案中增加氨氯地平，可获益更显著。
●IVUS显示的证据表明，氨氯地平可延缓动脉粥样硬化的进展。, 百拇医药(——CAMELOT/NORMALISE随机对照临床研究结果既往的研究证实，抗高血压药物对降低冠心病(CAD)患者心血管事件)