立止血的临床应用现状
上海第二医科大学附属瑞金医院 上海市 200025
项目负责人：吴云林
收稿日期 1993-02-16
主题词 立止血/治疗应用；胃肠出血/药物疗法；消化性溃疡出血/药物疗法
Subject headings reptilas/therapeutic use; gastrointestinal hemorrhage/drug therapy; peptic ulcer hemorrhage
吴云林,王亚民.立止血的临床应用现状.新消化病学杂志，1993；1(3)：156-157
, 百拇医药 立止血(Reptilase,又名蛇毒凝血酶)以其快速有效的止血功能，可作动脉、静脉、肌肉、皮下及局部等多途经使用等特点，深受医学界重视，已广泛应用于国内外医学临床.
1 立止血的止血机制
FontanaJ最早记叙了蛇毒具有凝血和抗凝两种作用. 从南美州北部大洞蝮蛇中分离出的五种蛇毒均能使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，且不受凝血酶抑制剂的影响，此类止血酶在医学上称巴特罗酶(Ba tioxobin)，药物商品名称立止血. 立止血常用克氏单位(KU)表示剂量，1KU即相当于一次成人患者投用的剂量，相等于22条件下能使已加草酸的5mL马血清在10min内凝结的剂量.
1.1 凝血酶样作用 立止血的止血作用与凝血酶类似，促进出血部位血小板聚集，血浆凝固成血块，纤维蛋白原裂解成纤维蛋白而产生止血. 常规情况下立止血产生血液凝固的时间与剂量浓度相关，实验证明注射大剂量立止血后可产生纤维蛋白原大幅度下降或消耗.
, 百拇医药
1.2 凝血活酶样作用 以立止血取代凝血活酶并加入含有第V因子的凝血酶原及纤维蛋白原，致使纤维蛋白生成，从而提示立止血具有凝血活酶样作用. 如存有血小板蛋白和磷脂时，其止血作用则增强. 由于立止血具有特殊的消除纤维蛋白原的作用，在已形成血栓时应用一定剂量的立止血，血液粘度就下降，可防止纤维蛋白的进一步扩大，表明它具有抗血栓形成的作用. 立止血只促进出血部位血小板聚集，而在正常人血管系统内无血小板聚集作用，因此它只能在出血部位产生止血作用.
2 国外立止血的临床应用现状
日本是使用立止血最广泛的国家，到1991年为止已应用1亿次，未见明显副作用，可见其安全性较好. 内镜检查和活检时可引起消化道大量出血，矢部谕采用内镜检查前15min～30min静脉注射立止血1ku，与对照组比较活检后出血流向旁区的距离和范围来评判立止血的止血效果. 结果证实常规内镜下胃粘膜活检前使用立止血能明显减少血量.马场骏吉等报告各类五官科疾病155例(包括出血、上颌窦根治术、息肉切除等)，门诊患者每天注射立止血2ku，手术患者术前1h注射2ku. 结果显示76.2%的患者注射立止血后立即止血或出血明显减少. 中野正心经支气管镜注入立止血治疗血痰，咯血患者21例，止血有效率85.7%. 17例癌活检者止血有效率100%(2例同时使用凝血酶溶液灌注止血)，15例结核等疾病患者常规活检者亦使止血全部成功. 2例肺癌患者激光照射后而出血的联合用凝血酶止血者均获成功. 川澄正一等对60例乳房切除手术者使用立止血，结果提示术中出血量明显减少，术间手术视野清晰，操作方便，手术时间缩短. Heiss对70例患者行妇科剖腹术、子宫切除术及术后继发出血者应用立止血治疗，止血效果良好. Heiss对宫颈癌伴出血者注射立止血，结果37例0.5h内血止，10例1h血止. 其他行放疗者由于术前使用了立止血，手术操作又小心谨慎，未发生出血，Asai介绍立止血治疗血友病甲、溃疡性结肠炎、白血病及出血性疾病，均有明显的止血疗效.美国sterling winthrop研究所动物实验中给大鼠及豚鼠超过人体剂量100倍的立止血作研究，也未发现任何毒性反应依据. 但已有报道，立止血对极少数人可引起麻疹、焦虑、出汗、低血压及心率减慢等. 此外，一次性投用特大剂量(50 100ku)即具有强烈的去纤维蛋白原作用. 血液粘度和凝血性明显下降，立止血转变成一种新的抗凝剂，临床上应予注意.
