活性维生素D在慢性肾病继发性 甲旁亢中合理应用的专家共识(修订版)
编者按 肾性骨营养不良继发性甲旁亢是慢性肾病患者最常见的并发症之一，活性维生素D作为常规治疗手段在肾脏科临床中得到了广泛应用。骨化三醇1,25(OH)2D3作为活性最高的维生素D3制剂，自1985年上市以来，以其良好的疗效、耐受性及方便性成为治疗肾性骨营养不良继发性甲旁亢的经典药物，也是目前临床应用最广泛的活性维生素D3口服制剂。但是，如何在慢性肾病患者中更为合理地应用活性维生素D，临床上还缺乏规范的指导。为此，2003年4月5日，国内资深肾病专家聚首北京，就活性维生素D3在慢性肾病患者继发性甲旁亢治疗中的合理应用达成共识，并于2004年8月15日再次进行深入讨论，结合美国K-DOQI指南及国内临床应用经验对该共识进行了修订，现刊出供广大临床医生参考。
慢性肾病CKD患者常存在矿物质和骨代谢紊乱由后者引起的骨重塑异常称为肾性骨营养不良ROD。ROD是CKD的常见并发症在CKD早期即可发生透析阶段几乎均可发生ROD。在CKD3期就应开始进行与ROD有关的钙、磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平的监测和治疗。
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ROD可分为骨骼高转运、高iPTH水平及骨骼低转运、低iPTH水平两大类。引起前者的主要原因是继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。SHPT不仅可引起骨骼的严重损害，而且可以加重钙、磷代谢异常，引起皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。iPTH升高的程度与甲旁亢骨病的严重程度相一致。因此，对CKD患者应及早进行SHPT监测，及时予以治疗。
活性维生素D是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于继发性甲旁亢相关骨病的治疗，也有利于SHPT所致的其他全身脏器损害的好转。但是滥用活性维生素D却不监测，则会导致一系列不良后果。因此，必须合理使用活性维生素D，并严格监测血iPTH、钙、磷和钙磷乘积(Ca×P)等。
一、 继发性甲旁亢的治疗原则
(一)降低血磷
1、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制在800～1000 mg以内。
, 百拇医药
2、磷结合剂的使用：主要用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者。
① 含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，于餐中服用，最大程度发挥降血磷作用(为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500 mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000 mg)。
② 有高血钙时应停用含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如Renagek(Sevekamer HCL)、碳酸镧等。
③ 如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷(>7 mg/dk)，可短期(3～4周)使用含铝的磷结合剂，然后改用其他制剂。
3、充分透析：增加透析对磷的清除，有助于控制透析间期的血磷水平。
(二)调整血钙
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CKD各期患者均应维持血钙在正常范围(8.4～9.5 mg/dk)。对于低血钙患者，可补充钙剂或使用活性维生素D制剂，同时须防止高血钙；透析患者血钙浓度>10.2 mg/mk2.5 mmok/L时应采取措施，如减少或停用含钙制剂及活性维生素D、使用低钙透析液(1.25 mmok/L)，使血钙尽量接近正常低值。
(三)125OH2 D3的应用
应根据CKD的不同分期及iPTH水平，合理应用活性维生素D。原则上以较小剂量维持血iPTH、钙、磷在相应的目标范围。
(四)经过规范的药物治疗仍不能控制的，伴有高钙、高磷的严重继发性甲状旁腺功能亢进患者，iPTH持续>1000 pg/dk，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。
二、继发性甲旁亢时125OH2D3的合理应用
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(一)1,25(OH)2D3的作用机制
1. 直接作用：作用于甲状旁腺，降低PTH基因的转录，减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制PTH的合成与分泌；增加甲状旁腺维生素D受体(VDR)数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常。
2. 间接作用：促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈性抑制PTH分泌。
(二)适应证
1、CKD 3、4、5期的患者，在血浆PTH超过相应目标范围时(CKD3期>70 pg/mkCKD4期>110 pg/mk，CKD5期>300 pg/mk)，需给予活性维生素D制剂。
2、活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使Ca×P <55 mg2/dk2。
