胃癌外科辅助治疗
上海第二医科大学附属瑞金医院 上海市 200025
项目负责人 朱正纲, 200025, 上海市, 上海第二医科大学附属瑞金医院.收搞日期 1995-06-25
朱正纲, 尹浩然, 林言箴.胃癌外科辅助治疗.新消化病学杂志，1996；4(2)：108-109
胃癌外科辅助治疗的临床意义系指综合采用化疗、放疗、生物免疫治疗等，以弥补单纯手术治疗的不足之处，使之能有效地抑制或消灭手术野以外的转移灶、提高机体正性免疫功能、防止术后肿瘤复发、改善患者的营养状态等，以期提高胃癌患者外科治疗的整体疗效.在第一届国际胃癌会议上，与会的各国学者就此专题进行了交流讨论，现简述如下.
1 术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitioneal chemotherapy, EPIC)
, 百拇医药
在进展期胃癌患者中，尤其是浆膜受侵犯者，约有半数可发生腹膜的种植转移，导致术后复发；此外，在手术过程中，被切断组织间隙中淋巴管、毛细血管及胃腔内的癌细胞均有可能溢入腹腔，加之手术机械性损伤使腹膜间皮下结缔组织裸露，以及全身性免疫机能减退，都有可能造成癌细胞的种植.施行EPIC的目的旨在配合手术治疗、防止术后腹膜癌肿的种植与复发.在作根治性或非根治性切除术的第1天起开始EPIC疗法，先用灌注液(腹膜透析液、生理盐水或平衡液)反复冲洗腹腔，清除腹腔内残留的血液生成物或组织碎片，将化疗药物(常用的有阿霉素、表阿霉素、5-FU、丝裂霉素、顺铂等)溶解于腹腔灌注液中，预热至37℃，通过灌注导管装置(Tenckhoff导管或Port-A-Cath系统)，在15-30min内输入腹腔内，灌注液量每次约1-2l，根据化疗药物的半衰期，可在腹腔内保留12-24h后更换1次，连续使用3-7d.韩国学者Yu W等报告对一组进展期胃癌施行EPIC与单纯手术间疗效的对比研究，其结果表明EPIC具有腹腔内药物浓度高、作用持续时间长，且由于药液能与已种植于腹膜面或脱落在腹腔内的癌细胞直接接触，故大大提高了化疗药物对胃癌细胞的细胞毒毒性，又由于血浆药物浓度相对较低，减轻了全身性化疗的毒副作用；EPIC 亦不增加术后并发症及死亡率.远期随访表明，EPIC治疗组的腹膜复发率明显低于对照组，前者3年生存率达65.9%，对照组仅56.6%.
, 百拇医药
2 持续性温热腹腔灌注疗法(continuous hyperthermic peritoneal perfusion therapy, CHPP)
在日本，已广泛开展CHPP作为进展期胃癌术后的一种辅助疗法.适应证为：①进展期胃癌浸润至浆膜或浆膜外者，或伴有腹膜种植转移；②术后腹膜复发，或伴有适量癌性腹水.具体操作为：胃癌术毕关腹前，仍在全麻状态下，分别给患者头枕冰袋，背底垫凉水垫，使其体温降至31-33℃.在左右膈下间隙放置硅胶输入管，在盆腔Douglas窝放置输出管，并逐一连接于一恒温流动驱动装置，然后关腹，使灌流驱动装置、管道及腹腔组成一个封闭式的循环灌流系统.常用的灌流液为EL-Reflsc液或生理盐水，并可加入MMC10-30μg/ml，cisplatin(CCDD)15-30μg/ml或etoposide(ETP)15-20μg/ml等.可单一用药，也可联合用药.整个疗程所需灌流液总量约3000-10000ml不等，持续时间为1-2h，腹腔内灌流液的温度通常维持在42-45℃为宜.
, http://www.100md.com
CHPP疗法所引起的抗癌效应是多重性的.腹腔内游离癌细胞在温热与化疗药物的协同作用下，迅速地发生核固缩或核溶解，且已种植或生长于腹膜下的肿瘤细胞也可出现类似的病理性改变；另一方面，灌注液中加入的化疗药物既有助于腹腔内局部性抗癌治疗，还能由腹膜缓慢地吸收入血而起到全身性治疗作用.
