第二军医大学长征医院普通外科 上海市 200003
项目负责人 许洪卫, 200003, 上海市, 中国人民解放军第二军医大学长征医院普通外科. 收搞日期 接收日期
关键词 细胞粘着分子; 肿瘤; 转移
许洪卫, 王元和, 高瀚.钙粘附素与肿瘤的浸润和转移.新消化病学杂志，1996；4(2)：98-99
肿瘤浸润、转移等恶性表型是瘤细胞与细胞外基质相互作用的结果，其关键步骤是瘤细胞脱离原发灶并再附着转移部位[1，2].近年国外许多文献强调钙粘附素(cadherins，Cd)和整合素(integrins)等细胞粘附受体(cell adhesion receptors)在肿瘤恶性表现型中的重要作用.关于整合素的作用作者已另作综述[3].本文就Cd的表达异常和功能紊乱在肿瘤细胞粘附过程中的作用及其机理作一简要介绍.
, http://www.100md.com
Cd是一族依赖细胞外Ca2+的细胞粘附受体，介导同种亲和性的细胞-细胞间粘附，并参与建立和维持细胞间连接.它们广泛分布于上皮细胞、间胚层细胞和胎盘等处.Cd属跨膜蛋白，氨基酸序列分析表明，Cd的一级结构有43%-58%的保守性，其中胞浆区最高；细胞外区含有两个以上的氨基酸重复序列(cadherin repeats).瘤细胞所表达的Cd至少包括两个主要亚族：经典Cd(classic cadherins)和桥粒Cd(desmosomal cadherins)[4].前者诸如E-Cd、P-Cd和N-Cd等，后者诸如desmocllins及desmogleins.迄今只阐明了经典Cd对肿瘤生物学行为的作用.
1 人体恶性肿瘤与钙粘附素关系
目前对Cd表达的研究涉及多种人体肿瘤：胃癌[6-8]、肝癌[9]、乳癌[10]、脑脊膜瘤[11]、前列腺癌[12]、女性生殖器瘤[13]、食管及其它鳞状上皮癌等.原发灶 Cd表达可归结为4种类型：①全部瘤细胞同质性地显著表达一种或多种Cd(preserved type，保存型)；②瘤体内局灶性减低使Cd表达呈异质性分布，或瘤体内均匀性降低(reduced type, 减低型)；③Cd表达完全缺失；④瘤细胞虽然能表达某种Cd却未能相互粘附.一般认为，大多数肿瘤属于前两型.瘤细胞分化良好者Cd水平较高，低分化或未分化者Cd水平较低或完全缺如.第4种类型可见于印戒细胞癌等瘤体中，可能与Cd功能紊乱有关，见后述.
, 百拇医药
浸润和转移 对不同肿瘤的深入研究发现，不论起源如何，减低型肿瘤浸润力强于保存型，淋巴结转移率也较高.但血循转移与肿瘤起源有关，减低型乳癌和前列腺癌的远处和局部转移率较保存型高[10，11]，而胃癌则与此相反，甚至保存型癌细胞还能转移肝脏[6，7].所以Cd活性减低易导致人体瘤细胞局部浸润和远处转移，但胃癌等某些肿瘤细胞的转移机理较复杂，有待深入研究.