, http://www.100md.com 3、非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者。
(三)使用方法
1. 小剂量持续疗法：主要适用于轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段。
用法：0.25 ug 每天1次，口服。
剂量调整：
① 若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25%～50%，甚至隔日服用，并根据iPTH水平，不断调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持PTH在目标范围；
② 如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的50%，治疗4～8周后iPTH仍无下降或达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。
2. 大剂量间歇疗法(冲击疗法)：主要适用于中重度继发性甲旁亢患者
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用法： PTH 300～600 pg/mk 每次0.5～1.5 ug 每周2～3次，口服；PTH 600～1000 pg/mk每次1～4 ug，每周2～3次，口服；PTH >1000 pg/mk每次3～7 ug，每周2～3次，口服。
剂量调整：
① 如果经治疗4～8周月后，iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(OH)2D3的剂量增加25%～50%；
②
一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)2D3剂量减少25%～50%，并根据iPTH水平，不断调整1,25(OH)2D3剂量。最终选择最小的1,25(OH)2D3剂量间断或持续给药，维持iPTH在目标范围。
(四)目标值
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根据CKD的不同分期，要求iPTH维持相应的目标范围，同时血钙、磷尽可能维持在正常水平(表1)。
(五)监测
1. CKD3、4期患者，在1,25(OH)2D3治疗期间：
① 血钙、磷：在最初治疗的3个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次；
② 血清iPTH：在最初治疗的6个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次。
2. CKD5期患者，在1,25(OH)2D3治疗期间：
① 血钙、磷：在最初治疗的1～3月内至少每2周测定1次，以后可改为每月测1次；
② 血清iPTH：在治疗的前3个月内至少每月测定1次(最好每2周测1次)，当达到目标范围后，可每3个月测1次。
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3. 在用低钙透析液、含钙的磷结合剂、大剂量活性维生素D冲击治疗或体内血钙、磷、iPTH变化大时，应根据病情相应增加对血钙、磷和iPTH的监测，及时调整治疗。
(六)应用1,25(OH)2D3时常见的不良反应及对策
1.
常见不良反应：高钙血症及转移性钙化。此外，1,25(OH)2D3应用不当可过度抑制iPTH，可能导致动力缺失型骨病发生增多。
2. 对策：严密监测血钙、磷、iPTH
① 若有血磷升高，首先积极降磷。
② 如血钙>10.2 mg/mk则：
应减少或停用含钙的磷结合剂；有条件时使用不含钙的磷结合剂；
, 百拇医药
严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2D3，待血钙恢复正常再重新开始使用；
透析患者，可使用低钙透析液(1.25 mmok/L)透析。
③
建议1,25(OH)2D3于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药
④ 5期CKD患者iPTH不宜抑制过低，应维持在150～300 pg/mk为宜。
表1 CKD不同时期iPTH及血钙、磷水平的目标范围
CKD分期
3期
4期
5期
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PTH目标范围
35～70 pg/mk
(3.85～7.7 pmok/L)
70～110 pg/mk
(7.7～12.1 pmok/L)
150～300 pg/mk
(16.5～33 pmok/L)
钙碳维持水平
Ca* P
8.4～9.5 mg/dk
(2.10～2.37 mmok/L)
, 百拇医药
8.4～10.2 mg/dk
2.10～2.54 mmok/L
2.7～4.6 mg/dk
(0.87～1.49 mmok/L)
同 上
3.5～5. 5mg/dk
(1.13～1.78 mmok/L)
血钙应以矫正钙浓度为标准。
矫正钙＝血清总钙+0.8×(4-血清白蛋白浓度 g/dk)。
5期患者：血钙、磷浓度应尽量接近目标值的低值为佳。
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钙磷乘积：应尽可能维持较低的钙磷乘积，使Ca×P< 55mg2/dk2 (4.52mmok2/L2)
专家组名单
参与共识讨论的专家
王海燕 北大第一医院
林善锬 上海华山医院
谌贻濮 北京中日友好医院
钱家麒 上海仁济医院
李学旺 北京协和医院
侯凡凡 广州南方医院
梅长林 上海长征医院
, 百拇医药
顾 勇 上海华山医院
