肝纤维化研究概况与展望
项目负责人:孙自勤，男，1958-09-10生于山东省寿光县。1984年第二军医大学医学系毕业，获学士学位。1990年第二军医大学获硕士学位，消化内科主治医师。主要从事急慢性肝病的实验研究及消化系疾病临床工作。发表论文30篇，获军内科技成果进步奖1项。[山东省济南市师范路98号，电话：(0537) 5954079，5952171转69616。](1994-05-19 收稿)
孙自勤, 王要军.肝纤维化研究概况与展望.新消化病学杂志,1994;2(4):204-205
1 肝纤维化的基础研究
随着细胞生物学及分子生物学等技术的飞速发展及其在肝病研究中的应用，肝纤维化的研究近年来在几个领域有了长足的发展。首先是对细胞外基质(ECM)的复杂性及动态特征有了较深入的认识。ECM不仅由胶原构成，还有多种非胶原糖蛋白。现已发现I-X III型13种胶原蛋白，其中肝内主要有I，III，IV，V，VI型5种。非胶原糖蛋白 包括纤维连结素(fibronectin，FN)、层粘素(laminin, LN)、内动素(entactin, EN)、蛋白聚糖(proteoglycans, PG)、玻璃体结合蛋白(vitronectin, VN)、腱蛋白(tenascin, TN)、细胞粘合素(cytotatin, CN)、血小板反应素(thrombospondin,TSP)、波状蛋白(undul in, UN)等。肝纤维化时，Disse间隙ECM成分合成增多、降解减少，纤维组织沉积增加，导致肝窦壁毛细血管化，从而构成肝纤维化的分子病理学基础。其次是对肝纤维化的细胞学机制及可溶性细胞因子在调节肝纤维化中的作用进行了广泛的研究。已经明确，肝细胞、储脂细胞(FSC)、窦内皮细胞、胆管上皮细胞、枯否细胞等均参与了肝纤维化的病理过程，其中以FSC最为重要。它在肝纤维化发生发展过程中起关键作用。慢性肝病时，它受某些促纤维化因子作用而大量增殖，并转化为肌纤维母细胞，后者能大量合成与分泌I，III，IV，型胶原与多种非胶原糖蛋白成分。多种细胞因子通过自分泌与旁分泌机制而参与了 肝内ECM代谢的调节。其中促肝纤维化细胞因子有转化生长因子β(transf orming growth factor β，TGF-β)、血小板衍生的生长因子(platelet deriving growth factor, PDGF)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等。以TGF-β最为重要，它可刺激ECM产生、抑制蛋白酶对ECM的降解、调节ECM受体的产生，从而使ECM过度沉积。抑制纤维化的细胞因子有γ-干扰素(interferon-γ, IFN-γ)。这些细胞因子通过与其受体结合后激活或抑制ECM产生细胞，从而促进或抑制ECM产生与沉积。慢性肝病时受致病因素刺激，促进纤维化细胞因子产生过多是肝纤维化发生与发展的重要分子机制，这已在体内外研究中得到证实。
, 百拇医药
2 肝纤维化的诊断
长期以来不少学者进行了大量探讨，试图找到一种准确可靠的血清学诊断指标，以取代传统的肝活检方法。现已有数十种肝纤维化的血清学标志物被发现，其中有较大意义的血清学指标有III型前胶原氨基末端肽(P III P)，IV型胶原7S片段、层粘蛋白P1片段、透明质酸(HA)，III型前胶原(PC III)，UN，PG等。我们最近又发现血清有机膦酸酯酶 (PE)活力测定对于慢性肝病肝纤维化诊断有较大价值。但靠单项测定这些指标对于肝纤维化的诊断及对抗肝纤维化药物疗效的评价有时并不十分可靠。今后在寻找更为敏感与特异的肝纤维化血清学指标的同时，还应对已有的指标进行重新评价，并对意义较大者建立谱系、联合检测、多元分析。
3 肝纤维化的治疗