2 肿瘤细胞株与钙粘附素关系
目前应用离体和在体两种方法来进行这方面的研究.前者是在影响Cd功能的各种离体条件下，判定瘤细胞的聚集或对胶原凝胶体(collagen gels)的浸润程度，后者是观察瘤细胞在活体内的转移.离体与人体癌灶的情况一样，Cd表达降低或活性缺失瘤细胞株较Cd活性正常者更具浸袭
, 百拇医药
性[15].进一步研究发现，单纯Cd失活难以促成瘤细胞浸润[16]，显然，浸润需要诸如细胞移行等多种细胞活动的参与.在体低水平表达Cd的瘤细胞株具备较强浸润性，而瘤细胞转移潜能不仅与其Cd低表达有关，更取决于其Cd的异质性表达.因为可自发性转移的卵巢癌细胞株HM-1，其E-Cd表达极不稳定，即同一细胞株中可见高、中、低3种水平的E-Cd表达；该现象也见于其它瘤细胞株中[17].能自发性转移的另一细胞株经ras转化的MDCK，离体能异质性表达Cd，但在体Cd表达却呈同质性[18].Matsuyoshi等认为，瘤细胞株的转移潜能还受Cd活性状态影响.经v-src/v-fos转化的瘤细胞株3Y1，也具有转移能力，它高水平地表达活性不正常的P-Cd，这种P-Cd既可促使该细胞株聚集，又能使其相互自然脱离；但在正常3Y1细胞株中未发现这种“负粘附”作用[19].总之，已经观察到Cd表达不稳定或活性异常的瘤细胞株具备转移潜能，而Cd表达缺如者倒不一定都能在体内转移.
, 百拇医药
3 钙粘附素粘附功能失调机理
前已述及，即使大量表达Cd的癌灶也可发生远处转移.那么，这种转移瘤细胞是如何脱离原发灶的呢?其详细生化机理目前尚未清楚，可能在于：①胞浆蛋白启动Cd功能抑制系统[20-22]或Catenins使Cd相关分子上的酪氨酸磷酸化[23，24]，导致细胞Cd粘附系统功能紊乱.②包括肝细胞生长/播散因子受体在内的多种酪氨酸激酶，通过影响Cd相关蛋白的磷酸化作用，直接或间接地干扰Cd粘附系统[25].正是维系Cd粘附功能的细胞系统发生上述紊乱，正常表达Cd的癌细胞才能彼此脱离和转移.此外，Cd表达功能调节降低或Cd蛋白水解所致的Cd暂时性局限性缺失，也与原发性癌细胞的脱离有关.
, 百拇医药
总之，大量证据表明Cd活性降低使癌细胞浸润至邻近组织及淋巴结，但不一定促进其血循环转移.具有转移潜能的瘤细胞株确能表达功能性Cd，当Cd活性异常时细胞与细胞间的粘附处于不稳定状态.鉴于Cd既能使瘤细胞聚集又能使其暂时性脱离，Takeichi认为这些瘤细胞一旦获得转移所必需的其它能力，它们就会进入高转移状态.瘤细胞还可以成团脱离原发灶进入血循环，流体动力学原理告诉我们这些瘤栓较分散进入血循环的单个瘤细胞更容易附着远处毛细血管床.据此，或许不难解释为什么正常表达的Cd的某些癌灶(如前述胃癌)极易发生血循转移.但乳癌等癌灶中Cd减低者肺和肝转移率较高，其靶器官必然具有捕获散在癌细胞的某种功能.具有网络状结构的淋巴结能有效地俘获散在癌细胞，这也许是Cd活性降低与局部转移率正相关的关键所在.因此，在脱离和再附着这两个肿瘤转移的主要步骤中，Cd可能起着重要作用.
4 参考文献
1 Dorudi S, Hart R. Mechanisms underlying invasion and
, 百拇医药
2 David L, Nesland JM, Halm R, et al. Expression of laminin, collagen Ⅳ, fibronectin, and type Ⅳ collagenase in gastric carcinoma.
Cancer, 1994;73(3):518-527
3 许洪卫，王元和，高瀚.整合素细胞粘附受体与肿瘤恶性表型研究进展.国外医学肿瘤学分册，1994；21(增刊)：24-26
4 Buxton RS, Magee AI. Structure and interactions of desmosomal and other cadherins. Semin Cell Biol, 1992;3(1):157-167
5 Katayama M, Hriai S, Kamihagi, et al. Soluble E-cadherin fragments increased in circulation of cancer patients.
, 百拇医药
Br J Cancer, 1994;69(3):580-585
6 Yasui W, Sano T, Nishimura K, et al. Expression of P cadherin in gastric carcinomas and its reduction in tumor progression.
Int J Cancer, 1993;54(1):49-52
7 Matrsura K, Kawanishi J, Fuji S, et al. Altered expression of E-cadherin in gastric cancer tissues and carcinomatous fluid.