王笑云 江苏省人民医院
王 梅 北大第一医院
汪关煜 上海瑞金医院
参与共识修订的专家
王海燕 北大第一医院
谌贻濮 北京中日友好医院
钱家麒 上海仁济医院
梅长林 上海长征医院
王 梅 北大第一医院
汪关煜 上海瑞金医院
王 莉 四川省人民医院, 百拇医药
慢性肾病CKD患者常存在矿物质和骨代谢紊乱由后者引起的骨重塑异常称为肾性骨营养不良ROD。ROD是CKD的常见并发症在CKD早期即可发生透析阶段几乎均可发生ROD。在CKD3期就应开始进行与ROD有关的钙、磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平的监测和治疗。
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ROD可分为骨骼高转运、高iPTH水平及骨骼低转运、低iPTH水平两大类。引起前者的主要原因是继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。SHPT不仅可引起骨骼的严重损害，而且可以加重钙、磷代谢异常，引起皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。iPTH升高的程度与甲旁亢骨病的严重程度相一致。因此，对CKD患者应及早进行SHPT监测，及时予以治疗。
活性维生素D是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于继发性甲旁亢相关骨病的治疗，也有利于SHPT所致的其他全身脏器损害的好转。但是滥用活性维生素D却不监测，则会导致一系列不良后果。因此，必须合理使用活性维生素D，并严格监测血iPTH、钙、磷和钙磷乘积(Ca×P)等。
一、 继发性甲旁亢的治疗原则
(一)降低血磷
1、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制在800～1000 mg以内。
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2、磷结合剂的使用：主要用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者。
① 含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，于餐中服用，最大程度发挥降血磷作用(为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500 mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000 mg)。
② 有高血钙时应停用含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如Renagek(Sevekamer HCL)、碳酸镧等。
③ 如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷(>7 mg/dk)，可短期(3～4周)使用含铝的磷结合剂，然后改用其他制剂。
3、充分透析：增加透析对磷的清除，有助于控制透析间期的血磷水平。
(二)调整血钙
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CKD各期患者均应维持血钙在正常范围(8.4～9.5 mg/dk)。对于低血钙患者，可补充钙剂或使用活性维生素D制剂，同时须防止高血钙；透析患者血钙浓度>10.2 mg/mk2.5 mmok/L时应采取措施，如减少或停用含钙制剂及活性维生素D、使用低钙透析液(1.25 mmok/L)，使血钙尽量接近正常低值。
(三)125OH2 D3的应用
应根据CKD的不同分期及iPTH水平，合理应用活性维生素D。原则上以较小剂量维持血iPTH、钙、磷在相应的目标范围。
(四)经过规范的药物治疗仍不能控制的，伴有高钙、高磷的严重继发性甲状旁腺功能亢进患者，iPTH持续>1000 pg/dk，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。
二、继发性甲旁亢时125OH2D3的合理应用
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(一)1,25(OH)2D3的作用机制
1. 直接作用：作用于甲状旁腺，降低PTH基因的转录，减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制PTH的合成与分泌；增加甲状旁腺维生素D受体(VDR)数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常。
2. 间接作用：促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈性抑制PTH分泌。
(二)适应证
1、CKD 3、4、5期的患者，在血浆PTH超过相应目标范围时(CKD3期>70 pg/mkCKD4期>110 pg/mk，CKD5期>300 pg/mk)，需给予活性维生素D制剂。
2、活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使Ca×P <55 mg2/dk2。
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(三)使用方法
1. 小剂量持续疗法：主要适用于轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段。
用法：0.25 ug 每天1次，口服。
剂量调整：