, http://www.100md.com
3 我国立止血临床应用现状及前景
我国从八十年代起引进立止血，经大量临床应用未发现显毒副反应. 在广州和北京立止血学术研讨会上，众多专家一致认为立止血系一种安全可靠的止血药物. 广州医学院肖水祥等在兔实验性胃溃疡出血研究中采用立止血原液(2mL中含1ku)的止血时间为14.88±4.91s，对照为233.21±2.4 85s，随着立止血浓度的稀释，止血时间延长，止血效果较去甲肾上腺素、孟氏液和凝血酶等皆为优.
3.1 立止血治疗临床各类出血 北京友谊医院王宇等应用立止血作预防手术间出血研究，外科手术前肌肉注射1KU，手术操作至易渗(出)血前5min，静脉内投用立止血1KU，20例各类手术(甲状腺切除、脾切除、直肠癌根治术等)中显示立止血明显减少了术中渗(出)血，尤其对于甲状腺和前列腺切除手术止血效果更为明显. 北京协和医院唐伟松等报告，立止血能明显减少手术切口出血量. 重庆医科大学时德等治疗各种出血25例(消化性溃疡、食管曲张静脉破裂、胃癌、胆道术后出血等)，方法为出血量>1000mL者iv立止血2KU，<1000mL者1KU，24h后再注1KU，所有患者立止血量≤5KU，结果止血有效率为96.0%. 北京中日友好医院戴希真等治疗消化道出血53例，总有效率96.2%. 北京医院许乐治疗上消化道出血36例，总有效率为88.0%. 深圳市人民医院郭文兴等在41例恶性肿瘤手术前、手术中应用立止血，止血效果满意，该院张帆等治疗难治性消化道出血31例，总有效率90.3%. 此外立止血在颅脑、烧伤、泌尿、妇产等诸专科中均有良好的临床止血作用.北京医科大学年维东等对于立止血等在内镜活检后出血观察中发现，检查前iv立止血1KU者，胃粘膜活检后出血量明显少于未注立止血者(P<0.05)；作者还对9例上消化道急性出血者(胃溃疡、贲门癌等出血)经内镜找到出血灶(都为渗血)，由活检孔插入塑料导管，局部喷洒立止血1KU～2KU，如3min后出血未停止，再追加喷洒1次，结果8例2min内渗血停止，表面形成暗红色血痂；另1例贲门癌患者渗血面广泛，追加喷洒2KU，约2min后渗血停止. 北京协和医院潘家绮等治疗血友病、原发性血小板减少性紫癜、血管性假血友病以及急性非淋巴细胞性白血病出血等23例，剂量1KU/d～6KU/d，结果有效18例(78.2%)，轻度有效1例(4.4%)，无效4例(17.4%)，其中8例血友病甲静脉注入立止血，6例有效，3d～7d后血肿吸收，疼痛改善，关节活动度增加，减少了Ⅷ因子浓缩物或新鲜冻血浆输注次数及总量，其中2例因凝血异常引起颅内血肿者，应用立止血后3wk内CT复查血肿完全吸收.