CHPP疗法无论在预防胃癌术后的复发或治疗已有腹膜转移的晚期患者均取得了较明显的疗效.在预防术后腹膜复发方面，日本Fujimura等报告对64例进展期胃癌分别使用CHPP疗法(41°-42°)，正常体温腹腔灌注疗法(chemonormothermic peritoneal perfusion, CNPP)及单纯手术的对比研究.结果显示术后因腹膜复发的死亡率分别为CHPP 13%(3/23)，CNPP 27%(6/22)，单纯手术26%(5/19)；3组的4年生存率分别为60.0%，53.0%和20.0%.Tanaka K等应用CCDD，MMC及ETP联合CHPP治疗23例进展期胃癌，术后腹膜复发率仅2例(8.7%)，而对照组34例中，术后腹膜癌肿复发率达20.6%，对已出现腹膜复发或转移，并伴有癌性腹水的晚期胃癌患者，单纯手术或化疗多已无济于事，但经CHPP治疗后，往往可获得较为满意的效果.Fujimoto报告3组晚期胃癌患者的CHPP疗效，绝大多数受试者均伴有腹腔内游离癌细胞、腹膜播散性种植、Douglas窝转移性结节或癌性腹水.应用CHPP治疗后，几乎所有患者的腹水都迅速消失，反复检测腹腔内游离癌细胞均示阴性，对术前已证实腹膜癌细胞种植转移的20例患者中，术后6，12月和2年的生存率分别为94.0%，78.7%和45.0%，而未经CHPP治疗的7例患者，术后9个月内均因腹膜复发而死亡(P=0.001).同样，对术前证实无腹膜癌细胞种植的进展期胃癌患者，作CHPP治疗后1，2年生存率分别为85.4%和56.5%，而对照组仅分别为45.3%和12.9%.CHPP疗法的并发症少，副作用轻，所报告的胃肠道吻合口瘘、粘连性肠梗阻、肝功能损害、手术野出血等并发症与对照组均无显著差异.
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3 生物免疫疗法
在首届国际胃癌会议上所报告的临床生物免疫疗法多限于非特异性生物反应调节治疗.在日本，OK-432仍是应用最广泛的免疫佐剂，OK-432是溶血性链球菌A组3型低毒变异株(Su株)制剂，经青霉素G处理加热45℃后冻干而成，体外试验已表明OK-432具有明显的抗癌活性.临床上治疗胃癌时，用药途径和方法有以下几种：①术前经内镜作瘤体内注射疗法-通常在术前1-2周，经内镜作瘤体内注射OK-432 5～10KE.据Tanaka T等报告，经术后对标本的免疫组化观察，发现胃癌原发灶及转移灶内的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，CD+4-T淋巴细胞，CD+11-单核巨噬细胞数量明显增加，且这类免疫活性细胞的NK、LAK活性也大为提高，外周血淋巴细胞也可发生类似改变，提示该疗法不仅有助于患者局部的免疫力提高，也有助于全身性抗癌免疫功能的改善.日本学者报告采用术前瘤体内注射OK-432治疗进展期胃癌，其中TNM Ⅲ期患者的5年生存率为47.7%-83.3%，而对照组仅27.5%-42.9%.②腹腔内注射疗法：腹腔内注射OK-432的1次剂量为20KE，其优点在于能刺激腹腔内某些细胞因子的大量生成，增强局部抵抗微小转移灶的能力.Takagamo等报告术中给晚期胃癌患者腹腔内注射1次剂量OK-432(20KE)，术后1周内采用ELISA法检测腹腔内细胞因子的含量，发现IL-6，IL-8，TNFα和可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ(sTNFR-Ⅰ)等水平均明显增高，使得术后腹腔内癌肿复发率大为下降.此外，尚有作者报告联合化疗药物应用PSK或N-CWS等免疫佐剂辅助外科治疗.日本学者Saji等报告262例进展期胃癌患者，随机分成单纯化疗组(FM方案)及免疫化疗组(FM方案+PSK)，结果发现免疫化疗组患者的无肿瘤复发状态(disease-free)较之单纯化疗组明显为高(70.7% vs 59.4%)，5年生存率也有显著差异(73.0% vs 60.0%).该作者的体会是PSK能明显地降低肝转移率，且能阻抑患者体内酸性抑制蛋白(IAP)的合成，缓解肿瘤的免疫抑制性.我国学者Zhang XF等则报告应用UFT.MMC化疗加上N-CWS(Nocardia rubra cell wall skeletin)免疫化疗治疗进展期胃癌术后的效果，作者发现该疗法有效地提高Ⅲ、Ⅳ期患者的3年生存率，且安全、毒副反应小.