Br J Cancer, 1992;66(6):1122-1130
, http://www.100md.com
8 Shiozaki H, Tahara H, Oka H, et al. Expression of immunoreactive E-cadherin adhesion molecules in human cancer.
Am J Pathol, 1991;139(1):17-23
9 Simoyama Y, Hirohashi S. Cadherin intercelluar adhesion molecule in hepatocellular carcinomas: loss of E-cadherin expression in
an undifferetiated carcinoma.Cancer Lett, 1991;57(1):131-135
10 Oka H, Shiozaki H, Kobayashi K, et al. Exprssion of E-cadherin cell adhesion molecules in human breast cancer tissue and
, 百拇医药
its relationahip to metastasis. Cancer Res, 1993;53(1):1696-1701
11 Tohma Y, Yamashima T, Yamashita J. Immunohistochemical localization of cell adhesion molecule epithelial cadherin in
human arachnoid villi and meningomas. Cancer Res, 1992;52(1):1981-1987
12 Umbas R, Schalken JA, Aalders TW, et al. Expression of the cellular adhesion molecule E-cadherin is reduced or absent in
, http://www.100md.com
high-grade prostate cancer. Cancer Res, 1992;52(19):5104-5109
13 Inoue M, Ogawa H, Miyata M, et al. Exprssion of E cadherin in normal, benign, and malignani tissue of female genital organs.
Am J Clin Pathol, 1992;98(1):76-80
14 Schipper JH, Fricen UH, Behrens J, et al. Exprssion of E-cadherin in squamous cell carcinomas of head and neck: inverse
correlation with tumor dedifferentiation and lymph node metastasis. Cancer Res, 1991;51(19):5328-533
, 百拇医药
15 Chen WC, Obrink B. Cell-cell contracts mediated by E-cadherin (uvomorelin) restrict invasive behavio of L cells.
J cell Biol, 1991;114(2):319-327
16 Somers CL, Thompsion EW, Tirre JA, et al. Cell adhesion molecule uvomorulin expression in human breast cancer cell lines:
relationship to morphology and invasive capacities. Cell Growtyh Differentiation, 1991;2(2):365-372
, 百拇医药
17 Bussemakers MJ, Van Moorselaa RJ, Girolke LA, et al. Decreased exprssion of cadherin in the progression of rat prostatic
cancer. Cancer Res, 1992;52(10):2916-2922
18 Marre MM, Behrens J, Birchmeier W, et al. Down-regulation E-cadherin expression in madin darby canine kidney(MDCK) cells
inside tumors of nude mice. Int J Cancer, 1991;47(5):922-928
19 Matsuyoshi N, Hamaguchi M, Taniguchi S, et al. Cadherin is perturbed by v-src tyrosine phosphorylation in metastatic fibroblass.
, 百拇医药
J Cell Biol, 1992;118(2):703-714
20 Hirano S, Kimoto N, Ahimoyama Y, et al. Identificattion of a neural catenin as a key regulator of cadherin function and
multicellular organization. Cell, 1992;70(1):293-301
21 Kundsen KA, Wheelick MJ. Plakoglobin or an 83-KD homologue distinct from β-catenin, interacts with E-cadherin and P-cadherin.
J Cell Biol, 1992;118(2):671-679
, 百拇医药
22 Peifer M, Mccrea PD, Green KJ, et al. The vertebrate adhesive junction proteins β-catenin and plakoglobin and the
Drosophila segment polarity gen armadillo form a multigene family with similar properties. J Cell Biol, 1992;118(2):681-691
23 Behrens J, Vakaet L, Friis R, et al. Loss of epithelial differentiation and gain of invasiveness correlates with tyrosine phosphorylation
of the E-cadherin/β-catenin complex in cells transformed with a temperature sensitive v-src gene. J Cell Biol, 1993;120(3):757-766
, 百拇医药
24 Fujimori T, Takeichi M. Disruption of epithelial cell-cell adhesion by exogenous expression of a mutated nonfunctional N-cadherin.
