“选择性寡单体药物”及其新药PBD2131

http://www.100md.com 2004年12月1日 《中国中医药报》 第2252期

     加拿大UBC大学终身教授贾韦国博士基于十几年来从事达玛烷苷元类化合物抗癌活性的研究以及新药开发的实践，深刻认识到中药现代化不是简单地中药西药化，更不是中药单体化，中药国际化也不是中药西方化。因此，他尝试将中医药学的基本思想与现代医药学开发新药的标准有机结合，提出了“选择性寡单体药物”(Selective Multicompound Drug，SMD)的新概念，试图开辟一条中药现代化的新路。

    从现代医学观点看来，传统中医药治疗的基本思想是利用多种成分、多系统、多层次、多靶点以及多重机制调节来达到治疗目的。因此，中药复方制剂与合理配伍是中医药治疗学的精髓与主流。这一中医药治疗学的基本指导思想目前虽然没有被西方主流医学所认同，但有理由相信随着中药现代化进程的推进，中医药治疗学的基本思想将会逐渐地被现代医学所理解、接受并融合。

    众所周知，传统西药研制与开发是以单个化合物为出发点的，尤其强调药物作用靶点的专一性和特异性。这在一方面促成了西药具有作用机理明确、化学成分稳定和药物在体内的吸收代谢过程清楚等优点；在另一方面，这也不可避免地具有无视机体的复杂性和整体性的缺陷。如何将中医药学的整体、系统治疗的观点及其精华复方的概念应用到当今中草药的开发与现代化上，是一个尚待解决的难题。究其原因，传统中药包括中成药本身也有许多固有问题，例如成分复杂、有效组分的生化性质不明、药物的化学成分无法稳定和定量化，以及对于药物中有效组分的吸收、分布和代谢无法做到定性定量等等。这些问题的存在极大地妨碍了传统中药走向世界，是中药现代化首先要解决的重要课题与难题。

    基于以上认识，贾韦国博士希望“选择性寡单体药物”(SMD)的新概念能为目前中药现代化提供新的方向与思路。这一概念的提出是将中医药学配伍、复方概念，治疗学上多靶点及多重调节机制的指导思想与现代制药标准及循证医学原则有机结合，强调将临床证明有效的传统中药中的有限的单体在基于科学验证的基础上有选择性地进行优化组合，而不是将许多性质不明中药化学成分简单地混合，即符合国际上通行的“安全、有效、可控、稳定”的质量标准。这一概念的提出是传统中医药学与现代医药学在高层次上的结合与升华，是一种“扬弃”。

    SMD的定义是由不同功能的、药理活性明确的、少数化合物组成的用于治疗特定疾病的一个复合药物，其内涵是：

    一、目前中药新药的研究更注重于复方的作用，注重复方中各成分的比例和实际的临床疗效，而不是某种有效成分的含量有多高。通过复方中各成分的合理配伍达到增效减毒的作用，即利用中药配伍中“相须、相使”达到增强疗效，利用“相畏、相杀”来减低毒性。因此，SMD的概念强调根据药物特殊的临床定位，选择药理学机制明确的少数几种单体进行有效的组合，利用其多靶点、多重机制原理产生协同作用来达到增强疗效的目的，并可针对药物不同的市场地位，通过调整不同单体的比例，进而开发出不同的新产品。

    二、SMD的概念要求复方中的有效成分必须有着清晰的化学结构、能定性定量，并且能进行现代医药工业化的生产，有完善的质量控制，产品质量达到国际标准。中药要走向世界，我们必须要按照现代医药学的标准及国际通行的标准来要求中药的现代化，必须经过科学研究，才能解决中药“知其然而不知其所以然”的难题，才能走向国际医学的主流社会。

    三、SMD要求主要的构成单体必须符合药物代谢动力学的原理，充分地了解其吸收、分布和代谢的规律。另外，要采用现代科学方法，阐明各单体活性成分与作用靶点之间的相互关系以及各单体之间的相互关系，做到真正的“安全、有效、可控、稳定”。

    四、“药物临床疗效好才是硬道理”，SMD倡议，要彻底改变中药新药开发和审评过程中重基础研究轻临床研究的现象，将中药新药的临床试验放在新药开发的中心地位。

    五、“没有专利，就没有药物”。中药是中华民族最具知识产权的瑰宝之一，但中国在国际中药市场的销售额中仅占5%左右的事实的确让我们感到汗颜，应该牢记“青蒿素”、“银杏灵”的教训，做好中医药及其相关产品的专利申报，保护好中华民族医药知识产权。

    新药PBD2131正是在这一概念下开发出来的抗癌新产品。PBD2131是从五加科植物中提取的，由几种达玛烷苷元组成，其功能主要是在低剂量下阻止肿瘤细胞繁殖并诱导恶性细胞进入良性分化；大剂量下能通过多种途径导致癌细胞的快速凋亡；通过阻断肿瘤耐药蛋白的功能而逆转肿瘤细胞的多药耐药性，并同其它化疗药产生协同作用；通过刺激免疫系统，提高肿瘤治疗整体效果。PBD2131复方构成的主要单体是PAM200和PBM300，其中PAM200是特异性肿瘤凋亡的快速诱导剂，它能激活所有的Caspases通道，使癌细胞凋亡；通过抑制Akt酶的磷酸化，使癌细胞的生存通道关闭；另外还会在肿瘤细胞内产生大量超氧阴离子而使癌细胞产生凋亡。PBM300则是较强的抗肿瘤免疫刺激剂，它能刺激树状细胞(Dendritic Cell)分化及自然杀伤细胞的增殖，并能通过诱导干扰素释放杀伤肿瘤细胞。因此，PBD2131新型抗癌药物设计既符合中医治疗学“扶正祛邪”原则，同时，也符合当今最新肿瘤治疗学发展趋势。(胡京京)

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