综上所述，各种辅助治疗作为胃癌外科整体治疗的一个重要组成部分已引起肿瘤临床外科界的普遍重视，可以肯定合理地应用这些辅助治疗无疑将大大改善患者的术后疗效., 百拇医药(朱正纲, 尹浩然,林言箴)
项目负责人 朱正纲, 200025, 上海市, 上海第二医科大学附属瑞金医院.收搞日期 1995-06-25
朱正纲, 尹浩然, 林言箴.胃癌外科辅助治疗.新消化病学杂志，1996；4(2)：108-109
胃癌外科辅助治疗的临床意义系指综合采用化疗、放疗、生物免疫治疗等，以弥补单纯手术治疗的不足之处，使之能有效地抑制或消灭手术野以外的转移灶、提高机体正性免疫功能、防止术后肿瘤复发、改善患者的营养状态等，以期提高胃癌患者外科治疗的整体疗效.在第一届国际胃癌会议上，与会的各国学者就此专题进行了交流讨论，现简述如下.
1 术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitioneal chemotherapy, EPIC)
, 百拇医药
在进展期胃癌患者中，尤其是浆膜受侵犯者，约有半数可发生腹膜的种植转移，导致术后复发；此外，在手术过程中，被切断组织间隙中淋巴管、毛细血管及胃腔内的癌细胞均有可能溢入腹腔，加之手术机械性损伤使腹膜间皮下结缔组织裸露，以及全身性免疫机能减退，都有可能造成癌细胞的种植.施行EPIC的目的旨在配合手术治疗、防止术后腹膜癌肿的种植与复发.在作根治性或非根治性切除术的第1天起开始EPIC疗法，先用灌注液(腹膜透析液、生理盐水或平衡液)反复冲洗腹腔，清除腹腔内残留的血液生成物或组织碎片，将化疗药物(常用的有阿霉素、表阿霉素、5-FU、丝裂霉素、顺铂等)溶解于腹腔灌注液中，预热至37℃，通过灌注导管装置(Tenckhoff导管或Port-A-Cath系统)，在15-30min内输入腹腔内，灌注液量每次约1-2l，根据化疗药物的半衰期，可在腹腔内保留12-24h后更换1次，连续使用3-7d.韩国学者Yu W等报告对一组进展期胃癌施行EPIC与单纯手术间疗效的对比研究，其结果表明EPIC具有腹腔内药物浓度高、作用持续时间长，且由于药液能与已种植于腹膜面或脱落在腹腔内的癌细胞直接接触，故大大提高了化疗药物对胃癌细胞的细胞毒毒性，又由于血浆药物浓度相对较低，减轻了全身性化疗的毒副作用；EPIC 亦不增加术后并发症及死亡率.远期随访表明，EPIC治疗组的腹膜复发率明显低于对照组，前者3年生存率达65.9%，对照组仅56.6%.
, 百拇医药
2 持续性温热腹腔灌注疗法(continuous hyperthermic peritoneal perfusion therapy, CHPP)
在日本，已广泛开展CHPP作为进展期胃癌术后的一种辅助疗法.适应证为：①进展期胃癌浸润至浆膜或浆膜外者，或伴有腹膜种植转移；②术后腹膜复发，或伴有适量癌性腹水.具体操作为：胃癌术毕关腹前，仍在全麻状态下，分别给患者头枕冰袋，背底垫凉水垫，使其体温降至31-33℃.在左右膈下间隙放置硅胶输入管，在盆腔Douglas窝放置输出管，并逐一连接于一恒温流动驱动装置，然后关腹，使灌流驱动装置、管道及腹腔组成一个封闭式的循环灌流系统.常用的灌流液为EL-Reflsc液或生理盐水，并可加入MMC10-30μg/ml，cisplatin(CCDD)15-30μg/ml或etoposide(ETP)15-20μg/ml等.可单一用药，也可联合用药.整个疗程所需灌流液总量约3000-10000ml不等，持续时间为1-2h，腹腔内灌流液的温度通常维持在42-45℃为宜.
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CHPP疗法所引起的抗癌效应是多重性的.腹腔内游离癌细胞在温热与化疗药物的协同作用下，迅速地发生核固缩或核溶解，且已种植或生长于腹膜下的肿瘤细胞也可出现类似的病理性改变；另一方面，灌注液中加入的化疗药物既有助于腹腔内局部性抗癌治疗，还能由腹膜缓慢地吸收入血而起到全身性治疗作用.
