胃癌基础研究进展
上海第二医科大学病理教研室 上海市 200025
上海第二医科大学瑞金医院外科 200025
项目负责人 王端年, 200025, 上海市, 上海第二医科大学病理教研室.收搞日期 1995-06-25
王端年, 朱正纲.胃癌基础研究进展.新消化病学杂志，1996；4(2)：105-106
1 幽门螺杆菌与胃癌发生
流行病学研究已提供证据表明幽门螺杆菌(Hp)和胃癌之间有因果关系.在3组不同群体中10年以上的病例对照研究报道的相对危险自2.6-6.0，而低度恶性的粘膜相关淋巴组织(MALT)恶性淋巴瘤在用抗生素清除Hp菌感染后会消退.关于该菌在增加癌症危险中的机制正在研究.已有证明表明Hp菌可能参与某些刺激致癌作用的过程：由于该菌并不侵犯组织与细胞，故考虑可溶性产物及宿主反应机制作用.Hp菌可增加胃粘膜的增殖速度，而这可能是对细菌尿素酶所产生的氨的一种反应.Hp菌还产生脂酶和蛋白酶可破坏粘液层而使胃上皮细胞对腔内毒素易受攻击.Hp菌还吸引多形核白细胞和巨噬细胞，会合成氧化一氮及有关的自由基，可引起增殖细胞的突变.关于Hp菌在胃癌发生中的机制尚不清楚，已有实验表明Hp菌有很强的尿素酶和细胞毒性作用，这两种因素对胃癌的发生可能有致病作用，还发现从人胃活检中分离出的Hp菌与中性粒细胞培养2h以上的上清液有很强的致突变作用.从胃癌高发区的胃粘膜活检发现94.6%的肠化中有Hp菌，肠化可能是胃粘膜限制Hp菌生长的一种适应方式，此现象可与其它致癌因素一起引起癌前病变，最终致癌.还发现肠型胃癌中Hp菌阳性率高于弥漫型胃癌，故肠型胃癌可能与Hp菌感染的关系更密切.Hp菌阳性的胃癌以胃远端累及者多见，并以大体局限型(Borrmann Ⅰ和Ⅱ型)多见，且预后相对较好，提示Hp菌对胃癌临床有关的肿瘤生物学有明显的影响.
, 百拇医药
2 胃癌的分子病理学
胃癌的发生也涉及到多种癌基因、多种抑癌基因及细胞周期调节基因等基因变化的积累，以及基因不稳定性等变化(图1).胃肠道具有以基因转录和随后产生调节分子来适应损伤的能力，TGFα及EGFR通过刺激增生和分化在适应中起重要作用.在慢性胃炎、肠化和异型增生癌前序列变化中，TGFα，EGF及EGFR的表达水平增加，分布的区域发生改变，并联合起来表达，在胃的癌变过程中起重要作用.其中TGFα的表达改变是早期变化，随后是EGFR的上调，而在癌前期TGFα与EGFR的联合作用提示有异常的自分泌(autocrine)环节在恶性转化中起作用.TGFα和ECFR的表达改变结合细胞增殖指数提高，以及增殖细胞在腺体中分布的移位.而p53抑癌基因的变化等进一步积累可导致恶性表型的出现，在胃的微环境中，氧自由基的损伤及其它致癌因素可导致p53基因的突变，可以在15%-60%胃重度异型增生中检出，而肠型胃癌93%表达TGFα，50%c-erbB-2, 27%表达EGFR，57%表达p53，与上述癌前期的变化相关.故在癌前病变中生长因子的调节紊乱和p53的突变可作为恶性发展的标志.而p53及APC基因是鉴别诊断胃肠癌的良好基因标志；c-met,c-erbB-2，EGF，EGFR和Cyclins等的基因扩增和过度表达乃恶性程度的生物标志；染色体7q有LOH以及nm23蛋白的减少，CD44的异常转录，钙粘附蛋白和catenin的缺失或减少以及β1整合蛋白的过度表达等与胃癌的腹膜播散及转移相关，故已开始把这些分子病理学的研究结果应用到临床实践中去，以获得胃癌生物学恶性的信息，有助于判断交界性病变的恶性性质，预测癌的恶性程度和患者的预后，并鉴定出高度危险的易感胃癌患者等.已有人提出把胃癌的分子诊断作为21世纪常规工作的新战略(图2).但由于各家所用的试剂与方法不统一，病例的数量尚不够多，故各家报告的数字及结论仍分歧很大，有待进一步研究.
