左氧氟沙星序贯疗法在CAP治疗中的应用
编者按 社区获得性肺炎(CAP)是一种临床常见疾病。在CAP治疗中，把握治疗时机，合理选择抗菌药物，在保证临床疗效的同时减少耐药和不良反应的发生，一直是临床医师最为关心的问题。
2004年10月24日，“喹诺酮类序贯疗法在抗感染治疗中的应用”学术研讨会在北京举行。来自美国亚利桑那州立大学呼吸研究中心的 Micheak P Habib教授应邀做了题为“左氧氟沙星与社区获得性肺炎”专题报告。Habib教授从CAP的流行病学、治疗时机、细菌耐药与药物选择等方面进行了全面论述，并对三种呼吸喹诺酮类药物进行了评价。他指出，新喹诺酮类是当前治疗CAP最为有效的药物，其中，左氧氟沙星的有效性和安全性更具优势。喹诺酮序贯疗法是治疗CAP的一种有效途径，在保证疗效的同时，可降低医疗花费、简化治疗程序、提高患者依从性。
Habib教授的讲座包含了近年来CAP治疗研究进展中的许多关键信息，对中国医师的临床实践具有重要的指导意义。在此摘要刊出讲者的发言，以飨读者。
, 百拇医药
CAP是一种常见的感染性疾病。在美国，CAP是导致死亡的第六大病因，每年的医疗花费高达210亿美元。因此，CAP的有效治疗一直备受关注。
把握CAP治疗时机：
就诊4小时内抗菌治疗，
可显著改善预后
1997年一项对14069例65岁以上住院CAP患者进行的分析显示，住院期间死亡率为10.3%30天死亡率为15.3%；24小时内纠正缺氧状况可使死亡率明显降低。与补氧同样重要的是，在8小时内给予抗菌治疗可明显降低30天死亡率(JAMA 1997，278：2080)。而最近对18000多例65岁以上老年CAP患者的研究显示，在住院4小时内给予抗菌治疗可显著改善预后，30天死亡率、住院期间死亡率、住院天数等均显著降低(Arch Int Med 2004，164637)。这些证据提示，CAP患者迅速接受抗菌治疗，预后更好。最近美国已建议，在病人就诊4小时内即给予抗菌治疗。CAP患者是否在第一时间及时接受抗菌治疗，已成为评价CAP治疗的标准。这就要求临床医生在药敏结果没出来时，选择一类有效覆盖CAP常见致病菌同时口服吸收好的药物，先给予经验性口服抗菌治疗。由于新喹诺酮类药物能全面覆盖CAP的致病菌且口服与静脉给药的生物利用度几乎没有区别，因此，先给予该类药物口服更具优势。
, 百拇医药
新喹诺酮类药物：
是治疗CAP最为重要的
一类药物
新喹诺酮类药物的耐药率最低
近30年来，肺炎球菌青霉素耐药情况急剧攀升。而肺炎球菌对青霉素耐药后，对其他的抗菌素如大环内酯类、四环素类、磺胺类等也易产生耐药。但研究显示，对青霉素耐药的肺炎球菌并没有显示出对喹诺酮类药物的交叉耐药现象。左氧氟沙星自1997年开始在全球广泛应用以来，耐药率一直保持在相当低的水平。
加拿大的一项耐药调查显示，从1997年至2002年间，新喹诺酮类药物的处方量增加了100多倍，但肺炎球菌耐药情况几乎没有多大变化。总结美国2002-2004年肺炎球菌耐药情况显示，对青霉素(MIC≥2 μg/mk)耐药率上升到18.6%对阿奇霉素耐药率上升到25%，且耐药程度增加(从4 μg/mk增加到16 μg/mk)；而左氧氟沙星耐药率仅为1.1%。根据美国对2002至2004年连续3年的肺炎球菌耐药趋势分析显示，左氧氟沙星的耐药发生率最低。
, 百拇医药
新喹诺酮类药物对CAP典型和非典型致病菌均有效
CAP的病因复杂，最常见的病原体以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌等多见，并且常为多种病原体同时感染或序贯感染。最近发现，非典型致病菌感染在CAP中所占比例越来越高(达到23%)，如肺炎支原体、衣原体、立克次体、军团菌等，可单独或作为CAP混合感染的一部分存在。这些致病菌多属于细胞内感染。
鉴于CAP病人发病年龄大和经常为多重病原体感染的特点，在治疗时需采用一种能迅速起效、广泛覆盖各种典型/非典型病原体、细菌耐药率低而安全性高的抗菌药物，新喹诺酮类正是符合这一要求的一类药物。药理学研究表明，左氧氟沙星对CAP典型/非典型病原体均具有较强的活性，其在细胞内的浓度远远高于细胞外(大约超出6倍左右)，因此，该药特别适合细胞内感染致病菌所致的感染。
指南推荐新喹诺酮类为CAP治疗的一线用药
, 百拇医药