, 百拇医药
3.2 立止血减少食管曲张静脉硬化剂注射针孔出血 硬化剂注射是治疗肝硬变食管曲张静脉破裂出血最有效的方法，但因患者门脉高压高凝血功能差. 曲张静脉内注射硬化剂后拔针时常发生针孔活动性渗血、涌血甚至喷血，影响内镜视野，有时造成硬化剂治疗被迫中止. 这也是我国迄今为止食管曲张静脉硬化剂注射治疗未能普遍开展的主要原因. 北京于中麟、上海徐富星、吴云林等采用食管曲张静脉内注射凝血酶(每条曲张静脉内注射400U～600U)的方法，能有效地减少注射针孔出血，但国产凝血酶注明严禁在血管内注射. 上海吴云林采用了3种立止血注射方法作为食管曲张静脉硬化剂治疗的辅剂，取得了明显减少注射针孔出血的疗效. 具体方法包括：术前用药，即硬化剂治疗前30min肌肉注射立止血1KU～2KU，硬化剂注射后可减少针孔出血，保持内镜下视野清晰；对每条曲张静脉或选择中-重度曲张静脉(特别是表面具有糜烂，新生血管等征象的肝炎后肝硬变食管静脉曲张者)，注射针剌入曲张静脉后首先注入立止血0.5KU～1KU，然后推注硬化剂，亦可有效地减少针孔出血；③硬化剂注射后针孔出现活动性渗血、涌血、喷血等情况时应用立止血1KU左右，对出血静脉作追加注射，可有效地止血；必要时可再推注适量硬化剂. 采用上述方法，在100例次的硬化剂注射中针孔出血显著减少，无1例发生曲张静脉注射针孔喷血，提高了治疗安全性. 另外，立止血曲张静脉内追加注射完毕后，不应立即拔针，宜滞针0.5min～1min再拔针，有利于凝血. 实验研究发现立止血的止血效应与使用剂量有关，而立止血的安全范围较大，在硬化剂治疗中适当加大立止血剂量可能具有更好的止血效能，以此应作进一步研究. 由于立止血良好的止血效能和使用方法的多途径性，临床应用前景令人乐观. 作者建议，应在不断扩大临床普及性应用的同时，努力从事立止血的各项基础研究，积极开创立止血治疗新途径，促进立止血生产早日国有化., 百拇医药
项目负责人：吴云林
收稿日期 1993-02-16
主题词 立止血/治疗应用；胃肠出血/药物疗法；消化性溃疡出血/药物疗法
Subject headings reptilas/therapeutic use; gastrointestinal hemorrhage/drug therapy; peptic ulcer hemorrhage
吴云林,王亚民.立止血的临床应用现状.新消化病学杂志，1993；1(3)：156-157
, 百拇医药 立止血(Reptilase,又名蛇毒凝血酶)以其快速有效的止血功能，可作动脉、静脉、肌肉、皮下及局部等多途经使用等特点，深受医学界重视，已广泛应用于国内外医学临床.
1 立止血的止血机制
FontanaJ最早记叙了蛇毒具有凝血和抗凝两种作用. 从南美州北部大洞蝮蛇中分离出的五种蛇毒均能使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，且不受凝血酶抑制剂的影响，此类止血酶在医学上称巴特罗酶(Ba tioxobin)，药物商品名称立止血. 立止血常用克氏单位(KU)表示剂量，1KU即相当于一次成人患者投用的剂量，相等于22条件下能使已加草酸的5mL马血清在10min内凝结的剂量.
1.1 凝血酶样作用 立止血的止血作用与凝血酶类似，促进出血部位血小板聚集，血浆凝固成血块，纤维蛋白原裂解成纤维蛋白而产生止血. 常规情况下立止血产生血液凝固的时间与剂量浓度相关，实验证明注射大剂量立止血后可产生纤维蛋白原大幅度下降或消耗.
, 百拇医药
1.2 凝血活酶样作用 以立止血取代凝血活酶并加入含有第V因子的凝血酶原及纤维蛋白原，致使纤维蛋白生成，从而提示立止血具有凝血活酶样作用. 如存有血小板蛋白和磷脂时，其止血作用则增强. 由于立止血具有特殊的消除纤维蛋白原的作用，在已形成血栓时应用一定剂量的立止血，血液粘度就下降，可防止纤维蛋白的进一步扩大，表明它具有抗血栓形成的作用. 立止血只促进出血部位血小板聚集，而在正常人血管系统内无血小板聚集作用，因此它只能在出血部位产生止血作用.