, 百拇医药
图1 胃癌发生的两种基因途径(Tahara E. 1995)
图2 胃粘膜分子病理诊断的新战略(Tahara E. 1995)
3 胃癌浸润转移机制
肿瘤浸润转移的关键步骤之一是在肿瘤细胞自发肿瘤的脱离.已发现几种细胞粘附分子的改变与胃癌浸润转移的关系：①E-Cad(钙粘附蛋白)及α-catenin:E-Cad是一种依赖钙离子的同种细胞间的粘附分子，在大多数上皮组织的组成和完整性中起重要作用.E-Cad需要通过另一种细胞内蛋白质α-catenin(与细胞粘附连接有关的)而固定到细胞骨架上去，来实现细胞与细胞粘附的功能.用免疫组化和分子生物学Northern印迹或RT-PCR等方法检测E-Cad蛋白和E-Cad-mRNA及α-catenin在胃癌中的表达发现E-Cad的cDNA突变和表达的减少或缺失与弥漫型胃癌呈显著相关，且与胃癌浸润深度、肝转移、腹膜播散、淋巴结转移及侵犯脉管显著相关，且预后较差，复发率较高.进一步还发现α-Catenin的表达降低比E-Cad与胃癌的去分化、浸润深度和淋巴结转移更灵敏.故它们可作为预测肿瘤浸润转移的指标.②CD44：能识别细胞表面的透明质酸受体和细胞基质，正常胃粘膜上皮细胞CD44表达阴性，而慢性炎症可引发CD44在良性胃粘膜中的表达.胃癌中CD44阳性表达率为49%，且与脉管的侵犯，淋巴结及远处转移，肿瘤切除后的复发及死亡率增高相关.在多因素分析中CD44的表达也是一个独立的预后因素(P=0.0002).③桥粒蛋白：是桥粒膜核心的主要成份，在上皮细胞的粘附中起重要作用，在正常胃粘膜细胞与细胞交界面上明显表达.其表达的减少与缺失与胃癌淋巴结转移相关.
关于尿纤溶酶原激活剂(μPA)及其抑制物(PAI-1和-2)，金属蛋白酶1，2，9及其组织抑制物(TIMP-1和-2)与胃癌浸润转移的关系也有多篇研究报道.此外，产于nm-23肿瘤转移抑制基因及DCC基因在胃癌转移中的作用皆只有一篇报道.至于像CEA，CA19-9，CA125等肿瘤标志在胃癌中的价值，以及细胞DNA含量和倍体的测定，AgNORs计数，固醇类激素受体与胃癌的研究均有一些报道，但并无新的发现.总之，分子生物学的进展加强了对胃癌发生过程的了解，但如何提高胃癌的诊断和防治水平尚待进一步研究., http://www.100md.com(王端年, 朱正纲)
上海第二医科大学瑞金医院外科 200025
项目负责人 王端年, 200025, 上海市, 上海第二医科大学病理教研室.收搞日期 1995-06-25
王端年, 朱正纲.胃癌基础研究进展.新消化病学杂志，1996；4(2)：105-106
1 幽门螺杆菌与胃癌发生
流行病学研究已提供证据表明幽门螺杆菌(Hp)和胃癌之间有因果关系.在3组不同群体中10年以上的病例对照研究报道的相对危险自2.6-6.0，而低度恶性的粘膜相关淋巴组织(MALT)恶性淋巴瘤在用抗生素清除Hp菌感染后会消退.关于该菌在增加癌症危险中的机制正在研究.已有证明表明Hp菌可能参与某些刺激致癌作用的过程：由于该菌并不侵犯组织与细胞，故考虑可溶性产物及宿主反应机制作用.Hp菌可增加胃粘膜的增殖速度，而这可能是对细菌尿素酶所产生的氨的一种反应.Hp菌还产生脂酶和蛋白酶可破坏粘液层而使胃上皮细胞对腔内毒素易受攻击.Hp菌还吸引多形核白细胞和巨噬细胞，会合成氧化一氮及有关的自由基，可引起增殖细胞的突变.关于Hp菌在胃癌发生中的机制尚不清楚，已有实验表明Hp菌有很强的尿素酶和细胞毒性作用，这两种因素对胃癌的发生可能有致病作用，还发现从人胃活检中分离出的Hp菌与中性粒细胞培养2h以上的上清液有很强的致突变作用.从胃癌高发区的胃粘膜活检发现94.6%的肠化中有Hp菌，肠化可能是胃粘膜限制Hp菌生长的一种适应方式，此现象可与其它致癌因素一起引起癌前病变，最终致癌.还发现肠型胃癌中Hp菌阳性率高于弥漫型胃癌，故肠型胃癌可能与Hp菌感染的关系更密切.Hp菌阳性的胃癌以胃远端累及者多见，并以大体局限型(Borrmann Ⅰ和Ⅱ型)多见，且预后相对较好，提示Hp菌对胃癌临床有关的肿瘤生物学有明显的影响.