Mol Biol Cell. 1993;4(1):37-47
25 Boyer B, Dufour S, Thiery JP. E-cadherin expression during the acidic FGF-iduced dispersion of a rat bladder carcinoma cell line.
Exp Cell Res, 1992;201(2):347-357, 百拇医药
项目负责人 许洪卫, 200003, 上海市, 中国人民解放军第二军医大学长征医院普通外科. 收搞日期 接收日期
关键词 细胞粘着分子; 肿瘤; 转移
许洪卫, 王元和, 高瀚.钙粘附素与肿瘤的浸润和转移.新消化病学杂志，1996；4(2)：98-99
肿瘤浸润、转移等恶性表型是瘤细胞与细胞外基质相互作用的结果，其关键步骤是瘤细胞脱离原发灶并再附着转移部位[1，2].近年国外许多文献强调钙粘附素(cadherins，Cd)和整合素(integrins)等细胞粘附受体(cell adhesion receptors)在肿瘤恶性表现型中的重要作用.关于整合素的作用作者已另作综述[3].本文就Cd的表达异常和功能紊乱在肿瘤细胞粘附过程中的作用及其机理作一简要介绍.
, http://www.100md.com
Cd是一族依赖细胞外Ca2+的细胞粘附受体，介导同种亲和性的细胞-细胞间粘附，并参与建立和维持细胞间连接.它们广泛分布于上皮细胞、间胚层细胞和胎盘等处.Cd属跨膜蛋白，氨基酸序列分析表明，Cd的一级结构有43%-58%的保守性，其中胞浆区最高；细胞外区含有两个以上的氨基酸重复序列(cadherin repeats).瘤细胞所表达的Cd至少包括两个主要亚族：经典Cd(classic cadherins)和桥粒Cd(desmosomal cadherins)[4].前者诸如E-Cd、P-Cd和N-Cd等，后者诸如desmocllins及desmogleins.迄今只阐明了经典Cd对肿瘤生物学行为的作用.
1 人体恶性肿瘤与钙粘附素关系
目前对Cd表达的研究涉及多种人体肿瘤：胃癌[6-8]、肝癌[9]、乳癌[10]、脑脊膜瘤[11]、前列腺癌[12]、女性生殖器瘤[13]、食管及其它鳞状上皮癌等.原发灶 Cd表达可归结为4种类型：①全部瘤细胞同质性地显著表达一种或多种Cd(preserved type，保存型)；②瘤体内局灶性减低使Cd表达呈异质性分布，或瘤体内均匀性降低(reduced type, 减低型)；③Cd表达完全缺失；④瘤细胞虽然能表达某种Cd却未能相互粘附.一般认为，大多数肿瘤属于前两型.瘤细胞分化良好者Cd水平较高，低分化或未分化者Cd水平较低或完全缺如.第4种类型可见于印戒细胞癌等瘤体中，可能与Cd功能紊乱有关，见后述.
, 百拇医药
浸润和转移 对不同肿瘤的深入研究发现，不论起源如何，减低型肿瘤浸润力强于保存型，淋巴结转移率也较高.但血循转移与肿瘤起源有关，减低型乳癌和前列腺癌的远处和局部转移率较保存型高[10，11]，而胃癌则与此相反，甚至保存型癌细胞还能转移肝脏[6，7].所以Cd活性减低易导致人体瘤细胞局部浸润和远处转移，但胃癌等某些肿瘤细胞的转移机理较复杂，有待深入研究.