2 国外立止血的临床应用现状
日本是使用立止血最广泛的国家，到1991年为止已应用1亿次，未见明显副作用，可见其安全性较好. 内镜检查和活检时可引起消化道大量出血，矢部谕采用内镜检查前15min～30min静脉注射立止血1ku，与对照组比较活检后出血流向旁区的距离和范围来评判立止血的止血效果. 结果证实常规内镜下胃粘膜活检前使用立止血能明显减少血量.马场骏吉等报告各类五官科疾病155例(包括出血、上颌窦根治术、息肉切除等)，门诊患者每天注射立止血2ku，手术患者术前1h注射2ku. 结果显示76.2%的患者注射立止血后立即止血或出血明显减少. 中野正心经支气管镜注入立止血治疗血痰，咯血患者21例，止血有效率85.7%. 17例癌活检者止血有效率100%(2例同时使用凝血酶溶液灌注止血)，15例结核等疾病患者常规活检者亦使止血全部成功. 2例肺癌患者激光照射后而出血的联合用凝血酶止血者均获成功. 川澄正一等对60例乳房切除手术者使用立止血，结果提示术中出血量明显减少，术间手术视野清晰，操作方便，手术时间缩短. Heiss对70例患者行妇科剖腹术、子宫切除术及术后继发出血者应用立止血治疗，止血效果良好. Heiss对宫颈癌伴出血者注射立止血，结果37例0.5h内血止，10例1h血止. 其他行放疗者由于术前使用了立止血，手术操作又小心谨慎，未发生出血，Asai介绍立止血治疗血友病甲、溃疡性结肠炎、白血病及出血性疾病，均有明显的止血疗效.美国sterling winthrop研究所动物实验中给大鼠及豚鼠超过人体剂量100倍的立止血作研究，也未发现任何毒性反应依据. 但已有报道，立止血对极少数人可引起麻疹、焦虑、出汗、低血压及心率减慢等. 此外，一次性投用特大剂量(50 100ku)即具有强烈的去纤维蛋白原作用. 血液粘度和凝血性明显下降，立止血转变成一种新的抗凝剂，临床上应予注意.
, http://www.100md.com
3 我国立止血临床应用现状及前景
我国从八十年代起引进立止血，经大量临床应用未发现显毒副反应. 在广州和北京立止血学术研讨会上，众多专家一致认为立止血系一种安全可靠的止血药物. 广州医学院肖水祥等在兔实验性胃溃疡出血研究中采用立止血原液(2mL中含1ku)的止血时间为14.88±4.91s，对照为233.21±2.4 85s，随着立止血浓度的稀释，止血时间延长，止血效果较去甲肾上腺素、孟氏液和凝血酶等皆为优.