CAP治疗指南推荐的经验性治疗通常包括两个选择：大环内酯类与头孢类联合治疗和喹诺酮类单药治疗。那么，哪种方案疗效更好呢？一项大型回顾性分析给出了明确的答案。该研究对13000例老年住院CAP患者进行了回顾性分析，将患者病情严重程度标准化，以对铜绿假单胞菌无效的第三代头孢类药物头孢曲松单药治疗作为参照，比较指南推荐的不同经验性治疗方案的疗效，得出的结论是，新喹诺酮类单药疗效优于其他类药物的联合治疗(见表1)。因此，新喹诺酮类药物是目前单药治疗CAP最有效的药物。
左氧氟沙星单药
500 mg序贯治疗：
是节省费用、提高依从性的有效治疗途径
左氧氟沙星既有静脉制剂，也有口服制剂，片剂绝对生物利用度约为99%，静脉和口服给药的药代动力学几乎完全相同，因此，特别适用于抗生素的序贯疗法(Sequentiak therapy)，即对病重患者可以采用先静滴，急性症状好转或稳定后转为口服给药方式。这样既可节省医疗费用，又可提高病人依从性。Fike研究显示，采用左氧氟沙星序贯治疗CAP，其临床有效率和细菌清除率都较对照组高。改口服治疗的标准是：咳嗽和呼吸改善；T<37.8℃至少8小时；白细胞计数正常；能充分进食。
, 百拇医药
同一种药物间静脉与口服给药的转换治疗Swich therapy在临床治疗中更为简单、方便，因此在CAP治疗中，特别推荐单药转换治疗。左氧氟沙星属于浓度依赖性杀菌药，疗效主要取决于峰药浓度(Cmax)与MIC的比值以及24小时药时曲线下面积(AUC24)与MIC的比值。根据这一药效学特点，最大程度提高Cmax/MIC及AUC24/MIC比值，可提高疗效并减少细菌耐药性产生。左氧氟沙星成人单剂500 mg口服或静脉给药，血药浓度可达到6 μg/mk以上，相对于300 mg剂量有明显提升。因此，左氧氟沙星大剂量给药(500 mg)可取得更佳疗效，每日1次给药更为合理。推荐CAP给药剂量：500 mg，每日1次，7～10天。
值得一提的是，AUC/MIC比值并不是越高越好，AUC/MIC为30～35已经足够，可以有效控制12小时内没有细菌生长。左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星AUC/MIC均超过30，在体外实验中具有同等的杀菌效果。
三种喹诺酮类药物：
, 百拇医药
疗效与安全性哪个更好？
左氧氟沙星与莫西沙星比较
在一项随机、对照、双盲临床研究(提交给FDA的新药申请报告：＃100039)中，左氧氟沙星与莫西沙星治疗CAP比较，两药疗效都很好(见表2、3)。
左氧氟沙星与加替沙星比较
在一项比较左氧氟沙星对加替沙星治疗CAP的随机、双盲临床研究(提交给FDA的新药申请报告：＃38)中同样证实，两药疗效相当，临床评价和细菌学评价左氧氟沙星似乎更好(表4)。
三药安全性比较，左氧氟沙星更具优势
安全性无疑是临床关心的一个重要问题，左氧氟沙星500 mg给药剂量是否会增加不良反应发生率？研究显示，与大环内酯类药物比较，其不良反应发生率是低的，仅为0.8%。在上市后不良反应监测数据库中的分析显示，左氧氟沙星在三种主要呼吸喹诺酮类药物中，三大系统(胃肠、过敏、中枢神经系统)的不良反应最低，而应用最为广泛(全球处方量超过3亿人次，远远超过加替沙星和莫西沙星，排名稳居第一)。
, 百拇医药
最近，加替沙星引起糖代谢异常已引起广泛关注。加拿大药物不良反应数据库中共收到与服用加替沙星有关的19例低血糖报告和7例高血糖报告。在日本和德国，生产企业已在加替沙星用药说明中加入可引起糖代谢紊乱的说明和糖尿病患者用药提示。
许多药物都可引起QTc延长，QTc延长超过10 ms易诱发心室颤动。在三种药物比较中，左氧氟沙星1500 mg可使QTc延长为6.89 ms，而莫西沙星800 mg可使QTc延长达到16.34 ms，使诱发心血管事件的危险性增加。
相比而言，左氧氟沙星在同类药物中安全性更具优势。
新呼吸喹诺酮类药物治疗CAP小结：
★细菌耐药率低；
★良好的PK/PD特性，适于每日1次给药；
, 百拇医药
★口服与静脉给药生物利用度几乎无差别，便于进行序贯治疗；
★与其他抗菌药物相比，效价比合理；
★左氧氟沙星的安全性更好。
表1
CAP治疗指南推荐的经验性治疗不同方案间疗效比较
★第三代头孢菌素(头孢曲松)单药治疗为参照(参照值设为1.0)
★第二代头孢菌素+大环内酯(0.71)