2 肿瘤细胞株与钙粘附素关系
目前应用离体和在体两种方法来进行这方面的研究.前者是在影响Cd功能的各种离体条件下，判定瘤细胞的聚集或对胶原凝胶体(collagen gels)的浸润程度，后者是观察瘤细胞在活体内的转移.离体与人体癌灶的情况一样，Cd表达降低或活性缺失瘤细胞株较Cd活性正常者更具浸袭
, 百拇医药
性[15].进一步研究发现，单纯Cd失活难以促成瘤细胞浸润[16]，显然，浸润需要诸如细胞移行等多种细胞活动的参与.在体低水平表达Cd的瘤细胞株具备较强浸润性，而瘤细胞转移潜能不仅与其Cd低表达有关，更取决于其Cd的异质性表达.因为可自发性转移的卵巢癌细胞株HM-1，其E-Cd表达极不稳定，即同一细胞株中可见高、中、低3种水平的E-Cd表达；该现象也见于其它瘤细胞株中[17].能自发性转移的另一细胞株经ras转化的MDCK，离体能异质性表达Cd，但在体Cd表达却呈同质性[18].Matsuyoshi等认为，瘤细胞株的转移潜能还受Cd活性状态影响.经v-src/v-fos转化的瘤细胞株3Y1，也具有转移能力，它高水平地表达活性不正常的P-Cd，这种P-Cd既可促使该细胞株聚集，又能使其相互自然脱离；但在正常3Y1细胞株中未发现这种“负粘附”作用[19].总之，已经观察到Cd表达不稳定或活性异常的瘤细胞株具备转移潜能，而Cd表达缺如者倒不一定都能在体内转移.
, 百拇医药
3 钙粘附素粘附功能失调机理
前已述及，即使大量表达Cd的癌灶也可发生远处转移.那么，这种转移瘤细胞是如何脱离原发灶的呢?其详细生化机理目前尚未清楚，可能在于：①胞浆蛋白启动Cd功能抑制系统[20-22]或Catenins使Cd相关分子上的酪氨酸磷酸化[23，24]，导致细胞Cd粘附系统功能紊乱.②包括肝细胞生长/播散因子受体在内的多种酪氨酸激酶，通过影响Cd相关蛋白的磷酸化作用，直接或间接地干扰Cd粘附系统[25].正是维系Cd粘附功能的细胞系统发生上述紊乱，正常表达Cd的癌细胞才能彼此脱离和转移.此外，Cd表达功能调节降低或Cd蛋白水解所致的Cd暂时性局限性缺失，也与原发性癌细胞的脱离有关.
, 百拇医药
总之，大量证据表明Cd活性降低使癌细胞浸润至邻近组织及淋巴结，但不一定促进其血循环转移.具有转移潜能的瘤细胞株确能表达功能性Cd，当Cd活性异常时细胞与细胞间的粘附处于不稳定状态.鉴于Cd既能使瘤细胞聚集又能使其暂时性脱离，Takeichi认为这些瘤细胞一旦获得转移所必需的其它能力，它们就会进入高转移状态.瘤细胞还可以成团脱离原发灶进入血循环，流体动力学原理告诉我们这些瘤栓较分散进入血循环的单个瘤细胞更容易附着远处毛细血管床.据此，或许不难解释为什么正常表达的Cd的某些癌灶(如前述胃癌)极易发生血循转移.但乳癌等癌灶中Cd减低者肺和肝转移率较高，其靶器官必然具有捕获散在癌细胞的某种功能.具有网络状结构的淋巴结能有效地俘获散在癌细胞，这也许是Cd活性降低与局部转移率正相关的关键所在.因此，在脱离和再附着这两个肿瘤转移的主要步骤中，Cd可能起着重要作用.
4 参考文献
1 Dorudi S, Hart R. Mechanisms underlying invasion and
, 百拇医药
2 David L, Nesland JM, Halm R, et al. Expression of laminin, collagen Ⅳ, fibronectin, and type Ⅳ collagenase in gastric carcinoma.
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3 许洪卫，王元和，高瀚.整合素细胞粘附受体与肿瘤恶性表型研究进展.国外医学肿瘤学分册，1994；21(增刊)：24-26
4 Buxton RS, Magee AI. Structure and interactions of desmosomal and other cadherins. Semin Cell Biol, 1992;3(1):157-167
5 Katayama M, Hriai S, Kamihagi, et al. Soluble E-cadherin fragments increased in circulation of cancer patients.
, 百拇医药
Br J Cancer, 1994;69(3):580-585
6 Yasui W, Sano T, Nishimura K, et al. Expression of P cadherin in gastric carcinomas and its reduction in tumor progression.