肝纤维化是由慢性肝病发展为肝硬变的必经阶段。现在认为，肝纤维化阶段是可以逆转的 ，基于这样一种认识，人们已把抗肝纤维化治疗作为治疗慢性肝病的一个重要环节。由于胶原蛋白是纤维化时ECM的主要组成成分，所以目前抗肝纤维化治疗仍主要着眼于抑制胶原的合成与加速其分解。对于胶原合成的各个环节，现大多有一种或数种药物进行干扰。根据现有资料，较有应用前途的药物有秋水仙碱、γ-干扰素、二甲基前列腺素E2、维甲酸、马洛潜酯、多聚不饱和卵磷酯，以及脯氨酰-4-羟化酶抑制剂吡啶2，4-二羟基二胺。它们在体内外实验中均有明显抑制ECM产生与/或促进ECM分解之作用。其中γ- 干扰素与秋水仙碱已用于临床并证实有肯定的抗肝纤维化疗效，但需进一步扩大验证。近年来我们在肝纤维化系列研究中发现，汉防己甲素具有确实可靠的抗肝纤维化作用，在某些方面优于秋水仙碱。初步研究表明它主要通过抗炎、钙通道阻滞、消除自由基及抑制FSC增殖与转化而达到抑制纤维沉积的作用。今后几年抗肝纤维化的重点可能仍然是抑制胶原合成与促进其分解，但针对性将会更强。已有“肝纤维化胶原”一说，抗“肝纤维化胶原”及其mRNA的药物可能会很快问世。促进纤维降解可能是肝纤维化已经形成之后唯一有效的治疗方法，这也是现今抗肝纤维化的研究方向。中医中药通过其活血化瘀、软坚散结理论在这方面初步显示了其广阔的前景，许多人对此寄予厚望。 通过抑制某些促肝纤维化细胞因子(尤其是TGF-β)及其受体而阻断肝纤维化已出现了令人鼓舞的苗头。TGF-β诱生的某些产物能够抑制TGF-β本身的活性。decorin是TGF-β诱生的一种多糖蛋白 ，能与TGF-β结合而使其作用受抑，注射外源性decorin可使体内TGF-β的促纤维生成作用大大减弱。应用可溶性TGF-β受体可阻断TGF-β与体内受体结合。抗TGF-β、PDGF及IL-1的抗体在体内外实验中均有明显抑制胶原、非胶原糖蛋白等ECM成分合成与沉积的作用。随着基因工程在肝病领域中的应用，基因治疗肝纤维化正在引起人们的广泛兴趣。可通过基因转换提高正常肝细胞的增生、表达能够降解纤维组织的蛋白酶或防止肝内炎症的细胞因子而使肝硬变减轻，即便是酒精性肝损伤也可通过表达能够改变酒精的代谢或使肝脏免受毒性代谢物损伤的因子而加以预防。现在已能把一段特定核苷酸序列插入到某些细胞的DNA分子TGF-β转录区，从而使TGF-β- mRNA转录减少，进而促进肝纤维化逆转。基因治疗有可能成为治愈肝纤维化乃至肝硬变的一种重要手段。 总之，对于肝纤维化的研究近年来有了许多令人触目的成就。但由于其发病机制复杂，很多难题现在还无法解决，诊断与治疗尚无理想方法，研究的前途仍然是艰难的。但解决肝纤维化的诊断与治疗问题不会太久远了。, http://www.100md.com(孙自勤,王要军)
孙自勤, 王要军.肝纤维化研究概况与展望.新消化病学杂志,1994;2(4):204-205
1 肝纤维化的基础研究
随着细胞生物学及分子生物学等技术的飞速发展及其在肝病研究中的应用，肝纤维化的研究近年来在几个领域有了长足的发展。首先是对细胞外基质(ECM)的复杂性及动态特征有了较深入的认识。ECM不仅由胶原构成，还有多种非胶原糖蛋白。现已发现I-X III型13种胶原蛋白，其中肝内主要有I，III，IV，V，VI型5种。非胶原糖蛋白 包括纤维连结素(fibronectin，FN)、层粘素(laminin, LN)、内动素(entactin, EN)、蛋白聚糖(proteoglycans, PG)、玻璃体结合蛋白(vitronectin, VN)、腱蛋白(tenascin, TN)、细胞粘合素(cytotatin, CN)、血小板反应素(thrombospondin,TSP)、波状蛋白(undul in, UN)等。肝纤维化时，Disse间隙ECM成分合成增多、降解减少，纤维组织沉积增加，导致肝窦壁毛细血管化，从而构成肝纤维化的分子病理学基础。其次是对肝纤维化的细胞学机制及可溶性细胞因子在调节肝纤维化中的作用进行了广泛的研究。已经明确，肝细胞、储脂细胞(FSC)、窦内皮细胞、胆管上皮细胞、枯否细胞等均参与了肝纤维化的病理过程，其中以FSC最为重要。它在肝纤维化发生发展过程中起关键作用。慢性肝病时，它受某些促纤维化因子作用而大量增殖，并转化为肌纤维母细胞，后者能大量合成与分泌I，III，IV，型胶原与多种非胶原糖蛋白成分。多种细胞因子通过自分泌与旁分泌机制而参与了 肝内ECM代谢的调节。其中促肝纤维化细胞因子有转化生长因子β(transf orming growth factor β，TGF-β)、血小板衍生的生长因子(platelet deriving growth factor, PDGF)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等。