3.1 立止血治疗临床各类出血 北京友谊医院王宇等应用立止血作预防手术间出血研究，外科手术前肌肉注射1KU，手术操作至易渗(出)血前5min，静脉内投用立止血1KU，20例各类手术(甲状腺切除、脾切除、直肠癌根治术等)中显示立止血明显减少了术中渗(出)血，尤其对于甲状腺和前列腺切除手术止血效果更为明显. 北京协和医院唐伟松等报告，立止血能明显减少手术切口出血量. 重庆医科大学时德等治疗各种出血25例(消化性溃疡、食管曲张静脉破裂、胃癌、胆道术后出血等)，方法为出血量>1000mL者iv立止血2KU，<1000mL者1KU，24h后再注1KU，所有患者立止血量≤5KU，结果止血有效率为96.0%. 北京中日友好医院戴希真等治疗消化道出血53例，总有效率96.2%. 北京医院许乐治疗上消化道出血36例，总有效率为88.0%. 深圳市人民医院郭文兴等在41例恶性肿瘤手术前、手术中应用立止血，止血效果满意，该院张帆等治疗难治性消化道出血31例，总有效率90.3%. 此外立止血在颅脑、烧伤、泌尿、妇产等诸专科中均有良好的临床止血作用.北京医科大学年维东等对于立止血等在内镜活检后出血观察中发现，检查前iv立止血1KU者，胃粘膜活检后出血量明显少于未注立止血者(P<0.05)；作者还对9例上消化道急性出血者(胃溃疡、贲门癌等出血)经内镜找到出血灶(都为渗血)，由活检孔插入塑料导管，局部喷洒立止血1KU～2KU，如3min后出血未停止，再追加喷洒1次，结果8例2min内渗血停止，表面形成暗红色血痂；另1例贲门癌患者渗血面广泛，追加喷洒2KU，约2min后渗血停止. 北京协和医院潘家绮等治疗血友病、原发性血小板减少性紫癜、血管性假血友病以及急性非淋巴细胞性白血病出血等23例，剂量1KU/d～6KU/d，结果有效18例(78.2%)，轻度有效1例(4.4%)，无效4例(17.4%)，其中8例血友病甲静脉注入立止血，6例有效，3d～7d后血肿吸收，疼痛改善，关节活动度增加，减少了Ⅷ因子浓缩物或新鲜冻血浆输注次数及总量，其中2例因凝血异常引起颅内血肿者，应用立止血后3wk内CT复查血肿完全吸收.
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3.2 立止血减少食管曲张静脉硬化剂注射针孔出血 硬化剂注射是治疗肝硬变食管曲张静脉破裂出血最有效的方法，但因患者门脉高压高凝血功能差. 曲张静脉内注射硬化剂后拔针时常发生针孔活动性渗血、涌血甚至喷血，影响内镜视野，有时造成硬化剂治疗被迫中止. 这也是我国迄今为止食管曲张静脉硬化剂注射治疗未能普遍开展的主要原因. 北京于中麟、上海徐富星、吴云林等采用食管曲张静脉内注射凝血酶(每条曲张静脉内注射400U～600U)的方法，能有效地减少注射针孔出血，但国产凝血酶注明严禁在血管内注射. 上海吴云林采用了3种立止血注射方法作为食管曲张静脉硬化剂治疗的辅剂，取得了明显减少注射针孔出血的疗效. 具体方法包括：术前用药，即硬化剂治疗前30min肌肉注射立止血1KU～2KU，硬化剂注射后可减少针孔出血，保持内镜下视野清晰；对每条曲张静脉或选择中-重度曲张静脉(特别是表面具有糜烂，新生血管等征象的肝炎后肝硬变食管静脉曲张者)，注射针剌入曲张静脉后首先注入立止血0.5KU～1KU，然后推注硬化剂，亦可有效地减少针孔出血；③硬化剂注射后针孔出现活动性渗血、涌血、喷血等情况时应用立止血1KU左右，对出血静脉作追加注射，可有效地止血；必要时可再推注适量硬化剂. 采用上述方法，在100例次的硬化剂注射中针孔出血显著减少，无1例发生曲张静脉注射针孔喷血，提高了治疗安全性. 另外，立止血曲张静脉内追加注射完毕后，不应立即拔针，宜滞针0.5min～1min再拔针，有利于凝血. 实验研究发现立止血的止血效应与使用剂量有关，而立止血的安全范围较大，在硬化剂治疗中适当加大立止血剂量可能具有更好的止血效能，以此应作进一步研究. 由于立止血良好的止血效能和使用方法的多途径性，临床应用前景令人乐观. 作者建议，应在不断扩大临床普及性应用的同时，努力从事立止血的各项基础研究，积极开创立止血治疗新途径，促进立止血生产早日国有化., 百拇医药