, 百拇医药
2 胃癌的分子病理学
胃癌的发生也涉及到多种癌基因、多种抑癌基因及细胞周期调节基因等基因变化的积累，以及基因不稳定性等变化(图1).胃肠道具有以基因转录和随后产生调节分子来适应损伤的能力，TGFα及EGFR通过刺激增生和分化在适应中起重要作用.在慢性胃炎、肠化和异型增生癌前序列变化中，TGFα，EGF及EGFR的表达水平增加，分布的区域发生改变，并联合起来表达，在胃的癌变过程中起重要作用.其中TGFα的表达改变是早期变化，随后是EGFR的上调，而在癌前期TGFα与EGFR的联合作用提示有异常的自分泌(autocrine)环节在恶性转化中起作用.TGFα和ECFR的表达改变结合细胞增殖指数提高，以及增殖细胞在腺体中分布的移位.而p53抑癌基因的变化等进一步积累可导致恶性表型的出现，在胃的微环境中，氧自由基的损伤及其它致癌因素可导致p53基因的突变，可以在15%-60%胃重度异型增生中检出，而肠型胃癌93%表达TGFα，50%c-erbB-2, 27%表达EGFR，57%表达p53，与上述癌前期的变化相关.故在癌前病变中生长因子的调节紊乱和p53的突变可作为恶性发展的标志.而p53及APC基因是鉴别诊断胃肠癌的良好基因标志；c-met,c-erbB-2，EGF，EGFR和Cyclins等的基因扩增和过度表达乃恶性程度的生物标志；染色体7q有LOH以及nm23蛋白的减少，CD44的异常转录，钙粘附蛋白和catenin的缺失或减少以及β1整合蛋白的过度表达等与胃癌的腹膜播散及转移相关，故已开始把这些分子病理学的研究结果应用到临床实践中去，以获得胃癌生物学恶性的信息，有助于判断交界性病变的恶性性质，预测癌的恶性程度和患者的预后，并鉴定出高度危险的易感胃癌患者等.已有人提出把胃癌的分子诊断作为21世纪常规工作的新战略(图2).但由于各家所用的试剂与方法不统一，病例的数量尚不够多，故各家报告的数字及结论仍分歧很大，有待进一步研究.
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图1 胃癌发生的两种基因途径(Tahara E. 1995)
图2 胃粘膜分子病理诊断的新战略(Tahara E. 1995)
3 胃癌浸润转移机制
肿瘤浸润转移的关键步骤之一是在肿瘤细胞自发肿瘤的脱离.已发现几种细胞粘附分子的改变与胃癌浸润转移的关系：①E-Cad(钙粘附蛋白)及α-catenin:E-Cad是一种依赖钙离子的同种细胞间的粘附分子，在大多数上皮组织的组成和完整性中起重要作用.E-Cad需要通过另一种细胞内蛋白质α-catenin(与细胞粘附连接有关的)而固定到细胞骨架上去，来实现细胞与细胞粘附的功能.用免疫组化和分子生物学Northern印迹或RT-PCR等方法检测E-Cad蛋白和E-Cad-mRNA及α-catenin在胃癌中的表达发现E-Cad的cDNA突变和表达的减少或缺失与弥漫型胃癌呈显著相关，且与胃癌浸润深度、肝转移、腹膜播散、淋巴结转移及侵犯脉管显著相关，且预后较差，复发率较高.进一步还发现α-Catenin的表达降低比E-Cad与胃癌的去分化、浸润深度和淋巴结转移更灵敏.故它们可作为预测肿瘤浸润转移的指标.②CD44：能识别细胞表面的透明质酸受体和细胞基质，正常胃粘膜上皮细胞CD44表达阴性，而慢性炎症可引发CD44在良性胃粘膜中的表达.胃癌中CD44阳性表达率为49%，且与脉管的侵犯，淋巴结及远处转移，肿瘤切除后的复发及死亡率增高相关.在多因素分析中CD44的表达也是一个独立的预后因素(P=0.0002).③桥粒蛋白：是桥粒膜核心的主要成份，在上皮细胞的粘附中起重要作用，在正常胃粘膜细胞与细胞交界面上明显表达.其表达的减少与缺失与胃癌淋巴结转移相关.
关于尿纤溶酶原激活剂(μPA)及其抑制物(PAI-1和-2)，金属蛋白酶1，2，9及其组织抑制物(TIMP-1和-2)与胃癌浸润转移的关系也有多篇研究报道.此外，产于nm-23肿瘤转移抑制基因及DCC基因在胃癌转移中的作用皆只有一篇报道.至于像CEA，CA19-9，CA125等肿瘤标志在胃癌中的价值，以及细胞DNA含量和倍体的测定，AgNORs计数，固醇类激素受体与胃癌的研究均有一些报道，但并无新的发现.总之，分子生物学的进展加强了对胃癌发生过程的了解，但如何提高胃癌的诊断和防治水平尚待进一步研究., http://www.100md.com(王端年, 朱正纲)