以TGF-β最为重要，它可刺激ECM产生、抑制蛋白酶对ECM的降解、调节ECM受体的产生，从而使ECM过度沉积。抑制纤维化的细胞因子有γ-干扰素(interferon-γ, IFN-γ)。这些细胞因子通过与其受体结合后激活或抑制ECM产生细胞，从而促进或抑制ECM产生与沉积。慢性肝病时受致病因素刺激，促进纤维化细胞因子产生过多是肝纤维化发生与发展的重要分子机制，这已在体内外研究中得到证实。
, 百拇医药
2 肝纤维化的诊断
长期以来不少学者进行了大量探讨，试图找到一种准确可靠的血清学诊断指标，以取代传统的肝活检方法。现已有数十种肝纤维化的血清学标志物被发现，其中有较大意义的血清学指标有III型前胶原氨基末端肽(P III P)，IV型胶原7S片段、层粘蛋白P1片段、透明质酸(HA)，III型前胶原(PC III)，UN，PG等。我们最近又发现血清有机膦酸酯酶 (PE)活力测定对于慢性肝病肝纤维化诊断有较大价值。但靠单项测定这些指标对于肝纤维化的诊断及对抗肝纤维化药物疗效的评价有时并不十分可靠。今后在寻找更为敏感与特异的肝纤维化血清学指标的同时，还应对已有的指标进行重新评价，并对意义较大者建立谱系、联合检测、多元分析。
3 肝纤维化的治疗
肝纤维化是由慢性肝病发展为肝硬变的必经阶段。现在认为，肝纤维化阶段是可以逆转的 ，基于这样一种认识，人们已把抗肝纤维化治疗作为治疗慢性肝病的一个重要环节。由于胶原蛋白是纤维化时ECM的主要组成成分，所以目前抗肝纤维化治疗仍主要着眼于抑制胶原的合成与加速其分解。对于胶原合成的各个环节，现大多有一种或数种药物进行干扰。根据现有资料，较有应用前途的药物有秋水仙碱、γ-干扰素、二甲基前列腺素E2、维甲酸、马洛潜酯、多聚不饱和卵磷酯，以及脯氨酰-4-羟化酶抑制剂吡啶2，4-二羟基二胺。它们在体内外实验中均有明显抑制ECM产生与/或促进ECM分解之作用。其中γ- 干扰素与秋水仙碱已用于临床并证实有肯定的抗肝纤维化疗效，但需进一步扩大验证。近年来我们在肝纤维化系列研究中发现，汉防己甲素具有确实可靠的抗肝纤维化作用，在某些方面优于秋水仙碱。初步研究表明它主要通过抗炎、钙通道阻滞、消除自由基及抑制FSC增殖与转化而达到抑制纤维沉积的作用。今后几年抗肝纤维化的重点可能仍然是抑制胶原合成与促进其分解，但针对性将会更强。已有“肝纤维化胶原”一说，抗“肝纤维化胶原”及其mRNA的药物可能会很快问世。促进纤维降解可能是肝纤维化已经形成之后唯一有效的治疗方法，这也是现今抗肝纤维化的研究方向。中医中药通过其活血化瘀、软坚散结理论在这方面初步显示了其广阔的前景，许多人对此寄予厚望。 通过抑制某些促肝纤维化细胞因子(尤其是TGF-β)及其受体而阻断肝纤维化已出现了令人鼓舞的苗头。TGF-β诱生的某些产物能够抑制TGF-β本身的活性。decorin是TGF-β诱生的一种多糖蛋白 ，能与TGF-β结合而使其作用受抑，注射外源性decorin可使体内TGF-β的促纤维生成作用大大减弱。应用可溶性TGF-β受体可阻断TGF-β与体内受体结合。抗TGF-β、PDGF及IL-1的抗体在体内外实验中均有明显抑制胶原、非胶原糖蛋白等ECM成分合成与沉积的作用。随着基因工程在肝病领域中的应用，基因治疗肝纤维化正在引起人们的广泛兴趣。可通过基因转换提高正常肝细胞的增生、表达能够降解纤维组织的蛋白酶或防止肝内炎症的细胞因子而使肝硬变减轻，即便是酒精性肝损伤也可通过表达能够改变酒精的代谢或使肝脏免受毒性代谢物损伤的因子而加以预防。现在已能把一段特定核苷酸序列插入到某些细胞的DNA分子TGF-β转录区，从而使TGF-β- mRNA转录减少，进而促进肝纤维化逆转。基因治疗有可能成为治愈肝纤维化乃至肝硬变的一种重要手段。 总之，对于肝纤维化的研究近年来有了许多令人触目的成就。但由于其发病机制复杂，很多难题现在还无法解决，诊断与治疗尚无理想方法，研究的前途仍然是艰难的。但解决肝纤维化的诊断与治疗问题不会太久远了。, http://www.100md.com(孙自勤,王要军)