① 若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25%～50%，甚至隔日服用，并根据iPTH水平，不断调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持PTH在目标范围；
② 如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的50%，治疗4～8周后iPTH仍无下降或达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。
2. 大剂量间歇疗法(冲击疗法)：主要适用于中重度继发性甲旁亢患者
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用法： PTH 300～600 pg/mk 每次0.5～1.5 ug 每周2～3次，口服；PTH 600～1000 pg/mk每次1～4 ug，每周2～3次，口服；PTH >1000 pg/mk每次3～7 ug，每周2～3次，口服。
剂量调整：
① 如果经治疗4～8周月后，iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(OH)2D3的剂量增加25%～50%；
②
一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)2D3剂量减少25%～50%，并根据iPTH水平，不断调整1,25(OH)2D3剂量。最终选择最小的1,25(OH)2D3剂量间断或持续给药，维持iPTH在目标范围。
(四)目标值
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根据CKD的不同分期，要求iPTH维持相应的目标范围，同时血钙、磷尽可能维持在正常水平(表1)。
(五)监测
1. CKD3、4期患者，在1,25(OH)2D3治疗期间：
① 血钙、磷：在最初治疗的3个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次；
② 血清iPTH：在最初治疗的6个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次。
2. CKD5期患者，在1,25(OH)2D3治疗期间：
① 血钙、磷：在最初治疗的1～3月内至少每2周测定1次，以后可改为每月测1次；
② 血清iPTH：在治疗的前3个月内至少每月测定1次(最好每2周测1次)，当达到目标范围后，可每3个月测1次。
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3. 在用低钙透析液、含钙的磷结合剂、大剂量活性维生素D冲击治疗或体内血钙、磷、iPTH变化大时，应根据病情相应增加对血钙、磷和iPTH的监测，及时调整治疗。
(六)应用1,25(OH)2D3时常见的不良反应及对策
1.
常见不良反应：高钙血症及转移性钙化。此外，1,25(OH)2D3应用不当可过度抑制iPTH，可能导致动力缺失型骨病发生增多。
2. 对策：严密监测血钙、磷、iPTH
① 若有血磷升高，首先积极降磷。
② 如血钙>10.2 mg/mk则：
应减少或停用含钙的磷结合剂；有条件时使用不含钙的磷结合剂；
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严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2D3，待血钙恢复正常再重新开始使用；
透析患者，可使用低钙透析液(1.25 mmok/L)透析。
③
建议1,25(OH)2D3于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药
④ 5期CKD患者iPTH不宜抑制过低，应维持在150～300 pg/mk为宜。
表1 CKD不同时期iPTH及血钙、磷水平的目标范围
CKD分期
3期
4期
5期
, http://www.100md.com
PTH目标范围
35～70 pg/mk
(3.85～7.7 pmok/L)
70～110 pg/mk
(7.7～12.1 pmok/L)
150～300 pg/mk
(16.5～33 pmok/L)
钙碳维持水平
Ca* P
8.4～9.5 mg/dk
(2.10～2.37 mmok/L)
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8.4～10.2 mg/dk
2.10～2.54 mmok/L
2.7～4.6 mg/dk
(0.87～1.49 mmok/L)
同 上
3.5～5. 5mg/dk
(1.13～1.78 mmok/L)
血钙应以矫正钙浓度为标准。
矫正钙＝血清总钙+0.8×(4-血清白蛋白浓度 g/dk)。
5期患者：血钙、磷浓度应尽量接近目标值的低值为佳。
, 百拇医药
钙磷乘积：应尽可能维持较低的钙磷乘积，使Ca×P< 55mg2/dk2 (4.52mmok2/L2)
专家组名单
参与共识讨论的专家
王海燕 北大第一医院
林善锬 上海华山医院
谌贻濮 北京中日友好医院
钱家麒 上海仁济医院
李学旺 北京协和医院
侯凡凡 广州南方医院
梅长林 上海长征医院
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顾 勇 上海华山医院
王笑云 江苏省人民医院
王 梅 北大第一医院
汪关煜 上海瑞金医院
参与共识修订的专家
王海燕 北大第一医院
谌贻濮 北京中日友好医院
钱家麒 上海仁济医院
梅长林 上海长征医院
王 梅 北大第一医院
汪关煜 上海瑞金医院
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