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Br J Cancer, 1992;66(6):1122-1130
, http://www.100md.com
8 Shiozaki H, Tahara H, Oka H, et al. Expression of immunoreactive E-cadherin adhesion molecules in human cancer.
Am J Pathol, 1991;139(1):17-23
9 Simoyama Y, Hirohashi S. Cadherin intercelluar adhesion molecule in hepatocellular carcinomas: loss of E-cadherin expression in
an undifferetiated carcinoma.Cancer Lett, 1991;57(1):131-135
10 Oka H, Shiozaki H, Kobayashi K, et al. Exprssion of E-cadherin cell adhesion molecules in human breast cancer tissue and
, 百拇医药
its relationahip to metastasis. Cancer Res, 1993;53(1):1696-1701
11 Tohma Y, Yamashima T, Yamashita J. Immunohistochemical localization of cell adhesion molecule epithelial cadherin in
human arachnoid villi and meningomas. Cancer Res, 1992;52(1):1981-1987
12 Umbas R, Schalken JA, Aalders TW, et al. Expression of the cellular adhesion molecule E-cadherin is reduced or absent in
, http://www.100md.com
high-grade prostate cancer. Cancer Res, 1992;52(19):5104-5109
13 Inoue M, Ogawa H, Miyata M, et al. Exprssion of E cadherin in normal, benign, and malignani tissue of female genital organs.
Am J Clin Pathol, 1992;98(1):76-80
14 Schipper JH, Fricen UH, Behrens J, et al. Exprssion of E-cadherin in squamous cell carcinomas of head and neck: inverse
correlation with tumor dedifferentiation and lymph node metastasis. Cancer Res, 1991;51(19):5328-533
, 百拇医药
15 Chen WC, Obrink B. Cell-cell contracts mediated by E-cadherin (uvomorelin) restrict invasive behavio of L cells.
J cell Biol, 1991;114(2):319-327
16 Somers CL, Thompsion EW, Tirre JA, et al. Cell adhesion molecule uvomorulin expression in human breast cancer cell lines:
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17 Bussemakers MJ, Van Moorselaa RJ, Girolke LA, et al. Decreased exprssion of cadherin in the progression of rat prostatic
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18 Marre MM, Behrens J, Birchmeier W, et al. Down-regulation E-cadherin expression in madin darby canine kidney(MDCK) cells
inside tumors of nude mice. Int J Cancer, 1991;47(5):922-928
19 Matsuyoshi N, Hamaguchi M, Taniguchi S, et al. Cadherin is perturbed by v-src tyrosine phosphorylation in metastatic fibroblass.
, 百拇医药
J Cell Biol, 1992;118(2):703-714
20 Hirano S, Kimoto N, Ahimoyama Y, et al. Identificattion of a neural catenin as a key regulator of cadherin function and
multicellular organization. Cell, 1992;70(1):293-301
21 Kundsen KA, Wheelick MJ. Plakoglobin or an 83-KD homologue distinct from β-catenin, interacts with E-cadherin and P-cadherin.
J Cell Biol, 1992;118(2):671-679
, 百拇医药
22 Peifer M, Mccrea PD, Green KJ, et al. The vertebrate adhesive junction proteins β-catenin and plakoglobin and the
Drosophila segment polarity gen armadillo form a multigene family with similar properties. J Cell Biol, 1992;118(2):681-691
23 Behrens J, Vakaet L, Friis R, et al. Loss of epithelial differentiation and gain of invasiveness correlates with tyrosine phosphorylation
of the E-cadherin/β-catenin complex in cells transformed with a temperature sensitive v-src gene. J Cell Biol, 1993;120(3):757-766
, 百拇医药
24 Fujimori T, Takeichi M. Disruption of epithelial cell-cell adhesion by exogenous expression of a mutated nonfunctional N-cadherin.
Mol Biol Cell. 1993;4(1):37-47
25 Boyer B, Dufour S, Thiery JP. E-cadherin expression during the acidic FGF-iduced dispersion of a rat bladder carcinoma cell line.
Exp Cell Res, 1992;201(2):347-357, 百拇医药