★无抗铜绿假单胞菌作用的第三代头孢菌素+大环内酯(0.74)
★新喹诺酮类药物单药治疗(0.64)(单药治疗优于上述联合治疗方案)
, http://www.100md.com
以下两种治疗方案的死亡率最高
★β内酰胺类/β内酰胺类抑制剂+大环内酯类(1.77)
★氨基糖苷类+任何其他种类(1.21)
评价指标：8小时以内给予抗菌治疗后的30天死亡率
(Arch Int Med 1999，1592562)
表2 左氧氟沙星与莫西沙星治疗CAP疗效比较
CAP分类
莫西沙星
左氧氟沙星
5% CI
, http://www.100md.com
全部患者
109/125(87.2%)
115/127(90.6%)
-9.4,5.4
轻中度患者
75/79(95%)
85/92(92%)
-4.7,9.8
重度患者
34/46(74%)
30/35(86%)
-29.0,5.4
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表3 左氧氟沙星与莫西沙星对不同致病菌感染的CAP疗效比较
左氧氟沙星
莫西沙星
肺炎球菌性CAP
245/250(98%)
149/164(91%)
肺炎球菌菌血症
55/55(100%)
30/34(88%)
对青霉素耐药CAPП
15/15(100%)
, http://www.100md.com
12/13(92.3%)
表4 左氧氟沙星与加替沙星治疗CAP的疗效比较
加替沙星
左氧氟沙星
95% CI
全部治疗患者
173/209(83%)
183/208(88%)
-13.1,2.74
合格患者
168/203(89%)
175/197(95%)
-14.5,1.7
可评价患者
154/172(90%)
166/178(93%)
-11.5,3.6, http://www.100md.com(美国亚利桑那州立大学亚利桑那呼吸研究中心 Micheak P Habib 教授 编者按 社区获得性肺炎(CAP)是)
2004年10月24日，“喹诺酮类序贯疗法在抗感染治疗中的应用”学术研讨会在北京举行。来自美国亚利桑那州立大学呼吸研究中心的 Micheak P Habib教授应邀做了题为“左氧氟沙星与社区获得性肺炎”专题报告。Habib教授从CAP的流行病学、治疗时机、细菌耐药与药物选择等方面进行了全面论述，并对三种呼吸喹诺酮类药物进行了评价。他指出，新喹诺酮类是当前治疗CAP最为有效的药物，其中，左氧氟沙星的有效性和安全性更具优势。喹诺酮序贯疗法是治疗CAP的一种有效途径，在保证疗效的同时，可降低医疗花费、简化治疗程序、提高患者依从性。
Habib教授的讲座包含了近年来CAP治疗研究进展中的许多关键信息，对中国医师的临床实践具有重要的指导意义。在此摘要刊出讲者的发言，以飨读者。
, 百拇医药
CAP是一种常见的感染性疾病。在美国，CAP是导致死亡的第六大病因，每年的医疗花费高达210亿美元。因此，CAP的有效治疗一直备受关注。
把握CAP治疗时机：
就诊4小时内抗菌治疗，
可显著改善预后
1997年一项对14069例65岁以上住院CAP患者进行的分析显示，住院期间死亡率为10.3%30天死亡率为15.3%；24小时内纠正缺氧状况可使死亡率明显降低。与补氧同样重要的是，在8小时内给予抗菌治疗可明显降低30天死亡率(JAMA 1997，278：2080)。而最近对18000多例65岁以上老年CAP患者的研究显示，在住院4小时内给予抗菌治疗可显著改善预后，30天死亡率、住院期间死亡率、住院天数等均显著降低(Arch Int Med 2004，164637)。这些证据提示，CAP患者迅速接受抗菌治疗，预后更好。最近美国已建议，在病人就诊4小时内即给予抗菌治疗。CAP患者是否在第一时间及时接受抗菌治疗，已成为评价CAP治疗的标准。这就要求临床医生在药敏结果没出来时，选择一类有效覆盖CAP常见致病菌同时口服吸收好的药物，先给予经验性口服抗菌治疗。由于新喹诺酮类药物能全面覆盖CAP的致病菌且口服与静脉给药的生物利用度几乎没有区别，因此，先给予该类药物口服更具优势。
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新喹诺酮类药物：
是治疗CAP最为重要的
一类药物
新喹诺酮类药物的耐药率最低
