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编号:10507101
α体甘草酸与β体甘草酸的比较研究
http://www.100md.com 2004年11月27日 中国中药材GAP网
     作者: 姜洁

    甘草酸(glycyrrhizin,GL)是甘草中最主要的活性成分,自然界的甘草酸以α体和β体两种构型存在,α体含量低于β体5%。甘草酸(GL)具有多种药理活性,临床广泛用于抗炎和保肝解毒等,具有确切的治疗作用。对甘草酸的研究、开发日益受到国内外的重视,市场上应用的甘草酸制剂主要有18α体甘草酸二铵盐和18β甘草酸单铵盐。目前少见有关α体和β体比较研究的综述报道。

    一、结构

    气相色谱法分离甘草酸差向异构体,梯度浓度定量分析结果,样品与内标物峰面积比,在1.0~50.0ng范围内与样品浓度成直线相关关系。α体和β体相关系数和回归方程分别为:r=0.9994,Y=-0.2356+0.9890X和r=0.9989,Y=-0.5082+0.8714X。两者E构象不同而造成Cotton效应符号发生逆转。经UV,IR,MS,1H-和13C-NMAR光谱分析,与18α-GA及18β-GA的光谱资料对照,以及α体和β体共存于同一植物中,证实二者有共同的结构,差别仅在C18位上H构型不同,分别为反式和顺式(trans-,cis-)。
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    18α体甘草酸二铵盐的化学名为20β羧基-11-氧化正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖甘醛酸基-O-D-葡萄吡喃糖甘醛酸二铵盐,18β主要为单铵盐。构象分析表明18α-H与C30上的羧基不在同一平面,而18β-H与其处在同一平面。由于位阻效应,前者的亲脂性大于后者,在体内易于与受体蛋白结合,α体结构中D/E环为反式构型,与泼尼松龙相似,易于与类固醇激素的靶细胞受体结合,故其抗毒、抗炎作用远大于β体。无论是α体还是β体,其甙元甘草次酸(gly-cyrriza,GA)比甘草酸的活性强得多,而二铵盐能使GL在葡萄糖醛酸酶的作用下生成GA更容易,从而提高了GL转化为GA的比率。物理化学实验证明,β体极性大,在PH2.0~2.6范围内形成分子聚合体即胶束,这是β体在消化道吸收差的主要原因;而在相同条件下,α体不形成聚合体,在胃肠道中呈单体,故易被吸收。

    二、药代动力学

    无论通过静脉注射或口服给予甘草酸,甘草酸在体内代谢成甘草次酸而发挥作用,这一转化过程依赖肠道正常菌群水解,缓慢进行。静脉注射的甘草酸首先在肝细胞内由溶酶体中β-D-葡萄甘酸酶代谢成3-单-葡萄甘酸甘草次酸,后者在肝脏中进一步代谢,随胆汁排入肠内,由肠内细菌代谢成甘草次酸,再吸收入血。GA在体外的活性较GL强3~6倍,在体内强10~15倍。
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    范益等发现,α-GL的iv分布迅速,集中在肝脏,在iv给药后30min内GL浓度是β体制剂的近2倍,其余组织脏器及血中GL明显低于β-GL或与其相近,而后在迅速降低的同时肠道浓度渐高;至180min时,α-GL组肠浓度约是β-GL组的6.0倍,血及其余组织脏器中药物浓度显著低于β-GL组(P<0.01),而β-GL组血及各组织脏器中药物含量降低较缓慢,至180min时降至峰值的30%~70%。显示,α-GL不仅肝选择性高于β-GL,且转化成GA的速率高于β-GL。两者在分布上的差异显然与其构型不同有关。提示二者在组织分布及代谢速率的差异性与药理作用、不良反应及临床疗效等方面的差异可能相关,表明α-GL可能具有强于β-GL的保肝抗炎作用,弱或较少的不良反应。

    三、药理作用

    1.抗炎作用。大鼠肝微粒体研究证实,甘利欣中α体苷元和强力宁中β体苷元,对于δ4-5β还原酶代谢睾丸酮和氢化可的松的抑制率分别为97.4%与72.6%,92.6%与75.8%。2.抗肝损害。吴锡铭等发现大鼠ipGal450mg/kgα体能显著降低24h或48h血清ALT、胆红素,γ-球蛋白及肝组织Put含量,显著升高血清AFP及肝糖元;而β体对48h升高的ALT无显著降低作用,对胆红素无显著作用,对24h或48h的肝糖元的作用均不及α体。病理组织学表明,α体能明显抑制或减轻肝细胞的变性、坏死及炎性浸润,作用强于β体。Gal引起的大鼠暴发性肝衰竭试验显示:300mg/kgα体能明显提高FHF大鼠的存活率,同剂量的β体不能增加FHF大鼠的存活率,可能与抑制肝细胞坏死,促进肝细胞再生有关。由此可见,甘草酸两差向异构体虽都具有抗肝损害的作用,但α体明显优于β体。3.抑制豚鼠肾脏11β-羟基类固醇脱氢酶。何飞燕研究发现,豚鼠腹腔注射α-GA,随着α-GA剂量的增大,豚鼠尿液中的可的松含量及可的松/皮质醇比值显著降低,血清K+浓度下降。α-GA能够抑制豚鼠肾脏11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-OHSO2),但和β-甘草酸相比,作用较弱。
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    俞进等运用微粒体酶技术,观察α-甘草酸见效微粒体酶对底物皮质醇的转化率,并测定酶的动力学常数。结果发现,同β-甘草酸相比,α-甘草酸能够显著减小微粒体酶对底物皮质醇的转化率,其能够抑制豚鼠肾脏11β-OHSO2,但和β-甘草酸相比,作用较弱。

    四、毒理学

    雌、雄小鼠280只,体重20.3±0.6g,随机分组(n+10),分别ig,iv一次,观察7d,简化几率单位计算,α体ivLD50为912.01mg/kg(95%可信限为770.90~1078.95mg/kg),igLD50为6.64g/kg(95%可信限为4.42~9.44g/kg);β体ivLD50为588.84mg/kg(95%可信限为518.80~668.34mg/kg),igLD50为4.32g/kg(95%可信限为3.37~5.53g/kg)。动物死亡前呼吸急促,窒息。

    综上所述,药理和毒理研究证实,α-GL比β-GL抗炎作用强,肝脏靶向性高,副作用小,安全性强,更适用于临床肝病的治疗。, 百拇医药