CHPP疗法无论在预防胃癌术后的复发或治疗已有腹膜转移的晚期患者均取得了较明显的疗效.在预防术后腹膜复发方面，日本Fujimura等报告对64例进展期胃癌分别使用CHPP疗法(41°-42°)，正常体温腹腔灌注疗法(chemonormothermic peritoneal perfusion, CNPP)及单纯手术的对比研究.结果显示术后因腹膜复发的死亡率分别为CHPP 13%(3/23)，CNPP 27%(6/22)，单纯手术26%(5/19)；3组的4年生存率分别为60.0%，53.0%和20.0%.Tanaka K等应用CCDD，MMC及ETP联合CHPP治疗23例进展期胃癌，术后腹膜复发率仅2例(8.7%)，而对照组34例中，术后腹膜癌肿复发率达20.6%，对已出现腹膜复发或转移，并伴有癌性腹水的晚期胃癌患者，单纯手术或化疗多已无济于事，但经CHPP治疗后，往往可获得较为满意的效果.Fujimoto报告3组晚期胃癌患者的CHPP疗效，绝大多数受试者均伴有腹腔内游离癌细胞、腹膜播散性种植、Douglas窝转移性结节或癌性腹水.应用CHPP治疗后，几乎所有患者的腹水都迅速消失，反复检测腹腔内游离癌细胞均示阴性，对术前已证实腹膜癌细胞种植转移的20例患者中，术后6，12月和2年的生存率分别为94.0%，78.7%和45.0%，而未经CHPP治疗的7例患者，术后9个月内均因腹膜复发而死亡(P=0.001).同样，对术前证实无腹膜癌细胞种植的进展期胃癌患者，作CHPP治疗后1，2年生存率分别为85.4%和56.5%，而对照组仅分别为45.3%和12.9%.CHPP疗法的并发症少，副作用轻，所报告的胃肠道吻合口瘘、粘连性肠梗阻、肝功能损害、手术野出血等并发症与对照组均无显著差异.
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3 生物免疫疗法
在首届国际胃癌会议上所报告的临床生物免疫疗法多限于非特异性生物反应调节治疗.在日本，OK-432仍是应用最广泛的免疫佐剂，OK-432是溶血性链球菌A组3型低毒变异株(Su株)制剂，经青霉素G处理加热45℃后冻干而成，体外试验已表明OK-432具有明显的抗癌活性.临床上治疗胃癌时，用药途径和方法有以下几种：①术前经内镜作瘤体内注射疗法-通常在术前1-2周，经内镜作瘤体内注射OK-432 5～10KE.据Tanaka T等报告，经术后对标本的免疫组化观察，发现胃癌原发灶及转移灶内的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，CD+4-T淋巴细胞，CD+11-单核巨噬细胞数量明显增加，且这类免疫活性细胞的NK、LAK活性也大为提高，外周血淋巴细胞也可发生类似改变，提示该疗法不仅有助于患者局部的免疫力提高，也有助于全身性抗癌免疫功能的改善.日本学者报告采用术前瘤体内注射OK-432治疗进展期胃癌，其中TNM Ⅲ期患者的5年生存率为47.7%-83.3%，而对照组仅27.5%-42.9%.②腹腔内注射疗法：腹腔内注射OK-432的1次剂量为20KE，其优点在于能刺激腹腔内某些细胞因子的大量生成，增强局部抵抗微小转移灶的能力.Takagamo等报告术中给晚期胃癌患者腹腔内注射1次剂量OK-432(20KE)，术后1周内采用ELISA法检测腹腔内细胞因子的含量，发现IL-6，IL-8，TNFα和可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ(sTNFR-Ⅰ)等水平均明显增高，使得术后腹腔内癌肿复发率大为下降.此外，尚有作者报告联合化疗药物应用PSK或N-CWS等免疫佐剂辅助外科治疗.日本学者Saji等报告262例进展期胃癌患者，随机分成单纯化疗组(FM方案)及免疫化疗组(FM方案+PSK)，结果发现免疫化疗组患者的无肿瘤复发状态(disease-free)较之单纯化疗组明显为高(70.7% vs 59.4%)，5年生存率也有显著差异(73.0% vs 60.0%).该作者的体会是PSK能明显地降低肝转移率，且能阻抑患者体内酸性抑制蛋白(IAP)的合成，缓解肿瘤的免疫抑制性.我国学者Zhang XF等则报告应用UFT.MMC化疗加上N-CWS(Nocardia rubra cell wall skeletin)免疫化疗治疗进展期胃癌术后的效果，作者发现该疗法有效地提高Ⅲ、Ⅳ期患者的3年生存率，且安全、毒副反应小.
综上所述，各种辅助治疗作为胃癌外科整体治疗的一个重要组成部分已引起肿瘤临床外科界的普遍重视，可以肯定合理地应用这些辅助治疗无疑将大大改善患者的术后疗效., 百拇医药(朱正纲, 尹浩然,林言箴)