近30年来，肺炎球菌青霉素耐药情况急剧攀升。而肺炎球菌对青霉素耐药后，对其他的抗菌素如大环内酯类、四环素类、磺胺类等也易产生耐药。但研究显示，对青霉素耐药的肺炎球菌并没有显示出对喹诺酮类药物的交叉耐药现象。左氧氟沙星自1997年开始在全球广泛应用以来，耐药率一直保持在相当低的水平。
加拿大的一项耐药调查显示，从1997年至2002年间，新喹诺酮类药物的处方量增加了100多倍，但肺炎球菌耐药情况几乎没有多大变化。总结美国2002-2004年肺炎球菌耐药情况显示，对青霉素(MIC≥2 μg/mk)耐药率上升到18.6%对阿奇霉素耐药率上升到25%，且耐药程度增加(从4 μg/mk增加到16 μg/mk)；而左氧氟沙星耐药率仅为1.1%。根据美国对2002至2004年连续3年的肺炎球菌耐药趋势分析显示，左氧氟沙星的耐药发生率最低。
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新喹诺酮类药物对CAP典型和非典型致病菌均有效
CAP的病因复杂，最常见的病原体以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌等多见，并且常为多种病原体同时感染或序贯感染。最近发现，非典型致病菌感染在CAP中所占比例越来越高(达到23%)，如肺炎支原体、衣原体、立克次体、军团菌等，可单独或作为CAP混合感染的一部分存在。这些致病菌多属于细胞内感染。
鉴于CAP病人发病年龄大和经常为多重病原体感染的特点，在治疗时需采用一种能迅速起效、广泛覆盖各种典型/非典型病原体、细菌耐药率低而安全性高的抗菌药物，新喹诺酮类正是符合这一要求的一类药物。药理学研究表明，左氧氟沙星对CAP典型/非典型病原体均具有较强的活性，其在细胞内的浓度远远高于细胞外(大约超出6倍左右)，因此，该药特别适合细胞内感染致病菌所致的感染。
指南推荐新喹诺酮类为CAP治疗的一线用药
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CAP治疗指南推荐的经验性治疗通常包括两个选择：大环内酯类与头孢类联合治疗和喹诺酮类单药治疗。那么，哪种方案疗效更好呢？一项大型回顾性分析给出了明确的答案。该研究对13000例老年住院CAP患者进行了回顾性分析，将患者病情严重程度标准化，以对铜绿假单胞菌无效的第三代头孢类药物头孢曲松单药治疗作为参照，比较指南推荐的不同经验性治疗方案的疗效，得出的结论是，新喹诺酮类单药疗效优于其他类药物的联合治疗(见表1)。因此，新喹诺酮类药物是目前单药治疗CAP最有效的药物。
左氧氟沙星单药
500 mg序贯治疗：
是节省费用、提高依从性的有效治疗途径
左氧氟沙星既有静脉制剂，也有口服制剂，片剂绝对生物利用度约为99%，静脉和口服给药的药代动力学几乎完全相同，因此，特别适用于抗生素的序贯疗法(Sequentiak therapy)，即对病重患者可以采用先静滴，急性症状好转或稳定后转为口服给药方式。这样既可节省医疗费用，又可提高病人依从性。Fike研究显示，采用左氧氟沙星序贯治疗CAP，其临床有效率和细菌清除率都较对照组高。改口服治疗的标准是：咳嗽和呼吸改善；T<37.8℃至少8小时；白细胞计数正常；能充分进食。
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同一种药物间静脉与口服给药的转换治疗Swich therapy在临床治疗中更为简单、方便，因此在CAP治疗中，特别推荐单药转换治疗。左氧氟沙星属于浓度依赖性杀菌药，疗效主要取决于峰药浓度(Cmax)与MIC的比值以及24小时药时曲线下面积(AUC24)与MIC的比值。根据这一药效学特点，最大程度提高Cmax/MIC及AUC24/MIC比值，可提高疗效并减少细菌耐药性产生。左氧氟沙星成人单剂500 mg口服或静脉给药，血药浓度可达到6 μg/mk以上，相对于300 mg剂量有明显提升。因此，左氧氟沙星大剂量给药(500 mg)可取得更佳疗效，每日1次给药更为合理。推荐CAP给药剂量：500 mg，每日1次，7～10天。
值得一提的是，AUC/MIC比值并不是越高越好，AUC/MIC为30～35已经足够，可以有效控制12小时内没有细菌生长。左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星AUC/MIC均超过30，在体外实验中具有同等的杀菌效果。
三种喹诺酮类药物：
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疗效与安全性哪个更好？
左氧氟沙星与莫西沙星比较
在一项随机、对照、双盲临床研究(提交给FDA的新药申请报告：＃100039)中，左氧氟沙星与莫西沙星治疗CAP比较，两药疗效都很好(见表2、3)。
左氧氟沙星与加替沙星比较
在一项比较左氧氟沙星对加替沙星治疗CAP的随机、双盲临床研究(提交给FDA的新药申请报告：＃38)中同样证实，两药疗效相当，临床评价和细菌学评价左氧氟沙星似乎更好(表4)。
三药安全性比较，左氧氟沙星更具优势
安全性无疑是临床关心的一个重要问题，左氧氟沙星500 mg给药剂量是否会增加不良反应发生率？研究显示，与大环内酯类药物比较，其不良反应发生率是低的，仅为0.8%。在上市后不良反应监测数据库中的分析显示，左氧氟沙星在三种主要呼吸喹诺酮类药物中，三大系统(胃肠、过敏、中枢神经系统)的不良反应最低，而应用最为广泛(全球处方量超过3亿人次，远远超过加替沙星和莫西沙星，排名稳居第一)。
, 百拇医药
最近，加替沙星引起糖代谢异常已引起广泛关注。加拿大药物不良反应数据库中共收到与服用加替沙星有关的19例低血糖报告和7例高血糖报告。在日本和德国，生产企业已在加替沙星用药说明中加入可引起糖代谢紊乱的说明和糖尿病患者用药提示。
许多药物都可引起QTc延长，QTc延长超过10 ms易诱发心室颤动。在三种药物比较中，左氧氟沙星1500 mg可使QTc延长为6.89 ms，而莫西沙星800 mg可使QTc延长达到16.34 ms，使诱发心血管事件的危险性增加。
相比而言，左氧氟沙星在同类药物中安全性更具优势。
新呼吸喹诺酮类药物治疗CAP小结：
★细菌耐药率低；
★良好的PK/PD特性，适于每日1次给药；
, 百拇医药
★口服与静脉给药生物利用度几乎无差别，便于进行序贯治疗；
★与其他抗菌药物相比，效价比合理；
★左氧氟沙星的安全性更好。
表1
CAP治疗指南推荐的经验性治疗不同方案间疗效比较
★第三代头孢菌素(头孢曲松)单药治疗为参照(参照值设为1.0)
★第二代头孢菌素+大环内酯(0.71)
★无抗铜绿假单胞菌作用的第三代头孢菌素+大环内酯(0.74)
★新喹诺酮类药物单药治疗(0.64)(单药治疗优于上述联合治疗方案)
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以下两种治疗方案的死亡率最高
★β内酰胺类/β内酰胺类抑制剂+大环内酯类(1.77)
★氨基糖苷类+任何其他种类(1.21)
评价指标：8小时以内给予抗菌治疗后的30天死亡率
(Arch Int Med 1999，1592562)
表2 左氧氟沙星与莫西沙星治疗CAP疗效比较
CAP分类
莫西沙星
左氧氟沙星
5% CI
, http://www.100md.com
全部患者
109/125(87.2%)
115/127(90.6%)
-9.4,5.4
轻中度患者
75/79(95%)
85/92(92%)
-4.7,9.8
重度患者
34/46(74%)
30/35(86%)
-29.0,5.4
, 百拇医药
表3 左氧氟沙星与莫西沙星对不同致病菌感染的CAP疗效比较
左氧氟沙星
莫西沙星
肺炎球菌性CAP
245/250(98%)
149/164(91%)
肺炎球菌菌血症
55/55(100%)
30/34(88%)
对青霉素耐药CAPП
15/15(100%)
, http://www.100md.com
12/13(92.3%)
表4 左氧氟沙星与加替沙星治疗CAP的疗效比较
加替沙星
左氧氟沙星
95% CI
全部治疗患者
173/209(83%)
183/208(88%)
-13.1,2.74
合格患者
168/203(89%)
175/197(95%)
-14.5,1.7
可评价患者
154/172(90%)
166/178(93%)
-11.5,3.6, http://www.100md.com(美国亚利桑那州立大学亚利桑那呼吸研究中心 Micheak P Habib 教授 编者按 社区获得性肺炎(CAP)是)